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2021 易凯资本中国健康产业白皮书 2021 易凯资本中国健康产业白皮书易凯资本中国健康产业白皮书 医药医药与与生物科技篇生物科技篇 2021.5 重重 要要 声声 明明【2017 年 A 股市场年报 证券】2021 易凯资本中国健康产业白皮书 医药与生物科技篇医药与生物科技篇 本篇主要内容预览：本篇主要内容预览：1.2020 年发生了哪些重要变化？2.2021 年最重要的投资主题及市场预判 3.2021 年投资热点预测 4.20 家值得关注的公司 核心观点核心观点：1.国内创新药经过多年的发展，在 fast-follow 上已非常成熟，可在 2-3 年的时间差内做出me-too 甚至 me-better 的分子。但一个不可忽视的问题便是同靶点竞争异常激烈，如近期claudin 18.2 靶点已有 20 多家企业在研。做药最终需要回归到商业本质一家药企能否合理设计临床实现最优获批路线、海内外能否快速完成临床、有无商业化经验及管线管理能力在目前中国资本市场尚未向 FIC 敞开大门的背景下甚至更重于靶点或机制的创新。2.随着带量采购政策倒逼成熟药企转型以及第一批生物科技企业迈入商业化阶段，围绕具体产品的合作交易未来会更加频繁，并且会呈现多种多样的形式和路径，（如授权、并购、JV、CSO 等）。目前进入合作视线的热门资产仍集中于临床晚期接近商业化的产品，但三期产品稀缺且价格昂贵、选择少，未来产品的合作将逐步向早期转移，甚至早至与高校的合作。这个趋势背后的支撑是行业发展下企业研发投入的不断增加提高了对失败率的容忍度，以及大量从跨国药企回流的人才提升行业对于机制、药物转化等科学及数据的理解。3.创新药市场竞争加剧导致药企传统研发路径下的回报率逐年走低，创新药研发效率提升成为全行业一个迫在眉睫的问题，这为 AI 对制药行业的渗透和重塑提供了一个极其广阔的舞台。随着 AI 技术的日臻成熟以及创新药数据的大量积累，众多跨国药企和互联网巨头纷纷涉足 AI+制药领域。Schrodinger 和 Relay Therapeutics 两家 AI+制药公司先后上市，数个 AI 驱动研发的候选药物进入临床或 IND-enabling 的阶段，这些都让 AI+制药领域受到空前的关注。创新药是一个链条极长的复杂领域，各家 AI+制药公司的技术与应用场景各异，但大家的目的一致，即利用 AI 技术提高制药行业的效率。AI 虽然短期内无法彻底变革创新药研发流程，但对于万亿级的、事关人类福祉的创新药行业来说，任何一个小的环节的革新，都会产生巨大的经济效益与社会价值。4.2021 年资本重点关注赛道：2021 易凯资本中国健康产业白皮书 基因疗法 RNA 疗法 细胞免疫疗法 小分子靶向药物技术（Protac）ADC AI+药物研发 一、一、2 2020020 年发生了哪些重要变化？年发生了哪些重要变化？1 1 中国制药与生物技术行业市场保持高速发展中国制药与生物技术行业市场保持高速发展 根据弗若斯特沙利文分析，2020 年我国医药市场规模将达 1.71 万亿元人民币，同比增长 5.0%。其中，生物药市场规模增速最快，同比增长 18.5%，2020 年预计可达 3,697 亿元人民币，并以 19.1%的 5 年复合增长率大幅领先化学药和中药市场。同时，根据国家统计局的数据显示，2020 年 1-12 月我国医药制造业规模以上工业增加值同比增长 5.9%，医药制造业投资同比增长 28.4%，显示出非常强的市场热度。从专利药和仿制药的维度拆分来看，2020 年专利药市场规模可达 9,639 亿元人民币，同比增长 6.0%，占整个市场的比重将达 54.6%；仿制药市场规模 7,508亿元，同比增长 3.7%，市场比重将达 45.4%。相信随着创新药物相关政策利好、医药企业研发支出增加、创新药投资热度增加等，创新药市场仍会实现较快增长，且未来在中国医药市场的占比还将进一步提高。国产创新药赶超全球研发进度，多个药物获得国产创新药赶超全球研发进度，多个药物获得 FDAFDA 认证认证 在过去的 3 年间，选择在海外开展新药临床试验已逐渐成为当前中国创新药公司进行国际化布局的一大常态，诸多公司实现从追随全球热门靶点药物到在某些领域抢占 FirstIn-Class/Best-In-Class 的转变。2019 年 11 月，百济神州的 BTK 抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）获 FDA 批准用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤，成为首个获得 FDA 突破性疗法认定和首个在美国获批的中国自主研发抗癌创新药，具有里程碑意义。