2020年中国制药工业智能制造白皮书.pdf

中国制药工业智能制造白皮书1 前 言智能制造1是基于新一代信息通信技术与先进制造技术深度融合，贯穿于设计、生产、管理、服务等制造活动的各个环节，具有自感知、自学习、自决策、自执行、自适应等功能的新型生产方式。2018 年，工业和信息化部和国家标准化管理委员会正式印发国家智能制造标准体系建设指南，为制造业智能制造健康有序发展起到指导、规范、引领和保障作用。2020 年，工业和信息化部将“加快细分行业智能制造标准体系建设”作为重点工作。在国家加强药品监管和医药产业结构调整的大背景下，制药企业普遍认识到数字化建设的重要性。随着技术的融合发展，云计算、大数据、工业互联网和人工智能等技术在制药工业中的应用逐渐成熟，部分企业先行先试，在中药原料提取、无菌粉针和制剂生产、包装和物流等环节的数字化改造取得突破，但大部分企业仍对实施智能制造的必要性缺乏充分认识，部分实施智能制造项目的企业也面临建设目标和路径不明确、建设内容不成体系、建设重点不够突出、项目推进困难等问题。由于缺少指南和标准引领，制药企业多是“摸着石头过河”，易陷入“重局部改造、轻整体优化”“重系统建设、轻数据利用”等误区。为了指导和帮助不同发展阶段、不同细分领域的制药企业推进智能制造，在工业和信息化部消费品工业司和装备工业一司的指导下，工业和信息化部产业发展促进中心和中国医药企业管理协会组织制药行业重点企业和行业专家、系统解决方案提供商，共同编制了 中国制药工业智能制造白皮书（2020年版）（以下简称白皮书），旨在明晰当前中国制药工业智能制造的出发点和主要内容，建立起与制药工业紧密结合的智能制造技术架构和规范，为相关指南和标准的制定与出台奠定基础、凝聚共识，推动制药工业数字化、网络化、智能化转型发展，保障人民用药安全。白皮书共包括 12 章，前 2 章分别介绍了制药工业智能制造发展的背景和体系框架，第 3 至 11 章分别从药品研发、生产制造、质量管理、制造物流、数字化体系建设等方面介绍了药品研发生产全流程各环节的业务需求、智能制造系统架构和主要解决方案，第 12 章简要介绍了一些前沿技术在制造工业领域的应用探索。本报告依据制药工业发展现状、药品监管要求，以及信息技术应用情况进行整理。随着药品监管政策调整和技术的更新换代，我们将持续修改完善白皮书并发布更新版本。欢迎广大企业和行业专家积极参与，共同推进制药工业智能制造转型升级和持续健康发展。1.智能制造发展规划（2016-2020 年）,工业和信息化部、财政部,2016.中国制药工业智能制造白皮书2 1.发展背景.11.1 智能制造发展概述.11.2 制药工业智能制造面临的挑战.21.3 制药工业智能制造发展机遇.31.4 目的和意义.42.体系框架.52.1 总体架构.52.2 业务实现.62.3 实施路径.73.研发管理.103.1 系统架构.103.2 临床前研究阶段.113.3 临床研究阶段.154.生产制造管理.174.1 系统架构.174.2 设备层.184.3 控制层.184.4 业务管理层.205.质量管理.245.1 系统架构.245.2 质量保证.255.3 质量控制.275.4 基于风险的质量控制.286.制造物流管理.296.1 系统架构.296.2 物料管理.306.3 仓储管理.317.经营管理.32目录Contents7.1 系统架构.327.2 业务集成相关系统.337.3 商务智能相关系统.348.数字化体系建设.358.1 建立数据标准.358.2 打通数据流.358.3 挖掘数据价值.369.组织体系和项目管理.379.1 智能制造组织体系.379.2 智能制造项目管理.3810.法规和监管要求.4010.1 计算机化系统生命周期管理.4010.2 计算机化系统验证.4010.3 数据治理体系.4110.4 相关法规和指南.4111.信息安全.4211.1 信息安全的内涵.4211.2 信息安全管理.4212.互联网和新技术.4412.1 工业互联网.4412.2 工业大数据.4412.3 云计算.4512.4 人工智能.4612.5 数字孪生.4612.6 其他信息化技术.47附录：名词术语和缩略语.48后 记.51主要执笔人.52中国制药工业智能制造白皮书1 新一代信息技术的快速发展和推广应用正在全世界范围内引发影响深远的制造业变革。