1、中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生 收稿日期:2024 年 01 月 24 日 作者简介:姜青云(1998),男,汉族,安徽阜阳人,在读硕士研究生,湖北中医药大学,研究方向为眼底病、眼眶疾病。-24-甲状腺相关眼病中西医治疗研究进展 姜青云 湖北中医药大学,湖北 武汉 430065 摘要:摘要:甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种以眼睑退缩、眼球突出及眼球运动障碍为主要临床表现的器官特异性自身免疫性疾病。TAO 在中医眼科学中可归为“鹘眼凝睛”的范畴,多为本虚标实,虚实夹杂。目前 TAO 的西医治疗主要分为药物治疗、放射治疗和手术
2、治疗。中医治疗“鹘眼凝睛”由来已久,积累了丰富的临床经验。中药内服、中医外治法均有较好的疗效。现就 TAO 的中、西医治疗进展进行综述,以期为该病的临床治疗提供新的思路。关键词:关键词:甲状腺相关眼病;西医治疗;中医治疗;中西医结合治疗 中图分类号:中图分类号:R276 甲 状 腺 相 关 眼 病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种器官特异性自身免疫性疾病,其发病机制复杂,主要累及眼睑、眼眶周围软组织、眼外肌等,其发病率约 0.1%0.3%,是成人最常见的眼眶病之一1。TAO 临床表现以眼睑退缩、眼球突出及眼球运动障碍为主,也可导致暴露性角膜炎及
3、视功能受损,严重者可致视力不可逆损伤甚至失明,影响患者的容貌及正常生活。目前西医治疗 TAO 以对症治疗为主,主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、放射疗法及手术治疗。中医则发挥其独特优势,以整体观念为指导进行辨证论治。本文将对 TAO的中西医治疗研究进展进行综述。1 西医研究现状 1.1 TAO 发病机制 TAO 属于自身免疫功能紊乱引起的器官特异性自身免疫性疾病,细胞免疫和体液免疫均在疾病的发生发展中起到了重要作用。细胞免疫由 T 细胞介导,Th1细胞可分泌-干扰素(interferon-,IFN-)促进巨噬细胞增殖,激活活动期 TAO 的免疫应答反应2;Th2细胞可分泌白细胞介素(i
4、nterleukin,IL)4,使 B细胞活化,产生促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody,TRAb),这种自身抗体可攻击眼眶成纤维细胞(orbital fibroblast,OF),通过使 OF进一步分泌炎症细胞因子和透明质酸等,参与到眼眶炎症反应中3。遗传因素和 TAO 的相关性及其具体机制尚无准确定论,仍有待更深入的研究。1.2 西医治疗进展 1.2.1 一般治疗 吸烟是 TAO 患者发病的一个重要危险因素,因此对于这类患者而言,戒烟是非常重要的。此外,也要注重微量元素和维生素的补充,研究表明硒的缺乏与TAO 的发生有相关性,适量补充硒制剂可改
5、善患者眼部症状,提高生活质量4,但长期大量应用也可增加罹患糖尿病等疾病的风险。25 羟维生素 D 的缺乏也可致 TAO患病风险增加,患者早期补充维生素 D 或可对 TAO 的发生发展起到预防作用5。1.2.2 药物治疗(1)糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)GCs 作为治疗中重度 TAO 的一线用药已在临床上应用超过大半个世纪,可分为静脉注射冲击疗法、口服疗法和局部注射疗法。静脉注射甲基泼尼松龙(intravenous methylprednisolone,iv-MP)可在短期内改善眼眶炎性反应,减轻水肿等临床表现。激素口服治疗作为活动期 TAO 的二线治疗方案,与放射疗法或