目前，跟随泽布替尼的脚步，多款国产创新药已在美国处于临床后期，有望扩展中国创新药在全球市场的版图。在未被满足的临床需求领域，部分国产创新药也获得了 FDA 的认可。2020 年，中国创新药在 FDA 审批收获颇丰，十余款药物获得审评审批加速、突破性疗法和孤儿药认证，国内第一批出海创新药已初具全球竞争力。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 LisenceLisence-In&OutIn&Out 均实现大爆发，国际化合作日益频繁均实现大爆发，国际化合作日益频繁 国产创新药的升级同时也体现在国际化的合作上。以往中国药企更多是从海外早期或中期 Biotech 企业引进产品以丰富管线，但以百济神州与 Amgen 达成多个产品的战略合作为例，2020 年中国药企无论是在 license-in 或 license-out 都加速了与跨国大药企的合作，且在交易金额上也位列世界前列。License-in 方面，2020 年，中国制药企达成的 license-in 产品交易超 35 个，合作模式涵盖单个产品至技术平台引进，是当之无愧的 lisence-in 大年。在这其中，值得关注的交易有：信达生物与罗氏达成 20 亿美元合作，以开发通用 CAR-T 疗法和 TCB 双抗。君实生物与 Revitope 达成合作协议，引进后者开发的双抗原导向 T 细胞嵌合活化专利技术平台，开发 5 款 CD3 双抗。百济神州引入 BioAtla 的肿瘤微环境条件活化抗体技术，以解决 CTLA-4 抗体的毒性问题。思路迪药业花费 4 亿美元引进针对 WT1 的肿瘤免疫疫苗 GPS 和通过抑制GAS6-AXL 信号通路传导而调节肿瘤微环境的 AVB-500。License-out 方面，相比往年每年只有 1-2 个对外授权的案例，2020 年国内药企对外授2021 易凯资本中国健康产业白皮书 权案例数量超 15 个，从产品到技术，多个项目首付款过亿美元，实现了量和质的双重突破。从对外授权的火爆程度看，中国药企的研发能力已初步得到了海外市场的认可。值得关注的交易有：天境生物的 CD47 单抗 lemzoparlimab，Abbvie 以总金额近 30 亿美元获得其在大中华区以外的权益，创下 2020 年交易金额纪录。礼来 2020 年从中国获得了 3 个新药的授权，除了与信达继续扩大基于信迪利单抗在全球的合作之外，还从君实收获了新冠中和抗体的海外开发权并从复星医药获得了 BCL-2 抑制剂在海外的权益。在热门靶点 SHP2 上，加科思完成其两款抑制剂的对外授权。和铂医药、药明康德和天演药业的生物抗体、ADC 等技术平台也达成了多个对外授权交易。2 2 疫情推动生物科技领域投融资热度空前疫情推动生物科技领域投融资热度空前 回首 2020，新冠疫情于年初时爆发，1-2 月蔓延至全国，后迅速扩大至全球。在疫情和政策两大因素的交互影响下，国内医药行业整体呈现先抑后扬的表现，全球生物制药行业也2021 易凯资本中国健康产业白皮书 出现空前的热度。疫情对医药行业的利好很大程度上体现在了资本层面。一方面，疫情让更多的人关注并重视医药行业，市场关注和热情大幅提高。另一方面，疫情导致经济下行，全球各国政府应对疫情均采取了部分逆周期的政策和手段，利好生物科技类高风险资产；我国当前货币政策较为宽松，且财政政策也支持生物医药类国家重大战略新兴产业的发展。因此整体而言，疫情在资金层面为创新药企业提供了非常积极的资本环境。海外生物科技市场持续火热，2020 年美国生物科技领域一级市场融资数量上升至近 200件，融资规模增加 68%达到 128 亿美元，下半年融资数量上升，三季度融资数目和总金额全年最高。中国生物科技领域一级市场融资于 2020 年出现爆发式增长，全年融资数量增长超过200%，融资规模增加近 300%，达到近 40 亿美元。疫情期间一级市场表现火爆，二季度单季融资总金额占全年 40%，前三个季度融资数目逐步增加，四季度有所放缓但融资金额仍较高。科创板和港股退出机制明确，二级市场表现超预期科创板和港股退出机制明确，二级市场表现超预期 科创板自设立以来，医药及生物科技公司 IPO 数量及发行总市值迅速走高，2020 年上半年受疫情影响略有下滑，但三季度迅速回升，IPO 数量及金额创历史新高。