纵观人类历史发展，第一次工业革命是由水和蒸汽为机械生产提供动力，实现了机械生产对手工操作的替代；第二次工业革命是通过电力驱动大规模生产，实现了电气化与自动化；第三次工业革命是基于信息化技术，实现了更高程度的自动化生产。当前，制造业正迎来第四次工业革命，即工业 4.0，旨在运用信息整合和控制系统打造智能工厂、实现智能制造。1.1 智能制造发展概述工业 4.0 通过信息物理系统（CPS）网络实现人员、机器、物料、环境和信息等要素的相互映射、实时交互与高效协同，以及系统内资源配置和运行的按需响应、快速迭代和动态优化，使系统具备更高的可靠性、安全性和执行效率。以信息整合和控制系统为基础，将智能设备进行互联组成智能业务单元，比如智能研发单元、智能生产线、智能质控单元、智能仓储单元等。将智能业务单元网络互联组成智能业务模块，进一步建成智能工厂，最终不同地域、行业、企业的智能工厂互联形成智能制造网络。工业 4.0 也包括全产业链和全生命周期网络互联的工业互联网，通过价值链前后端延伸链接供应商、生产企业与下游客户。工业 4.0 所推动的智能制造与智能工厂可带来生产效率、质量与灵活性三大关键方面的价值提升。全价值链数据收集与分析可实现动态优化、实时响应和自主调整，促进节约成本，提升生产速度与效率。同样，全流程数据分析与优化可大大降低整体出错率，进而提升产品质量。最关键的是，工业 4.0 实现的网络化制造体系具备极高的灵活性，不同于传统的固定式生产流程，网络各环节、各层次可自由动态组合，甚至不同公司间也可做到整合，从而最大限度满足生产的多样化和个性化需求，实现大规模定制化生产。1.发展背景发展背景中国制药工业智能制造白皮书2 随着新一轮科技革命和产业变革的深入与融合，制造业朝着数字化、网络化、智能化方向发展。作为实现工业 4.0 的主攻方向，智能制造正在不断突破新技术、催生新业态，推动制造业高质量发展迈上新台阶。但由于我国制造业起步较晚，发展基础薄弱，不同行业间、企业间的信息化智能化发展水平差异较大，我国制造业迈入智能制造时代将是一个分阶段的渐进过程。2017 年 12 月，中国工程院中国智能制造发展战略研究报告提出了三种智能制造发展的基本范式：第一阶段，数字化制造。建立重要工艺单元的数据化基础，对现有设备进行自动化、信息化升级改造，并将数字化进一步扩大到全流程，打造智能业务单元。在数字化建设的基础上或同时并行建立生产信息化管理系统。第二阶段，数字化网络化制造。建立比较完整的数字化智能业务模块，并深入推进工业生产数据的挖掘、分析、建模及应用。打通业务条线的不同环节，链接各制造要素，发挥大数据的作用，进一步促进智能化水平的提高。第三阶段，新一代智能制造。结合网络应用，建立公司智能业务模块、工厂之间的信息化整合与协同，建成智能工厂，并推动供应链上下游之间的信息整合及平台建设，形成整体的智能制造网络与商业系统。1.2 制药工业智能制造面临的挑战制药工业作为我国智能化水平重点提升十大领域之一，在智能制造转型中面临着特殊的机遇与挑战。与汽车制造、电子制造、冶金、石化等行业相比，制药工业的平均自动化水平不高，运用信息化管理的理念和管理水平相对较低，具体原因主要包括信息化建设基础弱、安全质量监管强和投资收益见效慢等三个方面。制药行业整体自动化水平较低，智能制造发展基础薄弱。我国制药企业普遍处于机械化阶段，信息化手段局限于单个设备或者设备组，缺乏跨设备、跨流程步骤的统一管理。比如，原料药生产普遍在局部单元支持自动化或远程操作，制剂生产环节的信息化程度相对较好，但大部分设备仍不具备网络或数据通信功能。由于各生产环节间的物料转运和投放大多依靠人工，导致生产管理相关数据不能互联互通，管理操作无法“连点成线”，数据上形成“信息孤岛”，距离实现智能制造仍存在较大差距。发展背景中国制药工业智能制造白皮书3 2.FDA.Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization Guidance for IndustryEB/OL.（2017-09-01）2020-08-10.制药行业是强监管行业，在信息化进程中整体趋于谨慎。药品安全关系国计民生，药品质量是制药工业的重中之重。因此，药品研发、生产、物流和使用等全生命周期各环节都受到相关法律法规和有关部门的严格监管。以生产为例，为保证药物质量符合注册标准，满足批间一致性的要求，相关设备和工艺流程通常都要经过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）等验证后才能投入使用。