6、传统免疫抑制剂联合使用效果要优于单纯口服激素,且不良反应发生率低6。局部注射激素治疗主要针对早期 TAO 患者,可在眼睑局部或增粗的单条眼外肌相应的眼眶象限进行注射治疗。一项研究显示,治疗组予以曲安奈德每次 20mg,每月 1 次,可明显改善患者上睑退缩症状,提高患者生活质量7。(2)免疫抑制剂(Immunosuppressive drug,ISD)ISD 通过作用于免疫反应的各个环节,抑制炎症反应过程,降低免疫反应从而减轻患者临床症状。吗替中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-25-麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶活性,不仅对 T 细
7、胞、B 细胞同时产生抗增殖作用,也可抑制 OF 的增殖。研究发现,MMF加甲基泼尼松龙治疗活动期 TAO 可明显降低 CAS 评分,改善眼痛及眼睑肿胀等症状8。环孢素(Cyclosporine A,CA)通过抑制钙调磷酸酶以减少 T 细胞增殖,其与口服糖皮质激素联合使用可减少激素减量或停药后TAO 的复发率9。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)的免疫抑制作用是通过干扰增殖细胞DNA合成的途径完成。研究表明,单纯 MTX 治疗对激素不敏感的 TAO 患者,可有效降低CAS评分,眼球运动障碍也可得到改善10。硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)可抑制细胞增殖,单独使用 AZA 治
8、疗,其有效性尚需深入研究。一项硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗活动期 TAO 的临床研究发现,联合治疗可改善患者复视及眼球运动障碍症状,对眼球突出也有一定疗效11。(3)靶向药物 靶向治疗是近年来治疗 TAO 的新兴疗法,已被中国甲状腺相关眼病指南推荐为中重度活动期 TAO 的二线治疗方案。替妥木单抗(Teprotumumab)是胰岛素样生长因子1(Insulin like growth factor1,IGF-1)受体的单克隆抗体。替妥木单抗可与 IGF-1R 结合,起到竞争性抑制作用。一项试验结果显示,替妥木单抗在降低 CAS评分和眼球突出度,改善生活质量等方面疗效显著,且其少见严重不良事件的发生
9、12。利妥昔单抗(Rituximab,RTX)是针对 B 细胞表面CD20 的单克隆抗体,通过对 B 细胞的消耗,切断 B 细胞的抗原呈递作用,抑制 T 细胞活化增殖。Campi I13等对活动期中重度 TAO 患者分别予以单剂量 100mg、500mg 和 1000mg 间隔两周两次 RTX 给药方案的研究中发现,三种给药方案均可改善临床症状,提高生活质量,但高剂量组在减轻复视和预防 TAO 活动期之后的眼眶组织纤维化方面可能比低剂量更有效。托珠 单抗(Tocilizumab,TCZ)是白细胞介 素6(interleukin6,IL-6)受体的单克隆抗体,可降低记忆 B 细胞水平,减少刺激性
10、免疫球蛋白的产生。Snchez-Bilbao L 等14研究发现对于激素治疗效果差或耐药的患者,TCZ 可有效降低眼球突出度和 CAS 评分。1.2.3 放射治疗 针对 TAO 的眼眶放射治疗一般是体外放射,属于中重度活动期 TAO 的二线治疗方案,推荐采用调强放疗技术(intensity modulated radiation therapy,IMRT)。IMRT 与适形放疗技术相比,具有治疗更精准、强度更高、剂量分布更均匀的优势,可提高治疗有效率,减少对周围正常组织的损害15。张艳姣等16采用联合免疫抑制剂治疗方式,证明放疗联合免疫抑制剂可提高临床疗效。但放射治疗的不良反应也是临床关注的重
11、点,其不良反应早期主要为眼表的损伤,常见照射区毛发脱落、结膜充血、视物模糊及眼眶水肿,一般可自行缓解。IMRT 的应用可进一步减少对眼部周围正常器官组织的损伤,未来放疗技术的进步,或可使不良反应的发生控制在较低水平。1.2.4 手术治疗 TAO 的眼部手术可选择的术式有眼眶减压术、斜视矫正术和眼睑矫正术。若患者同时存在眼球突出、斜视、眼睑退缩均需行手术治疗,应首先行眼眶减压术。眼眶减压术可分为脂肪减压术和眶壁减压术。Juniat V等17在行内镜下眶减压术后疗效观察中发现,三壁减压术可以在最大程度上改善眼球突出,降低眶压,对重度眼球突出的 TAO 患者更有效。其次,对于眼球运动障碍在经药物和放