就符合科创板第五套标准的研发型企业而言，大多发行市值集中于 100-150 亿元，治疗领域聚焦肿瘤，且均有创新管线，但整体处于临床后期研发阶段，在符合创新概念的同时降低了监管机构非常关注的研发风险。作为创新型药企上市的另一个重要渠道，自 2017 年开始，港股医药与生物科技公司 IPO数量逐年增长，2020 年医药与生物科技公司赴港股上市热情高涨，IPO 发行总市值增速达65%，IPO 数量创下新高。同时，2020 年下半年港股 18A 迎来爆发，IPO 数量与发行总市值均创历史新高。2020 年上市的 16 家医药与生物科技公司中，14 家为 18A，未盈利企业上市已成为常态。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 3 3 监管及政策环境助生物科技行业迈入监管及政策环境助生物科技行业迈入“快车道快车道”审评审批提速，准入通道通畅审评审批提速，准入通道通畅 2020 年 3 月 30 日，新版药品注册管理办法正式出台，并于 7 月 1 日起正式施行。在新版药品注册管理办法中，“设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道”的修改为创新药的加速审批打开了新的路径。如今政策导向已经从大方向上鼓励创新,逐步升级到细化至临床价值和临床需求。这一演变亦与国际趋势同步。FDA 多年来一直在使用这些加快药物开发与审评的工具，2011 至 2018 年间，FDA 批准的 367 种新型药物和生物制品中，200 个（54%）至少使用了一种加快开发的审评工具，其中 44 个（12）为加速批准。新版管理办法发布后，2020 年 8 月 CDE 官网公布首个拟突破性疗法，南京传奇生物的LCAR-B38M CAR-T 拔得头筹，率先纳入优先审评的新药包括恒瑞医药的 TPO-R 激动剂海曲泊帕乙醇胺、基石药业的 KIT/PDGFRA 突变激酶抑制剂阿泊替尼、君实生物的 PD-1 抗体特瑞普利单抗、百济神州的 PARP 抑制剂帕米帕利胶囊、以及和黄医药的 MET 抑制剂沃利替尼。2020 年 CDE 受理的 1 类新药 IND 数量快速增长并再创新高，超过 20 个国产创新药提交了上市申请，国产新药获批数量超两位数。随着近年来 IND 数量的爆发式增长，结合审评审批通道的升级，预计未来国产新药每年获批的数量将保持持续增长。医保谈判成常态化，品类持续放大，创新仍为主旋律医保谈判成常态化，品类持续放大，创新仍为主旋律 2015 年 2 月 9 日，国务院发布关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见，首次在顶层设计层面提出分类采购的新思路，要求对部分专利药品、独家生产药品建立公开透明、多方参与的药品价格谈判机制。2015 年 10 月，经国务院批准，原国家卫计委等 16 个部委建立起部门协调机制，组织开展了首批国家药品价格谈判试点工作。自 2016 年第一轮医保药品的准入谈判起，至今已完成共五轮医保谈判。其中谈判品种自第一次的替诺福韦酯、埃克替尼和吉非替尼三个品种上升至第五轮的 162 个，平均降幅维持在 40-60%之间，疾病领域涵盖肿瘤、肝炎、心脑血管、糖尿病、风湿免疫等多个重大病种。在最新一轮的医保谈判中，谈判后有66个品种调入医保目录内，30个为本土企业生产，其中 PD-(L)1 领域恒瑞、君实、百济尽数入围，而默沙东、BMS、阿斯利康、罗氏等跨国药企的 PD-(L)1 均未被纳入，更多的本土药企预计将通过谈判实现以价换量，获取更大的市场份额。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 除医保谈判外，带量采购也已进行三次，第四次即将启动。2018 年 11 月国家医保局在上海阳光医药采购网正式发布公布 4+7城市药品集中采购文件，第一批目录共31个品类，试点范围为北京、天津、上海、重庆、沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都和西安共 11 个城市，共 25 个品种中选，其中原研药仅 3 个共占比 12%，国产替代效应明显。此后，带量采购规则进一步完善，允许多家企业中标，允许同一药品不同企业中选价格存在一定差异，逐步建立起常态化、规范化、全国覆盖化的长效机制。目前，带量采购已扩展至全国，品种上升至 90 个，采购前市场规模持续增加，剂型范围不断扩大。2020 年医保资金在疫情方面投入较大，疫情过后医保控费力度可能会加大，对支付端造成进一步压力。随着医保谈判和集采政策逐渐向常态化发展，未来更多药企将在支付压力下倒逼由仿制向创新转型，从长期角度看，创新仍会是不变的主旋律。