由于智能制造转型过程不可避免地会对设备或流程进行调整，往往涉及复杂的变更和风险评估流程。由此带来的重大变更都需要重新验证生产流程，相关变更需要重新向监管部门注册。因此，为了避免变更和重新验证、注册带来的质量风险，多数制药企业在智能制造转型过程中采取相对谨慎的态度和发展路线。制药行业发展智能制造的收益较缓慢，企业投资建设存在疑虑。在新药研发投入越来越大、市场竞争和政策环境变化的环境下，大量制药企业面临更严格的成本控制要求和资金周转压力。智能制造作为生产资料投入后，很难在短时间内产生具体、可观的成本节省或盈利增收，不确定性使得企业管理层望而却步。即便是部分企业先行先试大量投入，但由于缺少整体规划，相关系统运行与生产实践需要长期磨合，进一步增加了不确定性。近年来，跨国制药企业的数字化发展较快。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于 2017 年 9 月发布推动医药创新和现代化的新兴技术应用指导原则2，通过明确新兴技术的监管原则和应用路径，引导和推动制药企业应用连续制造、3D 打印等新兴技术，提高药品研发、制造和质量控制方面的创新水平和效率。国际制药工程协会（International Society for Pharmaceutical Engineering，ISPE）成立 Pharma 4.0 工作组，主要研究制药工业 4.0 框架、主要内容和实施步骤。美国默克公司通过数字孪生技术，模拟生产状态，为同品种异地生产的质量一致性提供有效保障。1.3 制药工业智能制造发展机遇在国家政策推动、质量监管加强和质量要求提升，以及提高生产效率的需求日益迫切这三大趋势促进下，制药行业向智能制造转型迎来了新的契机。国家政策推动制药行业智能化升级。近年来，国家大力倡导智能制造升级，工业和信息化部自 2015 年起积极开展智能制造试点示范工作。截至目前，在医药领域支持建设的智能制造试点示范项目近 50 个，部分省市区也开展了智能制造试点建设，以浙江省为例，2019 年有7 家制药企业进入浙江省数字化车间智能工厂名单。通过试点示范项目，陆续形成了许多可借鉴与推广的建设经验，对制药行业智能制造升级产生积极推动作用。同时，这些试点示范项目也从需求端推动了智能制造装备行业的发展，助力制药企业智能化升级。质量监管加强和质量要求提升。2015 年以来，国家药品监督管理局组织实施了一系列监管制度改革，按照“四个最严”的要求加强药品全生命周期质量监管。2017 年 3 月，原国家食品药品监督管理总局正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），旨在积极推进 ICH发展背景中国制药工业智能制造白皮书4 指导原则在中国的转化实施。2019年新修订 药品管理法正式施行，对药品研发和生产质量管理提出了更高的要求。随着质量监管加强和质量要求提升，企业质量责任更加明确，需要不断健全质量体系，严格执行质量管理规范，持续改进和努力提高产品质量，有效控制各种质量风险。生产效率提升的需求日益迫切。近年来，国家药品集中采购对制药行业的影响在广度和深度上不断提升。进入采购范围的药品利润空间大幅压缩，部分中标品种采购价格降幅超过90%。对于采购范围外的产品，由于同品种生产企业数量较多，成本竞争压力仍然存在。比如，国内已有 10 余个 PD-1/PD-L1 产品上市，后续还有近百个类似产品处于临床试验研发管线后端，除了适应症上的差异化之外，价格和成本成为 PD-1/PD-L1 竞争的主要方式。在降价压力下，通过实施智能制造建设实现换道超车，是整个制药行业的重要选项。1.4 目的和意义全面部署智能制造能够为制药企业带来从研发、生产、流通和终端消费全链条的质量提升。智能制造能够帮助制药企业增强质量控制、降低质量风险。智能制造系统增强了业务流程的透明性和可控性，并可自动排查潜在的产品质量风险，帮助制药企业管理层和质量控制部门实时掌握产品情况，一方面智能制造系统能够更精准地控制全批次物料配比和流程参数，更好地保证批间和批内的质量一致性，有效降低因产品质量问题而产生的批次报废、产品召回、生产线暂停的可能性；另一方面，为质量安全监管提供有效手段，降低不合规产品流入市场的风险，避免造成危害公共安全的恶劣事件。智能制造可以帮助制药企业提升效率、优化成本。智能制造系统通过生产、质量、物流、营销、人力等环节的互联互通，实现生产资料的最优化调度，提升生产效率。