12、射治疗效果欠佳的,需随后行斜视矫正术,手术方式一般优先选择受累肌减弱术,术后仍残余较大斜视度时可采用拮抗肌加强术。陈云雯等18在对 TAO 致限制性斜视患者手术治疗的分析中发现,经眼外肌后退术后患者眼压、复视程度均降低。最后,考虑行眼睑退缩矫正术,其分为上睑退缩矫正术和下睑退缩矫正术。李妍等19发现激素联合 Mller肌切除术治疗轻、中度上睑退缩可显著改善睑裂高度,且病情不易反复。下睑退缩矫正目前的主流术式有下睑缩肌延长联合植入物术等。可选择的植入物有自体组织、异体组织和异种组织,McGrath LA 等20认为异种脱细胞真皮作为下睑退缩治疗间隔物是有效的,庄艾等21在对眼睑退缩术后 TAO
13、患者的调查中发现术后满意度在良好以上者占比达 93.7%。这也证明了异种组织植入物的安全性和有效性,但对于植入材料材质的区别对手术疗效的影响仍有待进一步研究。2 中医研究现状 2.1 中医对 TAO 的认识 TAO 在中医眼科学归为“鹘眼凝睛”的范畴。鹘眼凝睛一名出自秘传眼科龙木论,也可称为“鹘眼凝中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-26-睛外障”。本病多为本虚标实,虚实夹杂,标实则多为实火、痰浊、气滞、瘀血等病理因素,治疗上要注重理气化痰,散结化瘀,历代大家多从肝脾肾论治。郑雅琴等22从一气周流理论分析 TAO 的病机,认为脾胃之气失和,气机升降失常致使水湿蕴阻于中焦脾胃是此病的本质。索文
14、栋等23基于“五轮学说”对 TAO 与五轮及五脏的关系分别进行了论述,强调在对 TAO 进行辨证论治时应重视结合目轮证候表现及全身症状,治疗要在整体诊治的基础上随证加减。陈如泉等24认为 TAO 的发病与情志有极大联系,强调调畅情志在“未病先防”中的重要作用。2.2 中医治疗进展 2.2.1 中药内服治疗 TAO 的中医证型尚未完全统一,各医家从不同理论结合自身临床经验辩证论治。陈如泉25认为治疗本病应从肝论治,注重利水化痰,化瘀清肝之法,常用泽泻、浙贝母、水蛭、赤芍等进行药对组合以清肝火,疏肝郁。衡先培26认为本病依据临床表现的不同可分为 3 期 5 型,病因邪阻经络,治则通络祛邪,贵在通法
15、;不同分期通法也各有不同,急性期以清凉通络为主,缓解期注重通络兼顾补虚;静止期活血化瘀、化痰散结通络。师金娟等27自拟瘿突 1 号方治疗活动期TAO,服药后 3 个月突眼度及 TRAb 水平均较前有明显好转。2.2.2 中医外治法 中医外治法中针刺治疗占有重要地位。针刺治疗TAO 的取穴多选用足少阳胆经及头面眼部周围腧穴为主,针刺眼部周围腧穴可以改善眼部血液循环,使其得到精血濡养,加快患眼形态的修复。索文栋等28研究发现发现针药联合治疗可显著提高视力,此外还可调节患者免疫功能,改善炎症反应。李红艳等29采取平目汤联合针灸治疗非活动期 TAO,治疗 3 个月后发现针药联合可有效降低患者突眼度。此
16、外还有针刺配合放血疗法和电针疗法。朱丹等30将以上睑退缩为主要特征的 TAO 患者予以曲安奈德眶周局部注射治疗加电针疗法,证明了电针疗法治疗上的有效性。2.2.3 中西医结合治疗 中西医结合治疗 TAO 既能减轻临床症状,改善患者生活质量,又可减少单纯西医药物治疗发生的副作用,中西医结合治疗 TAO 的临床研究也是近年来的热点。范艳飞等31在强的松口服基础上加用丹栀逍遥散,发现丹栀逍遥散联合强的松治疗后突眼度和 CAS 评分下降更显著,且不良反应发生率更低。杨磊等32在对初发 TAO 上睑退缩患者的研究中,予以熄风缓急方联合曲安奈德眶周注射,治疗 3 个月后发现中西医组睑裂高度、上睑退缩值下降
17、程度明显优于中药组和西药组,且中西医组治疗总有效率高于西药组。3 总结与展望 随着对 TAO 研究的深入,TAO 相关中西医治疗方法不断被发掘。但目前对中药作用机理和疗效评价方面的研究尚不完善,期待未来可以有更多大样本、多中心,疗效评价更客观的临床随机对照研究。参考文献 1BahnRS.GravesophthalmopathyJ.NEnglJMed.2010;362(8):726-38.21RivkeesSA.GravesDiseaseinChildhoodJ.SpringerNewYork,2015(1).3TaylorPN,ZhangL,LeeR,etal.Newinsightsintot