DRGsDRGs 元年联合元年联合 DIPDIP，深度优化医保支付方式，深度优化医保支付方式 我国过去的医保主要以按项目付费（FFS）支付和总额预付为主。按项目付费支付是指根据诊疗过程中发生的具体项目和数量给予事后付费，多做项目多赚钱，因此容易导致过度诊疗；总额预付是指现行医保总额预付制度主要是把区域基金分配2021 易凯资本中国健康产业白皮书 到各家医院，不考虑医院业务量变化，按照历年水平进行调整，一定程度上导致医院不接危重症等难治病例的现象。欧美和日本自 80 年代起已开始探索 DRGs 付费方式，即按疾病诊断相关分组付费。DRGs根据病人的年龄、性别、住院天数、主要诊断、病症、手术处置、疾病严重程度及合并症、并发症等因素，将临床特征相近的病人分入一组，以组为单位确定打包的医保支付标准，各地医疗保险机构以此标准对医疗机构进行预先支付。医院在收治参加医疗保险的病人时，医疗保险机构按照该病种的预付费标准向医院支付费用。2019 年国家医保局、财政部、国家卫生健康委、国家中医药局联合印发关于按疾病诊断相关分组付费国家试点城市名单的通知，确定了北京、天津、河北邯郸等 30 个城市作为DRGs 付费国家试点城市。经过 3 年的正式酝酿，各试点城市 2020 年下半年模拟运行，2021年启动实际付费，成为我国 DRGs 元年。在 DRGs 试行半年后，我国同时又引入了 DIP 分值付费体系，2020 年 11 月公布的试点城市达 71 个。DIP 则不再细化医疗机构的总额控制指标，而是将项目、病种、床日等付费单元转化为一定点数，年底根据各医疗机构所提供服务的总点数以及地区医保基金支出预算指标，得出每个点的实际价值，按照医疗机构实际点数付费。在 DIP 制度下，医疗机构若想获得更多的分配额度，则需要更高的点数，促进医院提供更多高效并经济的医疗服务。无论是 DRGs 分组付费还是 DIP 分值付费，两者都是针对住院病人的分类，本质均是控制医疗费用的不合理增长。DRGs/DIP 导入后，医保部门可更好地控制医保支付总额，而医院则需控制单次住院费用，迫使医院提升效率降低服务成本，抑制过度检查、过度治疗，同时提高诊疗质量以期获取更高的点数。当然，每一个全新制度的导入都伴随潜在问题，如夸大患者病情套用重症费用标准、为节省成本而减少必要的诊疗项目、资源向三级医疗机构倾斜等。未来 DRGs 和 DIP 是二选一或共存尚未确定，实际的效应仍有待验证及完善，但我国多元化控费的大方向已非常明确，药企及医院降价控费的压力将长期存在。商业保险初露头角，个人支付能力持续提升商业保险初露头角，个人支付能力持续提升 如果说医保是基本医疗资源的公平分配，那么商业医疗保险则是差异化的个体选购。目前来看，商业保险的发展环境相对健全，政府一方面支持私立医院的开设与运营，另一方面出台相关个人所得税优惠政策，直接或间接刺激并鼓励商业医疗保险的发展。相比美国发展成熟的商保体系，我国的商业健康保险仍处于初步发展阶段，地域发展不均衡、产品形式有限、保障条款不规范等问题亟待解决。但随着居民健康意识与可支配收入的提升，个人或企业加入商业保险的行为越来越常见，我国健康险近年来整体发展快速，保费收入保持增长态势，相应私立医院已多达上万家，预期未来将成为医保基金支付以外的另一大支撑。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 4 4 前沿技术大放异彩，众多技术值得关注前沿技术大放异彩，众多技术值得关注 mRNAmRNA 技术领衔新冠疫苗研发，必将改写疫苗行业大格局技术领衔新冠疫苗研发，必将改写疫苗行业大格局 传统疫苗通常需要 8 年或更长时间才能从实验室推向市场，这一过程包括设计、开发、临床前测试、临床试验和法规审查。而由于 mRNA 疫苗具有设计快、生产快的技术优势，在新冠疫苗研发竞赛的一开始就迅速成为首批上市新冠疫苗的最有力竞争者。事实也是如此，全球第一个被批准大范围使用的新冠疫苗为 BioNTech 与辉瑞合作生产的 mRNA 新冠疫苗，不仅安全性佳，其三期临床试验数据显示保护效力达 90%，另一款来自Moderna 公司的 mRNA 疫苗的保护效力也达到了 94%，表现优异。据统计，mRNA 疫苗是目前全球范围内接种人数最多的新冠疫苗，其保护效果和安全性目前得到了真实世界数据的支持。这些数据预示着 mRNA 技术具有抵御未来传染病爆发的潜力，利用 mRNA 技术开发疫苗，已经不再是纯粹的科学挑战，而更像是一个工程问题。有理由相信，整个疫苗行业大格局都将随着 mRNA 技术的应用而改写。