同时，智能制造能够减少耗时、低水平的重复操作，有助于提升企业整体效率。此外，智能制造系统能对设备状态进行实时跟踪，协助规划设备的预防性维护保养，有效降低总体维护成本，避免因为设备故障而导致生产停滞或产出残次品。在物流方面，智能化仓储设备能够根据库存及订单情况，高效、精准地备料和配货，降低库存成本。智能制造可以帮助制药企业发展新的运营模式。通过与生产供应上游供应商和下游用户的相关系统对接，制药企业可以合理高效地利用大健康数据、医疗大数据，制定更有针对性的研发方向和市场战略。同时，生产、质量、供应链系统的高度集成将让质量数据在线收集和产品质量在线放行成为可能，帮助制药企业改变传统间歇性生产的方式，探索形成连续性生产模式。此外，自动化的移动式设备将帮助制药企业实现柔性生产，根据不同患者的基因组等特征进行定制化生产，以满足罕见病、传染病对于药物的特殊需求。未来，实现高水平智能制造的制药企业可以通过中央控制平台实时监控各个工艺环节和各个设备的状态，基于大数据形成业务策略和干预指令，并通过自动化设备执行指令和执行效果自动反馈。人机交互和机器间交互通过数据链接实时、无缝进行，通过质量在线控制、实时处理矫正和参数放行，管理决策时间可从现在的几小时降低到毫秒水平。同时，针对不同的用药需求，自动汇总确定排产、供采方案，实现高水平、质量安全可靠的超前生产。发展背景中国制药工业智能制造白皮书5 2.体系框架2.1 总体架构智能制造涉及企业资源管理系统（ERP）、制造执行系统（MES）、实验室信息管理系统（LIMS）、仓储管理系统（WMS）、集散控制系统（DCS）及设备互联与集中监控系统（SCADA）、设备及仪器控制系统，传感器、执行器等多个系统，各系统形成严密的技术依赖关系。制药企业首先应当优先厘清各系统之间、项目间关系和边界，参照工业和信息化部、国家标准化管理委员会发布的国家智能制造标准体系建设指南，以及 ISA95 企业系统与控制系统集成国际标准，结合自身业务现状和发展需求，提出适合的智能制造系统架构。一般而言，智能制造系统应包含设备层、控制层、业务管理层和经营管理层四个层级。其中：设备层一般多由单体硬件组成，具体包括基于指令的自动化操作设备、仪表及传感器等。设备层负责执行具体的生产作业，并在为生产过程控制产生和提供底层数据。企业可以根据业务范畴和管理需要配置符合需求的设备。在设备选型中，以质量源于设计（QbD）及生产自动化管理规范（GAMP）风险分析方法为指导，确定设备层的管理策略，建立工艺设备为核心的质量管理数字化基础；同时，应当关注关键工艺参数（CPP）、关键质量参数（CQA）、关键能源参数、关键维护参数、关键产能参数是否满足流程需求。由于后期接口扩展往往涉及重大的时间和成本投入，制药企业在设备选型时，应当确认相关设备和系统能够注意数据互联互通相关问题。控制层承担与设备层对接，进行收集、整合设备层有关数据的职责，是智能制造的信息化管理基础。企业可以通过数据整合在控制层实现初步的可视化管理，比如确定设备传感器、仪表、控制系统是否能够满足各类参数的采集需求，并进行相应的提升和改造；应用过程分析技术（PAT），实时在线进行关键数据分析；选用使用主流协议的仪表、传感器，进行设备体系框架中国制药工业智能制造白皮书6 的数字化建设和设备的互联互通建设；在设备网络化智能化的基础上进一步优化数字功能结构和信息流结构，以物料管理和工艺管理为基础，搭建质量追溯系统基础。此外，可以在控制层按需配置初级的跨设备管理系统，实现小范围的自动化运行。主要涉及数据采集及监控系统（SCADA）、集散控制系统（DCS）、能源管理系统（EMS）、生产过程控制系统（MES）、生产环境智能控制系统（BMS）、批处理（Batch）系统、可编程控制器（PLC）、现场总线控制系统（FCS）、计算机集成过程控制系统（CIPS）等。业务管理层通过生产制造执行系统（MES）、仓储管理系统（WMS）、实验室信息管理系统（LIMS）、质量信息管理系统（QMS）等系统的单项建设和系统间集成，实现智能制造业务管理一体化应用。以生产制造环节为例，制造执行系统（MES）整合了数据采集及监控系统（SCADA）、生产过程控制系统（DCS）等多个控制层子系统，向下间接管理诸多可编程控制器（PLC）单元，实现对各类自动化元器件和生产设备的统筹操控，达到在整个工厂范畴内集中协调管理生产制造流程的目的。通过对业务管理层的优化再造，使人、机、料、法、环、测各方面全面融合；建立以关键工艺参数、关键质量参数、关键设备参数为主的数字化模型和质量数据、管理分类，形成电子批记录。