18、hepathogenesisandnonsurgicalmanagementofGravesorbitopathyJ.NatRevEndocrinol,2020,16(2):104-116.4MarcocciC,BartalenaL.RoleofoxidativestressandseleniuminGraveshyperthyroidismandorbitopathyJ.JEndocrinolInvest,2013,36(10):15-20.5HeiselCJ,RidderingAL,AndrewsCA,etal.SerumvitaminDdeficiencyisanindependentr
19、iskfactorforthyroideyediseaseJ.OphthalmicPlastReconstrSurg,2020,36(1):17-20.6BartalenaL,KahalyGJ,BaldeschiL,etal.The2021EuropeangrouponGravesorbitopathy(EUGOGO)clinicalpracticeguidelinesforthemedicalmanagementofGravesorbitopathyJ.EurJEndocrinol,2021,185(4):43-67.中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-27-7罗丽华,高立新,王薇,等.曲
20、安奈德结膜上方穹隆部深层注射治疗甲状腺相关眼病上睑退缩的临床观察J.中华眼科杂志,2020,56(7):524-529.8KahalyGJ,RiedlM,K nigJ,etal.Mycophenolateplusmethylprednisoloneversusmethylprednisolonealoneinactive,moderate-to-severeGravesorbitopathy(mingo):arandomised,observer-masked,multicentretrialJ.LancetDiabetesEndocrinol,2018,6(4):287-298.9Prumm
21、elMF,MouritsMP,BerghoutA,etal.PrednisoneandcyclosporineinthetreatmentofsevereGravesophthalmopathyJ.NEnglJMed,1989,321(20):1353-1359.10GenereN,StanMN.CurrentandemergingtreatmentstrategiesforGravesorbitopathyJ.Drugs,2019,79(2):109-124.11RajendramR,TaylorPN,WilsonVJ,etal.Combinedimmunosuppressionandrad
22、iotherapyinthyroideyedisease(CIRTED):amulticentre,22factorial,doubleblind,randomisedcontrolledtrialJ.LancetDiabetesEndocrinol,2018,6(4):299-309.12DouglasRS,KahalyGJ,PatelA,etal.TeprotumumabforthetreatmentofactivethyroideyediseaseJ.NEnglJMed2020;382(4):341-352.13CampiI,VannucchiG,MullerI,etal.Therapy