同时，基于 mRNA疫苗的技术机理和作用路径，人们对利用 mRNA 疫苗攻克肿瘤同样充满期待。AI+AI+药物研发药物研发成为新药研发新路径成为新药研发新路径 一般而言，创新药物的研发、上市过程需要耗费数十年，并花费数十亿美元，且失败率达 90%以上。2020 年，FDA 共批准 53 款新药上市，其中 35 种是小分子药物，而且这些药物大部分都是根据已知分子靶点设计出来的，发现能够作用于广泛适应症新靶点的新分子极其罕见。而伴随着药物研发数据的高速累积和数字化转型、人工智能技术（AI）的加速发展，AI 在新药发现的应用日益增多。相对于传统的方法，原则上，AI 可以更快、更低成本并能做出更好的决策，尤其是在合适的数据或模拟允许的情况下。从药物靶点发现、虚拟筛选、药物合成，ADME-T（吸收、分2021 易凯资本中国健康产业白皮书 布、代谢、排泄和毒性）性质预测和理化性质（如晶型）预测，药物重定位，到药物临床试验管理、患者招募，再到药物警戒应用和真实世界证据生成，AI 与药物研发全流程的融合在探索中前进。5 5 产业变革下新玩家涌入，但基于创新的价值追求不变产业变革下新玩家涌入，但基于创新的价值追求不变 不同角色的新玩家聚焦中国创新，重构医药产业不同角色的新玩家聚焦中国创新，重构医药产业 在中国创新药行业的不断发展和变革之下，越来越多的新玩家开始加入到这一赛道中。一方面，传统医药企业逐步重视并拓展创新药业务，同时持续提升的行业热度也吸引了众多科学家着手创业加入其中。另一方面，在国内产业巨头布局医药投资的同时，海外药企也在中国设立投资据点，美元基金在中国市场的投资越发活跃，中国创新已进入到全球玩家的视野。除了恒瑞医药、中国生物制药等国内传统药企转型创新药企的成功典范外，国内仍有数以千家的传统药企，目前他们也在进行着自我创新和业务迭代，成为创新药行业的新玩家。特别是在其中有很多上市公司，他们中的一部分已经在谋求将其创新药等业务板块独立拆分，以加速推动创新药管线的业务进展。随着国内创新药行业的不断发展，越来越多的新玩家也陆续参与到生物医药的投融资市场：地产领域的巨头碧桂园在 2019 年成立碧桂园创投，在健康领域已完成迈博斯生物等多笔投资。阿斯利康与中金资本联合成立的全球医疗健康产业基金已经完成 10 亿美元募资。该基金是阿斯利康在全球募集的首个、迄今为止规模最大的医疗健康产业基金，也是阿斯利康产融结合在中国嫁接的首次实践。多家美元基金在 2020 年参与中国生物医药企业的融资。康乃德、云顶新耀、荣昌生物、益方生物、北海康成等数家企业的投资人中出现 RA Capital、Janchor 2021 易凯资本中国健康产业白皮书 Partners、Cormorant 等机构的身影。未来中国生物医药行业在企业百花齐放、玩家多样化的背景下，管线评估与估值判断等投融资体系将得到不断完善。后疫情时代价值回归，企业唯拥有持续创新能力才能长期获得认可后疫情时代价值回归，企业唯拥有持续创新能力才能长期获得认可 进入 2021 年后，在疫苗接种普及、防疫成为常态的背景下，疫情带来的影响预期将会逐渐淡化，行业或将更加侧重中长期逻辑的演绎，管线产品的创新性、临床数据、团队执行力等真正体现产品价值的各项维度预期将成为市场定价的首要标准，这对产业玩家也提出了新的要求。2020 年科创板生物医药标的供给增加，审核已略微收紧，泽生科技与亿腾景昂终止上市，7 家第五套标准上市公司中已有 2 家破发，估值回归明显。科创属性认定中的隐性要求与退市规则的明确也体现了审核的不断收紧。其中，科创属性要求形成主营业务收入的发明专利 5 项以上，最近三年研发投入占营业收入比例 5%以上，或最近三年研发投入金额累计在 6,000 万元以上，因此纯 license-in 模式公司在科创板需谨慎对待。退市规则则申明第五套标准上市公司在第 4 个会计年度如果同时满足净利润为负且营业收入低于 1 亿元，则发出退市警示，鉴于创新药三期临床到上市销售一般需要 3-5 年时间，反推可得拟第五套标准上市公司至少需要有进入临床 3 期或注册临床的管线。港股 2020 年则两极分化严重，扎实的基本面方能支撑较高估值。和铂医药、先声药业、药明巨诺接连破发，永泰生物 IPO 之后的第 20 天破发，7 家赴港上市药企曾经破发。总结来看，股价不尽如人意的企业主要聚集在拥挤赛道，产品的临床价值从市场空间及后续的研发潜力受到质疑；而表现优异的医药与生物科技公司则具备市场前景、创新研发、管线布局三大成功要素。未来管线是否丰富平衡且层次分明、自研产品是否具有 First-In-Class 或 Best-In-Class 潜力、License-in 产品是否拥有相匹配的临床推进能力、赛道是否着眼肿瘤及自免等大市场或高潜力专科领域等将成为估值差异的原因。