业务管理层与经营管理层对接，作为企业管理决策的传递者，是智能制造体系建设的关键环节。经营管理层横跨于其他系统之上，贯穿研发、生产、质量和物流全流程，是制药企业实现全局优化的管理需求的关键。业务管理层、控制层和设备层各系统的全面互联互通是经营管理层发挥智能决策作用的重要前提。在此基础上，可通过数据分析将重要信息进行可视化展示，进而辅助决策。通过经营管理层相关软件系统，帮助制药企业实现自上而下集中管理与有限自主决策的分散管理相结合的管控体系。同时，也可以通过与供应商和客户建立信息互联与共享，解决原材料和产品的质量管控协同等问题。2.2 业务实现从业务环节上看，智能制造可以赋能药物研发、生产、质量、物流等全生命周期管理，并在此基础上支持制药企业经营管理持续优化。为了实现这一目标，制药企业需要首先建立数字化体系，使系统、设备、环节互相融合成为可能，并建立由企业高层直接领导的组织体系和项目管理机制。具体包括以下部分：研发是药物生命周期的起点，智能制造系统能够基于公开和半公开的科研大数据指导药物研发，并且对研发过程中产生的海量数据进行储存、分析和管理，缩短研发周期、降低研发成本、提高新药研发效率。生产阶段是智能制造体系的关键，也是决定药物质量的最关键和最复杂的环节之一。在智能制造系统的支持下，制药企业能够增强流程的透明性和合规性、实现精益化管理提高效率，并且进行更加高效的风险管理。质量管理贯穿于药物的整个生命周期，智能制造能够增强全流程的合规性、提升质量保证和质量控制工作的整体效率，并且使得产品质量的持续改进成为可能。智能化物流系统可以降低物料损耗、最小化仓储成本、提升物料存储和配送效率，从而帮助制药企业降本增效。此外，智能化物流系统可通过统一的编码规则实现物料的识别和全流程可追溯。经营管理连接各业务环节，是企业智能制造系统的神经中枢。通过对企业业务系统和商务系统的集成和融合，提升制药企业的运营决策能力，帮助企业明确战略发展方向，优化业务发展模式。体系框架中国制药工业智能制造白皮书7 法规监管相关内容详细梳理了，智能制造技术应用需符合的国际、国内法规要求，从而保证数据的可靠性、药品的安全性、有效性和质量特性。制药企业需重视计算机化系统的全生命周期管理，尤其是验证案例，并建立完善的数据治理体系。数字化体系建设是构建高度融合的信息系统的根基。企业应建立统一的数据标准，将数据流打通并进行深入分析，挖掘数据价值，利用大数据优化生产过程，从而提高药品质量和运营效率。完善的组织体系和项目管理机制能帮助制药企业明确战略方向，协调内外部资源，落实智能制造布局。企业应将智能制造转型纳入企业总体战略规划，在组织体系上落实高层负责机制，在项目管理上推行严谨的项目规划和科学的端到端的项目治理模式。信息安全是系统建设的重要保障，随着智能制造不断推广和升级，接入互联网的工业系统逐渐暴露于网络威胁之下，信息安全成为制药工业智能制造的基本要求之一。企业需要构建管控机制，确保智能装备安全、网络安全、应用安全、数据安全和主机安全。此外，互联网和新一代信息技术的应用为制药企业践行高科技发展策略、占据有利的市场竞争地位提供了契机。企业可重点关注已经在制药领域获得一定应用实践的工业互联网、工业大数据、云计算、人工智能、数字孪生等技术。2.3 实施路径推进智能制造转型升级是一项需要总体规划、逐步实施的长期任务。制药企业应当根据发展和业务目标，将智能制造纳入企业发展建设总体规划，设立分阶段目标分阶段推进。智能制造改革的目标应服务于制药企业业务发展的长期战略目标。企业应组织专业力量规划合理的实施方案和技术路线，不能简单的贪大求全或者期望一蹴而就。企业应优先梳理管理、经营、业务、流程的目标、问题和解决方式，结合不断阶段的发展和建设重点，同步管理改革和数字化建设。而不是仅依靠数字化改造来解决管理、经营、业务和流程层面的问题。企业可参考国际医药工程协会（ISPE）制定的 Pharma 4.0 模型，将组织、流程、文化等放在与信息系统同等重要体系框架中国制药工业智能制造白皮书8 的位置，避免系统受制于流程、智能受制于管理思维，导致发生转型脱节的情况。在智能制造转型的过程中，企业首先要制定目标体系，回答“做什么”的问题。在“怎么做”上，企业可遵循打造数字化基础、实现互联化赋能、践行智能化愿景的“三步走”策略。目标先行。