23、WithDifferentDoseRegimensofRituximabinPatientsWithActiveModerate-To-SevereGravesOrbitopathyJ.FrontEndocrinol(Lausanne).2022Jan25;12:790246.14Snchez-BilbaoL,Martnez-LpezD,RevengaM,etal.Anti-IL-6receptortocilizumabinrefractoryGravesorbitopathy:nationalmulticenterobservationalstudyof48patientsJ.JClinMe
24、d,2020,9(9):2816.15余进海.眼眶肿瘤治疗技术新进展J.中华实验眼科杂志 2020;38(11):983-988.16张艳姣,祝叶,熊青等.联合免疫抑制和放疗治疗甲状腺眼病的临床效果观察J.中国免疫学杂志,2020,36(14):1740-1744.17JuniatV,AbbeelL,McGilliganJA,etal.EndoscopicOrbitalDecompressionbyOculoplasticSurgeonsforProptosisinThyroidEyeDiseaseJ.OphthalmicPlastReconstrSurg.2019Nov/Dec;35(6):
25、590-593.18 陈 云 雯,张 晓,张 美 霞.甲 状 腺 相 关 眼 病 限 制 性 斜 视 术 后 疗 效 观 察 J.实 用 医 院 临 床 杂志,2020,17(03):208-210.19李妍,宋丽华,王慧星等.糖皮质激素联合手术治疗甲状腺相关性眼病上睑退缩J.国际眼科杂志,2020,20(04):718-721.20McGrathLA,HardyTG,McNabAA.Efficacyofporcineacellulardermalmatrixinthemanagementoflowereyelidretraction:caseseriesandreviewoftheliter
26、atureJ.GraefesArchClinExpOphthalmol.2020Sep;258(9):1999-2006.21庄艾,孙静,张硕等.异种脱细胞真皮植入术治疗甲状腺相关眼病眼睑退缩的临床观察J.中华眼科杂志,2019,55(11):821-827.22 郑 雅 琴,陈 继 东,曾 明 星 等.从“一 气 周 流”理 论 论 治 甲 状 腺 相 关 眼 病 J.环 球 中 医药,2022,15(05):839-841.23 索 文 栋,周 雨 桐,李 红.基 于“五 轮 学 说”辨 治 甲 状 腺 相 关 眼 病 临 床 经 验 J.北 京 中 医药,2022,41(9):1004-
27、1006.24牧亚峰,向楠,李会敏,等.从审视瑶函刍议陈如泉治疗甲状腺相关性眼病经验J.湖北中医药大学学报,2021,23(3):107-110.25龚甜,赵勇.基于数据挖掘陈如泉治疗甲状腺相关性眼病的用药规律研究J.湖北中医药大学学报,2019,21(2):108-111.26江政烨,衡先培.衡先培治疗甲状腺相关性眼病临证经验J.中华中医药杂志,2019,34(04):1510-1513.中文科技期刊数据库(全文版)医药卫生-28-27 师 金 娟,冯 珍 凤,严 军.瘿 突1 号 方 治 疗 活 动 期 级Graves 眼 病 疗 效 观 察 J.河 南 中医,2020,40(09):13
28、88-1391.28 索 文 栋,陈 跃 来,李 红.平 睛 汤 合 针 刺 对 活 动 期 甲 状 腺 相 关 眼 病 患 者 的 临 床 疗 效 J.中 成药,2023,45(01):81-85.29李红艳,郑鹏飞,闵婕等.平目汤配合针灸治疗阳气亏虚 痰瘀阻滞型非活动期甲状腺相关眼病的疗效观察J.中华中医药杂志,2022,37(06):3595-3599.30朱丹,李良长,欧阳丽等.电针联合曲安奈德治疗甲状腺相关眼病上睑退缩临床观察J.湖北中医杂志,2020,42(11):36-38.31范艳飞,岳靓,邓爱民等.丹栀逍遥散对活动期甲状腺相关眼病患者血清 Th1/Th2 细胞因子调节的干预机制及临床疗效观察J.中国医学创新,2020,17(11):86-90.32杨磊,李良长,吴晓阳等.熄风缓急方联合眶周注射曲安奈德治疗 TAO 上睑退缩的临床研究J.中国中医眼科杂志,2019,29(02):115-118.