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 此外，在资本市场热情一片高涨的环境下，药物研发的风险可能被短暂的繁华所掩盖，但多家上市药企接连终止临床的公告仍为投资人敲响了警钟。可能在很近的未来，创新药企的股价振幅将持续大幅波动。比如：百奥泰 2 月 8 日发布公告，公司自主研发的 HER2-ADC BAT8001 三期临床试验未达到相比对照组（拉帕替尼联合卡培他滨）的预设优效终点，2.26 亿元研发费用可能付诸东流，股价应声下跌 18.73%，成为科创板发行企业产品线中终止临床的第一个品种。和铂医药的合作方 Immunovant 出于安全性问题终止 MVT-1401 在海外的临床试验，消息发布当天和铂医药股价大跌 11.49%。开拓药业的核心产品普克鲁胺因未达到临床 3 期的第一个主要终点股价连续下挫接近腰斩，后因普克鲁胺在新冠治疗上取得重大突破股价收复失地。此次生物医药的上市潮与破发潮相继出现，与其说是生物医药行业泡沫出现并破裂，实则更多的是中国生物医药行业在十多年资金和人才的持续投入下，产业链和发展逻辑重构的写照，生物医药行业开始走向正轨，逐步迈入技术积累与研发突破期。药物研发的风险一直存在，未来自主研发能力、BD 与临床执行能力、本土商业化的能力将成为价值回归的中心，资本市场的投资也将趋于理性。二、二、2 2021021 年最重要的投资主题及市场预判年最重要的投资主题及市场预判 1 1 肿瘤领域扎堆布局，眼科等专科等成为重要赛道肿瘤领域扎堆布局，眼科等专科等成为重要赛道 相比肿瘤日渐白日化的竞争，眼科目前仍是一片蓝海市场。近年来，随着我国人口老龄化、生活方式转变、工作强度增大、过敏源增加、用眼不当等各类因素的影响，眼感染、角结膜炎、干眼症、角膜损伤、视网膜病变、白内障、青光眼等各种眼疾罹患率逐年增高，眼科市场增长较快。据统计，我国干眼症患者达 7500 万，AMD患者 5100 万，青光眼患者 600 万，患者基数巨大。眼科领域的布局在过去 1、2 年已陆续启动，抗 VEGF 是目前国内最基础的眼科用药研发方向，欧康维视、齐鲁药业、珠海亿胜等均有布局。对于近视老花等患病人数最多的领域，李氏大药厂旗下兆科眼科宣布与 Nevakar 达成产品引进协议，取得低浓度阿托品的独家商业化权利；极目生物也从Eyenovia公司引进了采用 Optejet 微量药物递送平台的 MicroPine。干眼症方面，恒瑞医药自 Novaliq 引进两款药物，计划攻略治疗方案有限的干眼症赛道。我国眼科患者基数大，但对于疾病的认知却远低于欧美，葡萄膜炎、视网膜病变等领域研发仍多为空白。反观美国，眼科的治疗已跳出抗 VEGF 疗法，新兴的治疗手段如基因疗法、细胞疗法、补体疗法等均已在临床上取得喜人的进展。眼科作为下一个重要赛道，无论从深度或广度，仍有众多机会等待挖掘。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 2 2 小分子领域小分子领域重获热度，新靶点新机制得到验证重获热度，新靶点新机制得到验证 与化疗相比，小分子靶向药物作用机理明确、副作用小，与大分子相比，小分子药物可口服因而患者依从性更好、且生产成本更低。过去几年随着免疫疗法的逐渐普及，大分子药物曾一度占据了主要视线，但随着曾经不可成药的靶点 KRAS 完成临床验证，预计小分子将重获研发热度。2020 年小分子领域共有三大进展。首先，KRAS 靶点上 Amgen 已提交 Sotorasib 的 NDA，该药物获得 FDA 突破性疗法认证；Mirati 的 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 在临床 1/2 期中，对特定突变的 NSCLC 患者 DCR 高达 96%；相关通路上 SOS1、SHP2 等靶点药物陆续进入临床。其次，小分子进入一直被生物制剂占领的自免领域，Abbvie 的 Upadacitinib 在特应性皮炎 3 期临床达到临床终点；瑞石生物自主研发的高选择性 JAK1 抑制剂 SHR0302 在针对特应性皮炎的 2 期临床中达到临床终点。最后，PROTAC 技术获得重大突破，Arvinas 发布 ARV-110 和 ARV-471 分别针对前列腺癌和乳腺癌患者的积极疗效数据，当日股价上涨 95%，市值达到 23.67 亿美元；Nurix Therapeutics 相继完成多起交易，包括与吉利德达成总金额达 23.45 亿美元的全球战略合作，与赛诺菲达成总金额达 25 亿美元的战略合作。