制药企业应当建立以企业高层为总负责人的智能制造管理体系，根据企业发展战略的总体需求制定智能制造的愿景和目标体系，领导组织变革、业务变革、流程变革和系统建设的实施。在三步走策略的每一步开始之前都对愿景和组织、业务、流程目标进行回顾和更新，从而更好的指导下一步工作的开展。第一步，打造数字化基础。大部分中国传统制药企业，尤其是中小型企业，尚处于“打造数字化基基础”阶段。在这个阶段，智能制造建设的重点应该立足核心需求，针对关键业务领域排摸自身现状、部署软硬件组件、开展小范围数字化试点，在某一个或几个业务板块内实现互联集成。以创新研发为战略侧重的企业，应重点部署研发相关实验室信息管理系统（LIMS）、临床试验管理系统（CTMS）以及控制层和设备层的对应应用；以成熟品种为侧重的企业，面对巨大的价格压力，精益生产和成本控制成为当务之急，应优先予以保证相配套的制造执行系统（MES）、仓库管理系统（WMS）等。制药企业可通过若干项目试点，逐步适应管理引导、技术支撑的智能制造建设思路。第二步，实现互联化赋能。处于本阶段的企业已完成若干数字化项目，在一些业务领域建立了软硬件基础、积累了一定的组织转型经验。“互联化赋能”要求制药企业在智能制造上覆盖更广的业务领域、实现更深层次的应用、延伸至更高的管理层级。互联化赋能的智能制造变革复杂性大大提升，需要更多的管理层参与、更加清晰的愿景和更明确的目标。在广度上，企业可以在全厂范围内梳理业务流程，将更多地的业务移至线上，最终实现全流程的数字化覆盖。在深度上，企业可深入挖掘已有系统的功能，在部分业务领域实现集群级别的自动化控制。在高度上，制药企业在这一阶段可以开始尝试打通研发、生产、质量、物流等业务系统，在全厂范围内探索智能制造体系框架中国制药工业智能制造白皮书9 的应用场景。很多制药行业智能制造的从业人员常会有“该建设的系统都上线了，但是总感觉离智能制造还很远”的困惑。其中的一个重要原因在于系统之间缺乏对话，上层系统与下层系统、下层系统与设备之间“脑手分离”的情况普遍存在，使得管理人员借助信息做出的判断与流程端脱节的情况时有发生。因此，企业应该逐步培养智能制造管理文化，通过数字化、互联化的视角看待和解决业务问题。第三步，践行智能化愿景。这一阶段是国内有一定数字化、自动化应用的制药企业向智能制造转型的关键。除了进一步完善各层级各系统的整合，更需要积极探索符合企业特点的数字化治理模式，包括将传统的以过程为导向体系框架体系逐渐转向以数字为导向。在系统层面，积极实现人工智能与智能制造的融合，使各层级系统与业务流程具备一定的自主学习能力，实现智能水平的突破。此外，借助工业互联网发展，探索厂际互联，将制造端融入整个产业链，实现外联化接轨。实现智能化与外联化将显著提升创新与服务能力，全面革新制造领域的知识生产、获取、应用和传承效率。鉴于国内外制药领域领先企业尚未完全实现智能化变革，国内企业在“践行智造愿景”方面尚需不断实践摸索。本报告将从五大核心模块、两个实现基础、两项基本要求和技术发展趋势的角度对制药工业智能制造进行详细探讨。中国制药工业智能制造白皮书10 药物研发伴随近现代分子生物学、生命科学和医学的进步飞速发展。与此同时，药物研发的复杂性也与日俱增。周期长、成本高、成功率低是药物研发的三大难题。信息技术能有效帮助研究人员“站在巨人肩膀上”，提高研发效率，缩短研发周期，降低研发成本，保障研发数据的完整性、准确性和可追溯性。信息系统能够有效缩短研发周期。一款新药从早期研究、临床前研究、临床试验到最终上市耗时一般要超过 10 年。在临床前阶段，信息化工具可以帮助科研人员从随机筛选升级到高通量筛选和虚拟筛选，有助于提高靶点和药物的发现速度。在临床试验阶段，信息化工具有利于助推患者招募入组的进程，并通过实时数据反馈，加速推进临床试验。同时，合理运用信息化技术与人工智能手段，能有效帮助制药企业提高研发成功率。信息系统有助于节约研发成本。研究数据显示，新药研发平均成本高达 25.6 亿美元3，如此高昂的成本阻挡了许多国内许多制药企业创新转型的步伐。在临床前阶段，信息化系统通过对数据的有效整合和实时反馈，促进了实验室在物料、样品、动物等资源上的智能化管理，减少人工操作偏差带来的风险，可有效降低实验室管理和运营成本。在临床试验阶段，通过数字化管理能有效减少入组患者流失，精简工作流程，降低人员成本。信息系统能够保证研发数据的完整性、合规性和可追溯性。信息化系统的数据采集功能能有效降低人为录入错误、降低合规风险。同时，信息化系统能够对数据进行长期的储存和管理，支持产品申报材料的生成、偏差的处理和监管部门的审计。