牙根发育不良病因及分子机制的研究进展.pdf

北京口腔医学 2024年第32卷第1期 Beijing Journal of Stomatology February 2024，Vol.32，No.165牙根发育不良病因及分子机制的研究进展雷彬 熊华翠 陈柯【摘要】牙根发育不良（HTR）是指发生于牙齿根部的先天性发育障碍的一种疾病，国外学者称其为短根异常疾病（SRA），乳、恒牙列均可发生，其发生通常无任何临床症状，且牙冠色泽正常，但偶有牙齿异常的松动，影像学可见诸如短锥状牙根等。该病诊断具有一定的挑战性。本文就牙根发育不良的发病因素、分子机制作一简要综述。【关键词】牙根发育不良；短根症；发病因素；分子机制【中图号】R322.41【文献标识码】A【DOI】10.20049/j.bjkqyx.1006-673X.2024.01.0131972年，Lind1首次提出“short root anomaly disease”一词，即短根异常症，其定义短根症冠根比为 1:1或更低。国内学者将此种情况统称为牙根发育不良(hypoplasia of teeth root，HTR），患病率约为0.6%2.4%，且女性患病率约为男性的 3 倍2。乳、恒牙列均可发生，上颌中切牙最易发生，其次为前磨牙3。HTR 多见于潜在全身疾病的患者，也可见部分的偶发病例和家族性非综合征性牙根发育不良伴其他牙齿畸形者。其发生通常无任何临床症状，且牙冠色泽正常，但偶有牙齿异常的松动，影像学可见诸如短或钝的牙根，甚至牙根缺如4。该疾病还可能伴有其他牙齿畸形，包括髓腔高度不足、小牙畸形、髓腔闭锁、牙本质发育异常、牙本质凹陷等。HTR 可能源自牙根正常发育过程受干扰所致，通常是牙根发育的调控基因出现了问题，但确切的发病机理还未明确，诊断通常具有挑战性。HTR 的发病因素HTR 是一种先天性多因素的发育异常疾病，发病因素可归纳为四大类，即先天性遗传性疾病、全身综合征疾病、外源性因素及医源性因素，其中以先天性遗传性疾病与全身综合征疾病导致的牙根发育不良多见。1.先天性遗传性疾病和全身性疾病HTR 为常染色体显性遗传病，在孟德尔人类遗传性疾病数据库(online mendelian inheritance in man,OMIM)编号为 146400。1972 年，Lind1首次报道家族 3 代都患有 HTR。1982 年，Witkop 等5报道了家族 3 代中患有 HTR 的家族成员的身材明显比未受影响的健康成员要矮小，这表明遗传模式与常染色体显性性状一致。2007 年，国内学者轩昆等6对 3 例 HTR 患儿牙齿进行了临床及病理学分析，结果显示 3 例 HTR 患儿均可能是由基因突变所导致的遗传性疾病或发育异常疾病。叶楠等7报道 1 例 6 岁的 HTR 患儿，其口腔内的全部乳牙均过早脱落，并采用反向点杂交技术推测筛选出ADAM28 和 MCPR1 为 HTR 的致病相关基因。牙本质发育不良型（dentindys plasiatype,DDI）为常染色体显性遗传病，OMIM 编号为 125400。Shields 等8将牙本质发育不良分为 I 型（DDI）和型（DD），并提出 DDI 具有如下特点：乳牙列与恒牙列均可发生，牙冠大小、色泽基本正常，影像学可见牙根短小呈锥状甚至缺如,髓室部分呈新月形或全部闭塞,根尖周可见X线透射影。O-Carroll等9将 DDI 分为 4 型：I 型：髓腔完全闭塞，无牙根形成，根尖可见 X 线透射区；型：仅在釉牙骨质交界处见到一条水平新月形的髓腔，牙根极短仅数毫米，根尖可见透射区。型：两条水平新月形的髓腔，牙根发育不完整，根尖有或无透射区；型：髓腔可见椭圆形的牙髓结石，牙根膨大，根尖无 X 线透射区。Pintor 等10对 1 例6 岁 DDI 患儿的乳牙进行组织学及超微结构观察发现：牙本质小管在靠近髓腔的第一层牙本质层上呈曲折状且不连续，深层无牙本质小管，根部牙本质结构混乱。低 磷 酸 酯 酶 症(Hypophosphatasia,HPP)是 一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，OMIM 编号为 241500。