3 3 新冠疫情下，新冠疫苗研发的全球竞赛新冠疫情下，新冠疫苗研发的全球竞赛 2020 年，新冠疫情催生的医疗投资领域最热点的投资主题，非新冠疫苗莫属。基于多种不同的疫苗接种方法，全球正在开发 200 多种 COVID-19 候选疫苗。而在这场新冠疫苗研发竞速比拼中，mRNA 技术再次站到了历史舞台前。去年 12 月 2 日，来自国际上“mRNA 三巨头”之一的 BioNTech 与辉瑞合作生产的 mRNA新冠疫苗获得英国 MHRA 授予的“紧急使用临时授权”，成为全球第一个被批准大范围使用的新冠疫苗，特别这是一款根据 III 期临床试验的结果批准的新冠疫苗，意义重大。紧随其后的 12 月 18 日，来自 Moderna 的RNA 新冠疫苗也在美国获得了紧急使用授权（EUA），并且在英国和加拿大也得到了授权。借助着疫情期间的热度，mRNA 技术从 30 年前的“无人问津”到如今的“门庭若市”，成为生物制药领域的新晋宠儿，也成为了各大制药公司积极布局的重要赛道。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 4 4 AI+AI+药物研发药物研发有望成为新药研发的有望成为新药研发的“基础设施基础设施”2020 年，“人工智能发现分子”入选麻省理工科技评论发布的“全球十大突破性技术”榜单。可以想象，当人工智能与药物工业这两个万亿级产业相互碰撞时，将有望爆发出巨大的潜力。资本市场也对此青睐有加，2020 年共有 17 家 AI+药物研发相关公司完成了 20 余轮次融资金额在 1000 万美元以上的融资，总融资金额达 30 亿美元左右。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 作为此领域首家上市的企业，Schrodinger 于 2020 年 2 月登陆纳斯达克，目前市值达56.6 亿美元。Schrodinger 的发展历程为行业其他企业提供了可以参考借鉴的发展途径。公司的核心技术平台为物理计算平台，为新药研发过程中的预测模型、数据分析、合作等提供整合差异化解决方案。根据公司最新年报，2020 年，TOP20 的制药公司均采用了 Schrodinger 的解决方案，并贡献约 3200 万美金的业务收入，占软件总收入的 34%。年合同价值（ACV）超过 100,000 美元的客户数量也不断增加，从 2018 年的 122 个增长至去年的 153 个。同时，截止 2020 年公司 ACV 超过 100,000 美元的客户的保留率是 99，创历年新高。这些都说明了 Schrodinger所提供的解决方案越来越受到客户的认可。此外，公司深入参与到制药企业的合作研发中，去年与制药企业合作开展了超过 25 个新药项目的研发，这些项目将为 Schrodinger 带来包括预付款、研究经费支付以及里程碑付款，并且有可能产生额外的里程碑付款、期权费和特许权使用费。如 2020 年 11 月，公司与百时美施贵宝（BMS）签订了一项独家的全球合作和许可协议，以发现、研究和开发用于肿瘤学、神经病学和免疫学治疗领域的靶向药。根据该协议的条款，公司将从 BMS 收到 5,500 万美元的预付款，并且有资格从 BMS 收到总计最高可达 27 亿美元2021 易凯资本中国健康产业白皮书 的潜在收入。这种合作既可提前实现一定规模的收入，同时也积累了更广泛的数据，并获得 TOP MNC的品牌背书，非常有利于公司的业务发展。除了销售及外部合作外，Schrodinger 从 2018 年中开始开展以发现 FIC 或 BIC 药物为目标的自有研发项目，预计将在 2022 年提交 3 个 IND申请，并预计在 2022 年中得到首个 IND 项目的临床数据。另一家在 2020 年上市的企业 Relay Therapeutics 相对来说业务就非常聚焦，基于整合了新的实验技术（如室温晶体学、冷冻电镜）和计算技术（如分子动力学和机器学习）的Dynamo 平台，并使用定制的超级计算机 Anton 3，Relay 致力于开发针对蛋白具有更高特异性和效力的靶向药物。Dynamo 的 AI 能够搜索数以百万计的潜在化合物，以找到提供最大效能、选择性和生物利用度的化合物，从而最大程度地开发出临床和潜在商业化阶段的药物。公司目前的管线包括 2 个处于临床 I 期的产品 RLY-1971（SHP2 抑制剂）和 RLY-4008（FGFR2 抑制剂），及一个Pre-IND 的产品 RLY-PI3K1047（PI3K 抑制剂）。