Hedgehog信号通路在梗阻性肾病中的作用分析.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：程婷（1998），女，汉族，湖北襄阳人。-140-Hedgehog 信号通路在梗阻性肾病中的作用分析 程 婷1 胡大军2 1.三峡大学，湖北 宜昌 443000 2.宜昌市第二人民医院 三峡大学第二人民医院 三峡大学中西医结合肾病研究所，湖北 宜昌 443000 摘要：摘要：梗阻性肾病是由尿路梗阻导致的肾脏疾病，其发生和发展与纤维化过程密切相关。Hedgehog 信号通路作为重要的细胞信号通路，对肾脏发育和肾纤维化的发病机制起着至关重要的作用。近年来，研究人员开始探索Hedgehog 信号通路在梗阻性肾病中的作用。本综述旨在总结该信号通路在梗阻性肾病中的研究进展，探讨其在梗阻性肾病发病机制、肾脏发育和肾纤维化中的作用。关键词：关键词：梗阻性肾病；Hedgehog 信号通路；肾纤维化 中图分类号：中图分类号：R69 0 引言 梗阻性肾病（obstructive nephropathy，ON）的特征是尿路梗阻通过改变血流动力学、肾小球滤过和肾脏代谢，导致肾功能不全和肾脏结构改变1，纤维化是其关键病理特征。Hedgehog 信号通路参与哺乳动物肾脏发育过程，对正常肾脏结构的形成起着重要的调控作用，该通路已成为肾脏发育和纤维化发生的重要介质2。本文针对 Hedgehog 信号通路在梗阻性肾病中的发生发展过程中相关作用机制进行论述。1 梗阻性肾病概述 ON 是由慢性尿路梗阻引起的肾脏功能受损的疾病。尿路梗阻是指由于尿路结构或功能发生变化，导致尿液排泄受阻，进而影响尿液的正常流动1。尿路梗阻可能由多种疾病或情况引起，包括先天性结构异常、泌尿系结石、前列腺增生、膀胱肿瘤、尿道狭窄等。这些梗阻导致尿液无法顺利流出，从而引发一系列的生理和病理反应。尿路梗阻导致血流动力学的改变，增加肾小球内压，导致肾小球滤过率降低，长期累积的压力会导致肾盂积水和肾实质的扩张，进而造成肾小管和肾单位的损伤1。梗阻引起肾脏组织损伤后，会激活炎症反应，炎症细胞释放炎性介质和细胞因子，促进纤维细胞的增生和胶原沉积，导致肾组织纤维化和瘢痕形成3，持续的病理变化会导致慢性肾脏疾病，最终发展成终末期肾病。2 梗阻性肾病的实验模型 输尿管梗阻（Unilateral Ureteral Obstruction，UUO）模型是公认的用来评估 ON 病理生理改变、肾功能损伤以及相应的分子和细胞机制的实验模型。UUO模型是通过手术在实验动物的一侧输尿管上进行结扎来产生梗阻，这导致尿液在该侧输尿管和肾脏中积聚，造成肾脏内压力升高和尿液滞留，引发一系列病理生理改变，包括肾小管损伤、间质炎症反应、间质纤维化、血管损伤等。3 Hedgehog 信号通路的基本组成和调控 Hedgehog（Hh）信号通路是一种高度保守且多功能的细胞信号通路，在胚胎发育和组织的维持中发挥着重要作用2。该信号通路的基本组成包括 Hedgehog（Hh）配体、膜受体（Ptch）、信号转导器（Smo）以及下游转录因子（Gli）4。在哺乳动物中存在三种 Hh配体，分别是 Sonic Hedgehog（SHh）、Indian Hedgehog（IHh）和 Desert Hedgehog（DHh）。Ptch 是 Hh 信号通路的负调控因子，通过抑制 SMO 的活性来阻止信号传导。SMO 是一种属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）超家族的七螺旋跨膜蛋白。当 Ptch 未结合 Hh 配体时，它抑制 Smo 的活性；但当 Hh 配体结合 Ptch 时，Ptch 的抑制作用被解除，Smo 被释放并进入活性状态5。当 Smo无活性时，两种抑制成分融合抑制因子（SUFU）和蛋白激酶 A（PKA）分别通过直接缔合和磷酸化抑制Gli 的转录活性。当 Smo 被激活时，Hh 信号通路被激活，并克服了 SUFU 和 PKA 的抑制作用，Gli 蛋白被释放4。