HPP 是一种由碱性磷酸酶、生物矿化相基金项目：广东省医学科学技术研究基金（A2020461）作者单位：518000 深圳 广州中医药大学深圳医院（福田）（雷彬）；南方医科大学口腔医院海珠广场院区儿童口腔科（熊华翠、陈柯）通信作者：陈柯，E-mail:，电话：[phone]北京口腔医学 2024年第32卷第1期 Beijing Journal of Stomatology February 2024，Vol.32，No.166关基因(ALPL)突变引起的遗传性骨病，以骨质低矿化或乳牙早期脱落为特征11，该病可发生于围产期、产前、婴儿期、儿童期、成年期等。典型的口腔表现包括牙根短小、牙本质或牙骨质发育异常。Wang 等12报道了 2 例 HPP 患者影像学均表现为短根畸形，且都有乳牙和恒牙的过早脱落史。Okawa 等13报道了 2 名因乳牙过早脱落而出现生长发育问题的 HPP 患儿，并建议 4 岁以下患儿出现下颌切牙脱落的情况，应对其进行相关检查，并密切监测其生长发育情况。Singleton-Mertern 综合征为罕见的常染色体显性遗传病，OMIM 编号为 146400。该综合征的主要特征是主动脉钙化、畸形牙、四肢畸形、青光眼、肌肉无力、关节和肌肉的韧带异常14。此综合征表型变异广泛，报道的患者大多为单发病例。其发病病因仍然不确定，可能的原因包括钙代谢紊乱和免疫功能紊乱等15。Feigenbaum 等16报道了 2 个家庭的 6 个成员均患有此综合征，影像学检查均可见短根畸形。Ehlers-Danlos 综合征又称先天性结缔组织发育不全综合征，OMIM 编号为 13000，该综合征是一组遗传性结缔组织疾病，大多是由胶原蛋白编码基因或编码胶原蛋白修饰酶的基因引起的变异17，约 90的 COL5A1 或 COL5A2 基因编码的 7 种 V型前胶原蛋白都有突变18,19。关节活动过度，皮肤过度伸展为此综合征的特征性表现。Pope 等20对84 名临床诊断为 EDS 的患者进行系统性综述，发现 EDS 患者牙齿的主要特征是髓腔钙化和牙根局部发育不全，此外，还有牙髓形态改变（52.2%），磨牙牙根融合（47.8%）等表现。Stevens-Johnson 综合征又称多形渗出性红斑，是一种发生于皮肤-黏膜的急性炎性渗出性疾病，与药物的不良反应相关。Sangwan 等21报道了 1名患有 Stevens-Johnson 综合征的 7 岁患儿，影像学显示全口牙根普遍短小，但牙齿没有松动迹象。该病的确切致病机制还需进一步研究。Rothmund-Thomson 综合征又称先天性血管萎缩皮肤异色病，是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤病。有研究报道此综合征患者牙齿受累的总发生率为 27%59%22。此综合征主要特征包括身材矮小、性腺功能低下、畸形牙、毛发稀疏、营养不良或薄指甲以及幼年白内障等。Roinioti 等23报道了 1 名患有 RTS 的 20 岁男性患者，影像学显示其全口牙根都异常短小。以上介绍的 7 种疾病均为与 HTR 相关的主要的遗传类疾病及全身性疾病,还有一些罕见的遗传病及全身性疾病如 Down 综合征、Aarskog 综合征、Fraser 综合征、Bardet-Biedl 综合征、侏儒症、先天性肾病等也与 HTR 相关。2.医源性因素医源性因素主要是放疗和化疗、正畸施力不当等。放化疗可破坏增殖细胞的非选择性潜力，化疗药物也会影响牙齿的发育。Jaffe 等24对 68 名儿童癌症长期幸存者，包括 45 名接受颌面部放射治疗和 23 名接受化疗的患儿的牙齿及颌面部进行随访检查，结果发现，82%的患儿牙齿和颌面部出现异常，牙齿异常则主要表现为牙根缩短、钝化、钙化不全、牙齿发育迟缓或停滞等。Estilo 等25对10 例横纹肌肉瘤患者采用放疗治疗后进行 5 年的随访，结果显示:10 例患者中有 8 例(80%)出现釉质缺陷、面部不对称、牙关紧闭、腭咽功能不全、牙根发育不全和牙根发育障碍等异常。3.