海外已成功上市 AI 公司的发展为国内企业的发展提供了可参考的范本，虽然国内 AI+药物研发细分赛道过去几年略显沉静，但自去年晶泰科技等多家企业完成融资后，这一赛道已开始明显加速。随着不同类别 AI+药物研发企业业务的快速推进，以及在资本的助力下涌现的更多 AI+药物研发企业的成长，AI 将势不可挡地成为新药研发的新驱动力，有望成为新药研发的新一代基础设施。当然在这个过程中，仍存在着不小的挑战，比如原有研发系统的数据对接、标准化和整合等问题，而这也为包括国内 AI+药物研发企业在内的所有行业玩家留下了机会。5 5 基因治疗赛道热度持续基因治疗赛道热度持续 2020 年的诺贝尔化学奖颁发给了在基因编辑方面作出卓越贡献的法籍微生物学家Emmanuelle Charpentier 博士和美国国家科学院院士 Jennifer A.Doudna 博士，这让基因编辑乃至整个基因治疗领域都大为振奋。西方国家第一个基因治疗产品是于 2012 年由欧洲药品管理局（EMA）批准的 UniQure 公司基因治疗药物 Glybera。虽然该药在 2014 年正式上市后的商业化道路上并不成功，并于2017 年退出市场，但其上市彻底打开了基因疗法的大门。随后多年，多个基因疗法或相关技术产品相继涌入市场：2016 年，葛兰素史克的Strimvelis 在欧洲获批上市；2017 年，诺华和吉利德分别在美国获批上市的 CAR-T 疗法Kymriah、Yescarta，以及 Spark Therapeutics 公司一款基于 AAV 载体的基因疗法药物Luxturna，等等。海外资本市场上，2020 年基因治疗领域企业 IPO 呈现爆发态势，全年共有 7 家企业上市，募集资金 12 亿美金。在我国，除了首款基因治疗产品今又生和第二个上市的安柯瑞外，针对基因疗法领域正在进行的临床试验多达 20 余项，针对的适应症有 A/B 型血友病、-地中海贫血、转移性非小细胞肺癌、食道癌、Leber 遗传性视神经病变(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各种实体瘤。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 与基因治疗临床试验火热开展相同的是，2020 年国内基因治疗领域投资热度也非常高，据不完全统计，国内去年已有多家基因治疗领域相关企业完成了融资，其中有不少企业完成了 2 轮或 2 轮以上的融资。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 2021 易凯资本中国健康产业白皮书 6 CXO/6 CXO/医药外包组织打造优势、规模化发展医药外包组织打造优势、规模化发展 进入 21 世纪的第三个十年，CXO/医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程，作为医药产业的重要部门，医药外包行业的景气度与医药产业的发展密切相关。过去十几年，借助医药产业的快速发展，国内医药外包行业也经历了飞速发展并涌现出药明康德、康龙化成等多家平台型头部企业，而药明生物、泰格医药、凯莱英等则在细分领域赛道深耕产业发展，进行横向业务延展。CXO 行业市场规模主要受下游研发投入和渗透率的影响，如今新药研发市场竞争日趋激烈，新药研发的投入持续增长，药企对于新药研发效率和质量要求也在不断提高，再加上鼓励创新、MAH 制度等政策利好，长期来看未来 CXO 渗透率将持续提升，各细分赛道的头部公司在持续积累下规模和产业链上的优势不断加强，形成长期成长趋势。2020 年国内 CXO 领域的融资也非常火热，特别是泰格医药登陆港股公开募集逾 107 亿港元，行业影响力进一步提升，CRO 行业进入双巨头时代。可以看到，在医疗领域投资热情较高的市场环境下，细分赛道具有明显技术优势或规模优势的企业受到投资人的认可和追捧。2021 易凯资本中国健康产业白皮书 CXO 行业的热度目前还在一直持续，即使 2021 年才刚刚过去 3 个月，作为 CDMO 领域的知名企业，澳斯康在去年连续完成 2 轮融资的前提下，已在今年 3 月初完成了新一轮近 5 亿元的 C 轮融资，显示投资者依然看好细分赛道头部企业的成长前景。三、三、2 2021021 年投资热点预测年投资热点预测 1 1 基基因疗法相关技术因疗法相关技术 腺相关病毒（腺相关病毒（AAVAAV）递送技术）递送技术 从 20 世纪 70 年代起，基因工程技术的发明带动了基因传输、获取和编辑等与基因疗法密切相关的关键技术的开发，一