Gli 家族蛋白包括 Gli1、Gli2 和 Gli3，不同成中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-141-员具有不同的功能和调控机制。Gli1 具有转录激活功能，当 Hh 信号通路被激活时，Gli1 的表达增加，并促进靶基因的转录活性。Gli3 是一个转录抑制因子，Gli2则具有双重功能，既可以作为转录激活子，也可以作为转录抑制子6。Gli 蛋白的调控对于正常器官发育和组织维持至关重要。4 Hedgehog 信号通路在肾脏发育中的作用 Hh 的表达在肾脏发育中发挥重要的调控作用。哺乳动物肾脏发育过程中目前只有 SHh 和 IHh 的表达被描述到2。SHh 配体位于输尿管和肾脏髓质集合管的远端上皮部分2。在健康的成人肾脏中，SHh 表达通常较低或不存在，但在 ON 中，梗阻引起的机械性拉伸和炎症可诱发 SHh 表达。SHh 信号通路的激活可以促进上皮细胞的增殖和分化，以及调控肾脏的结构和功能。IHh配体则表达在肾脏的皮髓质边界的肾源性小管中2。Hh效应因子 Gli 在间质周细胞和血管周围的成纤维细胞中表达。在肾损伤过程中，SHh 和 IHh 激活 Hh 通路下游的转录因子 Gli1 和 Gli2，促使其间质细胞中表达上调，进而调控细胞的转录和相关的基因表达7。这可能与间质细胞的活化、分化以及肾损伤后的纤维化反应相关。5 Hedgehog 信号通路在梗阻性肾病肾纤维化中的作用 在 ON 中，肾纤维化是一种重要的病理过程，导致肾脏组织的瘢痕形成和功能丧失。在肾纤维化中，细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的成分在肾小管上皮细胞沉积，并伴随着成纤维细胞和炎症细胞的浸润。越来越多的证据显示，在肾损伤后的纤维化进展中，平滑肌动蛋白（-SMA）阳性的肌成纤维细胞起着重要作用，并负责合成 ECM 成分，如 I 型和III 型胶原蛋白。肌成纤维细胞的终末分化推动了肾脏纤维化的发展。肾肌成纤维细胞可能起源于通过上皮-间充质转化（Epithelial-mesenchymal Transition，EMT）的肾小管上皮细胞。Hh 信号通路的激活在纤维化过程中起着关键的调控作用。研究8发现，在 ON 中，肾小管上皮细胞中的 Hh 信号通路成分被激活，Hh 信号通路中的配体分子 SHh 和其受体 Ptch 的表达增加，同时下游的 Gli 转录因子的激活也增加。Hh 信号传导通过直接调节一系列参与纤维化的基因的表达，如 I 型胶原蛋白、纤连蛋白、desmin 和-SMA 等，诱导肌成纤维细胞的活化和 ECM 的合成，从而导致 ECM 的沉积和瘢痕形成的增加3。最近研究3发现 Gli 阳性的血管周围细胞是一种间充质干细胞，其在肾损伤时发生增殖并分化为肌成纤维细胞，这些细胞的增加可能会加剧上述的促纤维化过程。研究9发现，在 UUO 模型中，SHh 主要局限于肾小管上皮中表达，给予重组 SHh 蛋白后，肾间质成纤维细胞表达的纤维化相关的标志物增加，如-SMA、desmin、纤连蛋白和胶原 I，提示 SHh信号传导参与促进肌成纤维细胞活化和细胞外基质积累。此外，研究表明过度激活的 Hh 信号传导参与 EMT的诱导和 ECM 的生成。Li 等人10利用 UUO 实验模型发现，肾脏损伤的刺激激活了 SHh 信号通路，肾成纤维细胞表现出纤维化反应；当 SHh 信号传导被阻断时，成纤维细胞活化被抑制并改善 ECM 沉积。这些结果表明，激活的 Hh 信号通路可在 EMT 过程中促使肾脏间充质细胞向成纤维细胞转化，增加胶原蛋白和其他纤维化相关分子的合成，并促进 ECM 的沉积。这种转化和沉积过程是梗阻性肾病中纤维化的重要机制之一。6 Hedgehog 信号通路在梗阻性肾病治疗中的应用潜力 Hedgehog（Hh）信号通路在梗阻性肾病治疗中展示了一定的应用潜力。尽管目前仍处于早期阶段，研究人员已经开始探索利用Hh信号通路的抑制剂或激动剂来干预梗阻性肾病的发展和进展。Zhou 等人11发现特异性敲除 Shh 基因或用 SHh 抑制剂环巴胺能抑制成纤维细胞活化并加剧肾脏损伤。