外源性因素牙根发育过早停止最常见的原因是发育中的牙齿受到直接创伤，如果创伤不可逆地损害了根尖牙周韧带和神经血管，牙髓发生坏死，则会导致牙根短小、根部牙本质壁薄弱、根尖孔敞开等26。采用根尖诱导成形术和牙髓血运重建术可以一定程度上恢复牙根的发育，改善 HTR 情况。Cho 等27报道了 1 例 3 岁患儿因乳前牙发生半脱位性损伤后导致继承恒右上中切牙牙根发育停止，而牙冠正常发育萌出，最后因过度松动而拔除。因此，对于儿童早期乳牙创伤应予与重视。HTR 的分子机制在牙冠形成后，内外釉上皮形成双层上皮鞘结构，即 Hertwigs 上皮根鞘（HERS）。HERS 细胞可诱导其内侧的牙乳头细胞向根尖增生形成成牙本质细胞，从而形成根部的牙本质，上皮根鞘发生断裂形成网状结构，位于牙乳头外周的牙囊细胞穿过断裂的上皮根鞘，在根部牙本质表面分化成牙骨质细胞并分泌牙骨质基质。此外，一些 HERS 细胞也具有牙骨质形成的能力，它们可以通过上皮-间质转化为成牙骨质细胞28。伴随着牙本质和牙骨质的北京口腔医学 2024年第32卷第1期 Beijing Journal of Stomatology February 2024，Vol.32，No.167沉积和矿化，牙根最终完成发育。上述牙根形成过程中的任何一个步骤发生异常都可导致 HTR 的发生。近年来，关于牙根发育的分子机制一直为多数学者研究，目前，与 HTR 发病机制相关的关键因子及信号通路主要有：核因子 I-C型（Nfic）、锌指转录因子（Osterix，Osx）、刺猬因子（Hedgehog，Hh）、转化生长因子-（TGF-）/骨形态发生蛋白（BMPs）、无翅整合（Wingless/Integrated，WNT）/-连环蛋白（-catenin）等29-31（图1）。1.Nfic 转录因子Nfic 属于核因子 I 转录蛋白家族，另外还包括3 个成员：NFIA、NFIB 和 NFIX。在牙冠和牙根的成牙本质细胞中表达，对根部牙本质形成起关键作用。Lee 等32将敲除 Nfic 基因小鼠的切牙作为模型来研究细胞结构和分子机制的关系发现：敲除Nfic 基因会导致细胞增殖减少和凋亡增加，从而干扰成牙本质细胞的形成。因此，Nfic 转录因子对于牙根发育过程中牙源性细胞增殖和成牙本质细胞分化至关重要。Steele-Perkins 等33研究发现条件性敲除小鼠 Nfic 基因表现为无根磨牙，牙冠则未发现明显变化。另有研究发现，Nfic 不仅对牙根的形成具有关键作用，还可在骨细胞中表达，其破坏极大地减少了成骨细胞的分化和骨形成34。2.Osx 转录因子Osx 是一种含锌指结构的转录因子，是 Nfic 的关键下游分子之一，是骨骼和牙骨质形成的关键因子。Cao 等35发现 Osx 在小鼠体内的过表达可致牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP），牙本质基质蛋白 1（dentine matrix protein-1，DMP1）和 I 型胶原蛋白（type I collagen protein，Col1）的表达显着下降，表明 Osx 有助于促进细胞增殖并抑制细胞分化。Kim36亦证明 Osx 在小鼠根部牙本质的形成中具有关键作用。Osx 与 Nfic 关系密切，据报道，在 Nfic 小鼠中 Osx 的表达显着降低，Nfic 的过表达引起 Osx 的表达呈剂量依赖性。此外，Osx的牙齿表型与 Nfic 相似37，Nfic 可以促进 Osx 或其他未知分子的表达，从而影响牙根形成过程中的细胞增殖和分化。3.Hh 信号通路Hh 信 号 通 路 由 音 猬 因 子（sonic hedgehog，Shh）、沙漠刺猬因子（desert hedgehog，Dhh）和印度刺猬因子（indian hedgehog，Ihh）三个配体组成，在颅面组织和牙齿的发育中起着十分重要的的作用。其中，Shh 是目前研究得最多的一个信号分子,在牙齿发育不同阶段具有不同的作用，可调控牙釉质、牙本质、牙骨质等组织的形成。