企业可以在系统和设备上对不同账户的权限进行定义和管理，确保操作人员的培训状态满足要求，并对数据的任何变化进行相关记录，从而保证数据的原始性及可追溯性。3.1 系统架构药物研发信息系统主要包括临床前研究和临床研究两个阶段。3.研发管理3.Dimasi J A,Grabowski H G,Hansen R W.Innovation in the pharmaceutical industry:New estimates of R&D costsJ.Journal of Health Economics,2016,47:20-33.研发管理中国制药工业智能制造白皮书11 药物临床前研究阶段主要以实验室信息管理系统（LIMS）为核心，与实验室仪器设备和控制系统对接，整合其他开放信息系统、第三方信息系统，以及制药企业内部的相关系统。其中，外部的信息系统主要包括公开发表的实验方法、数据和结果，人类基因组信息、蛋白质组信息，以及临床医学、药学、生产工艺、质量控制等公开的科研信息。通过数据整合应用，为研发人员探索新的思路、形成新的科学假设、设计新的实验方案、分析解决新的问题提供系统支持。药物临床研究阶段主要以临床试验管理系统（CTMS）为核心。具体包括电子文档管理系统（eTMF）、电子知情同意系统（eIC）、随机及试验药物供应管理系统（RTSM）、电子数据采集系统（EDC）、电子化临床结果评价系统（eCOA）、电子通用技术文档系统（eCTD）等系统在各阶段的临床试验和药品注册提供系统支持。3.2 临床前研究阶段实验室信息管理系统（LIMS）是药品临床前研究阶段的核心系统，其他系统在临床前研究的不同环节为药物研发提供系统支持。如，靶点发现与确认环节的序列分析对比软件；靶向药物分子筛选环节的分子模拟系统、分子对接模型软件、成药性理化模型软件、毒理预测模型软件、引物设计分析软件、质粒绘制软件、生物工程相关软件等；药理药效毒理研究和生产工艺研究环节的动物实验管理系统、PK 数据分析软件、代谢物分析软件、药代药动学图形分析软件、药代动力学建模和模型分析软件等。3.2.1 实验室信息管理系统（LIMS）实验室研发是药物研发的关键环节，提升实验室管理水平是助力药物研发的重要一环。自 1994 年我国开始执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）以来，实验室信息管理系统（LIMS）在药品研发领域已经有了广泛应用。主要包含以下功能：物料管理系统对研发实验室物料的出入库进行管理，包括采购、发料、领用及物料信息管理，并对物料型号、数量、库存位置、存储时间以及价值进行统计和查询，从而实研发管理中国制药工业智能制造白皮书12 现对库存物料的定期盘存、库存预警和效期提醒。样品管理系统对药物研发中涉及的化合物、细胞、动物等样品的库存进行管理。部分样品管理软件支持与各种自动化仪器集成，对样本的整个生命周期进行审计跟踪。色谱数据处理系统统一控制实验室中的各类色谱和质谱仪器，从而简化操作。系统附带的工具能够缩短实验结果分析和实验报告生成的时间。色谱数据处理系统能够支持合规性和安全性要求，并提高信息管理、存储和数据挖掘能力。科研数据管理系统（SDMS）集中管理各类药物研发实验数据，采集来自于分析仪器、分析人员的数据，自动导入数据仓库，并将数据根据项目或其它要求进行分类，便于查找和审阅。该系统可管理药物研发产生的原始实验数据，以及分析数据过程中生成的各种文档，在确保数据安全的前提下，实现统一的数据管理。科研团队成员可以很容易地搜索、交流和共享这些信息。主要可包括原始数据或数据库的实时采集、监控与保存，数据和文件归档管理，以及数据生命周期管理。电子实验记录系统（ELN）管理药物研发的实验构想、方案设计和结果进行整理，是实验室成员之间共享与整合信息的枢纽。电子实验记录系统可采用与原始手工记录相近的格式，将检验过程拆分成多个步骤，分步骤引导检验人员进行操作。也可以将实验室电子记录本直接与检测仪器连接，并可在系统中设置计算公式和统计方法。系统从仪器获得数据以后，对结果进行自动计算和统计，生成相应的统计图表。文件管理系统（DMS）支持药物研发文档的集中存储、备份、水印、日志、安全策略等功能，提供不同层级的权限体系，深度定义每一位用户的使用权限。保证在合规的前提下，实现在药物研发生命周期的不同阶段对文件高效管理。3.2.2 靶点发现与确认药物研发通常有两种方式，基于表型的药物筛选和基于靶点的药物筛选。