Luo 等人12通过体内外实验发现激活 SHh 诱导 Gli1 活化，而大黄素与环巴胺对其产生抑制作用，显著改善肾间质纤维化。有研究表明一些中药复方、单体或提取物可以通过调控Hedgehog 信号通路来抗肾纤维化。Ren 等人8的研究表明柴胡皂苷 B2 可以减轻 UUO 小鼠肾小管损伤，减少间质纤维化和 ECM 的沉积，其抗纤维化作用可能是通过抑制 Hedgehog 信号通路来介导的，其中 Smo 可能是其作用的分子靶点。Li 等人10发现从多蕊蛇菰中提取的多糖有效抑制了 UUO 小鼠肾组织 SHh 信号通路中的重要因子 Shh、Gli1 和 Smo 的水平，并增强 Ptch1 的水平，显著降低了肾小管间质ECM成分的积累和沉积，以及成纤维细胞活化。越来越多的研究表明一些中药复方、单体或提取物可以通过调控 Hedgehog 信号通路中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-142-减轻肾脏中梗阻引起的损伤，改善肾纤维化。Liu 等人13发现槲皮素可以通过抑制Hedgehog信号通路改善肾功能，并减轻梗阻性肾脏损伤导致的肾功能下降。Wang等人14研究发现橙皮素可能通过降低 Shh 和 Gli1 基因的表达水平来抑制 Hedgehog 信号通路的活化，从而减轻肾脏中梗阻引起的损伤，并降低 ECM 成分的沉积。Zhou 等人15研究发现中药复方肾康 7 号可以通过阻断 Hedgehog 信号通路来减轻 UUO 引起的肾纤维化。不过需要注意的是，在中药复方、单体或提取物的应用中，确切的作用机制和其与 Hh 信号通路之间的关系尚不完全清楚，更多的研究和临床实践仍然需要进行。7 总结 本综述对Hedgehog信号通路在梗阻性肾病肾脏发育和纤维化中的作用进行了探讨，该通路的激活促进肾间质成纤维细胞的活化和增殖，导致细胞外基质过度沉积和纤维化，调节其活性可能有助于减轻肾纤维化并促进组织修复。未来的研究可侧重于揭示梗阻性肾病背后的复杂信号网络，并探索 Hedgehog 通路的治疗潜力。参考文献 1NORREGAARD R,MUTSAERS H,FROKIAER J,et al.Obstructive nephropathy and molecular pathophysiology of renal interstitial fibrosisJ.Physiol Rev,2023,31(1):75-76.2DCRUZ R,STRONKS K,ROWAN C J,et al.Lineage-specific roles of hedgehog-GLI signaling during mammalian kidney developmentJ.Pediatr Nephrol,2020,35(5):725-731.3GRANATA S,BENEDETTI C,GAMBARO G,et al.Kidney allograft fibrosis:what we learned from latest translational research studiesJ.J Nephrol,2020,33(6):1201-1211.4KONG J H,SIEBOLD C,ROHATGI R.Biochemical mechanisms of vertebrate hedgehog signalingJ.Development,2019,146(10):52.5EFFENDI W I,NAGANO T.The Hedgehog Signaling Pathway in Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Resurrection TimeJ.Int J Mol Sci,2021,23(1):98-99.6NIEWIADOMSKI P,NIEDZIOLKA S 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