HERS 上皮细胞分泌 Shh38，Shh 可与信号转导受体 Ptch 结合，随后抑制膜蛋白 Smo，从而将信号传递到细胞核，激活下游的 Gli 转录因子 Gli1、Gli2 和 Gli3，从而形成根部牙本质。有研究表明，敲除小鼠 Gli1和 Gli2 基因可导致其磨牙胚缺失39。Huang 等40发现 Hh 在促进 Nfic 表达的同时，也抑制了自身的活性。Liu 等41研究 Hh 信号通路在小鼠中的过多或过少表达可导致间充质细胞增殖的减少,并导致短根的形成。可见，Hh 的精确调节对于牙根形成非常重要。4.TGF-/BMPs 信号通路TGF-家族由 40 多个成员组成，BMPs 属于转化生长因子 超家族，是调控软骨和骨组织形成的调节因子，在根形成过程中，TGF-/BMP 信号通路积极参与细胞增殖和分化的调节。Wang等42研究发现 BMP 基因敲除小鼠会导致成牙本质细胞分化异常和短根的形成。另有研究显示，条件性敲除 TGF-受体 2 时，冠部牙本质的形成受损，根部牙本质的形成也受到影响43。5.Wnt/-catenin 信号通路-catenin 是 Wnt 信号通路的关键下游因子，经典的 Wnt 信号通路通过-catenin 参与对基因和信号通路的调控，组成 Wnt/-catenin 信号通路，该信号通路在牙胚上皮和间充质中均有表达，参与成牙本质分化的调控44。Bae 等45敲除小鼠 Wnt 图 1 HTR 相关因子的异常表达北京口腔医学 2024年第32卷第1期 Beijing Journal of Stomatology February 2024，Vol.32，No.16810a（Wnt 基因家族的成员）、Wls（Wnt 蛋白相关基因）和-catenin 基因后，根部牙本质细胞增殖和分化遭到破坏，牙根的形成受到影响。综上所述，Nfic，Osx，Hh，BMP，TGF-，Wnt，-catenin 等因子及信号通路的异常表达可导致HTR。鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide-exchange factor，GEF）、胰 岛 素 生 长 因 子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，Hgf）等也是影响牙根发育的新发现的因子，但其对牙根发育的具体机制还有待进一步的探索研究。HTR 作为一种罕见的牙齿先天性发育异常疾病，发病因素以先天性遗传性疾病与全身综合征疾病多见。还有一些未明确病因的为特发性，可能与新的突变有关。某些因子及信号通路的异常表达，包括 Nfic、Osx、Hh、BMPs、转化生长因子-、Wnt、-catenin 和其他新发现的因子，可能是导致 HTR 的原因之一，这些因素介导不同的信号通路相互作用，最终影响根的发育，其致病相关因子的具体机制还有待进一步的研究确认。HTR 的临床表现也并不明显，应注意不要将其误诊为根吸收。关于 HTR 的治疗亦无特定方法，HTR 患者若考虑进行正畸，修复，牙周或牙髓治疗时，必须对牙根长度进行影像学评估，当发现牙根比正常牙根短时，应采取积极的预防措施。临床医生对此类患者应熟悉掌握该病的相关综合征，做到早诊断、早预防。参 考 文 献 1 Lind V.Short root anomaly.Scand J Dent Res,1972,80(2):85-93.2 Cutrera A,Allareddy V,Azami N,et al.Is Short Root Anomaly(SRA)a risk factor for increased external apical root resorption in orthodontic patients?A retrospective case control study using cone beam computerized tomography.Orthod Craniofac Res,2019,22(1):32-37.3 Vishwanath M,Chen PJ,Upadhyay M,et 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