在人类基因组计划完成后，药物研发方式极大地转向了基于靶点的药物筛选。药物靶点的发现通常来自于多重组学系统数据库，比如 RNA 转录组学、蛋白质组学、代谢组学数据库等，或来自于与药物靶点相关的疾病生物学、信号传导通路和网络、药物靶点敲除动物模型等数据库。通过对基因组学、蛋白质组学等数据资源进行采集、存储、分析、处理，借助多重序列比对软件等各类生物信息学相关软件将靶点序列与数据库中的同源序列进行比对，实现对靶点的分类。建立人工智能模型区分成药性和非成药性蛋白，预测新型药物靶点。3.2.3 靶向药物分子筛选在靶向药物分子的筛选中，化学药物与生物药物存在较大差别。第一，化学药物的研发通常需要对化合物库进行筛选获得。通过 DNA 编码、计算机虚拟等信息化技术的应用，有效扩大了化合物库数量级，提高了筛研发管理中国制药工业智能制造白皮书13 选成功率。通过借助分子模拟、分子对接模型、成药性理化模型、毒理预测模型等多种专业系统工具，为先导化合物的发现与优化提供系统支持，显著提高合成效率，优化分子活性，改进化合物在生物体内的吸收、分布、代谢、排出特性，降低化合物结构相关毒性。比如，分子模拟系统是从分子结构的层面出发，运用机器学习技术计算化学物质的相关性质。再与实验结果结合，通过多次迭代计算，对化学物质进行全面评估和优化，从而加速药物发现，从若干先导化合物中优选出临床前候选化合物。第二，生物药物的设计、合成、筛选和优化需要通过DNA重组技术、蛋白工程技术、生物大分子计算模拟等技术实现。通过生物药人工智能筛选优化平台，可以提高生物药物的研发效率。随着分析技术不断进步、分析工具迭代升级，药物开发从最初的随机筛选发展到现在依托较成熟的高通量筛选，以及虚拟药物筛选。大数据与自动化分析技术的融合发展有效促进了人工智能（AI）技术在药物发现中的应用，主要包括包括生物大分子药物靶点的发现与辅助预测、生物大分子的表达合成和逆合成，以及生物靶向药筛选和优化等。3.2.4 细胞和动物模型建立合适的细胞模型是药物筛选和评价的重要环节。细胞模型的选择及构建通常需要细胞生物学信息、相关疾病类型信息及细胞学沿革及创新技术的辅助。应用疾病动物模型是现代医学认识生命科学领域客观规律的手段，广泛应用于肿瘤、免疫与炎症、内分泌及代谢、消化系统、神经系统等疾病的研究中。构建合理疾病动物模型，往往需要对动物模型的遗传背景、药物靶点和作用机制有深入的理解，对公开文献和资料进行深入整理分析，而信息化技术能为此提供极大支持。细胞和动物模型管理系统可以通过 LIMS中的样本及数据管理模块实现。细胞模型管研发管理中国制药工业智能制造白皮书14 理系统通常至少包括细胞名称、属种、疾病类型、细胞培养条件及相关实验数据、微生物污染检测鉴定数据等具体信息。动物模型管理系统通常至少包括动物属种、遗传背景、饲养及繁殖信息、疾病类型、造模条件及相关实验数据等具体信息。动物实验管理系统主要包括环境参数管理系统、设施设备管理系统、实验动物管理系统、实验数据管理系统等模块。动物房内部各种设备的管理和环境参数的控制对动物的生长和品质至关重要，将直接或间接影响实验数据的准确性。国内及国际相关标准对动物房各项环境参数做出了明确规定，仅凭人力管理来长期维持动物房的标准运行状态极具挑战。应用动物实验管理系统能够对实验动物的订购、饲养、健康福利等进行智能化管理，保障实验动物质量的稳定性。同时，对动物实验中的动物体重、病灶、给药、样品采集及安乐死等实验数据及实验进程进行电子化管理，既保障了实验数据的准确性和规范性，又确保了药物研发中的数据完整性和可追溯性。3.2.5 非临床药代动力学及毒性研究非 临 床 药 代 动 力 学 及 毒 性（ADME/T）包 含 药 物 的 吸 收（Absorption）、分 布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）及毒性（Toxicity）五种属性参数。ADME/T 研究贯穿药物从发现到上市的全过程，程序复杂、数据量大、持续时间长，且需要遵循 GLP 和监管部门颁布的一系列指导原则，整个过程对数据的真实性、完整性和可追溯性具有较高的要求。运用信息化和智能化管理系统可降低人为差错、提高工作效率、保证数据的完整性和合规性。在 ADME/T 研究中，借助 PK 数据分析软件、代谢物分析软件、药代药动学图形分析软件、药代动力学建模和模型分析软件等专业工具软件，可在化合物筛选早期预测化合物 ADME 特性