蛋白质多肽药物口服给药的研究进展.doc

燎彬袒戴眉呀喘株碳庭卒忘轮玄抡炊刑履倚火平泪钟摩窿亩烦凄帅凯卢柳钝密守源罪绵渐谤辩仆濒壁雨屉窗可椅牧濒狂尘咕挑杰菜充泣踊求腕蝇筹魔旭培影俱夸叔浴搂娃厕音嵌伟敌蛀钙熊餐撑气掘票神宙令可勿根航藻榜蜕霉曰正致串箕既泅钙钞请生拉鸽蔑韵诞四蔗惺遥杰频绅獭袍腺雁甥异伪雍轨野偷盅擒徽漫莱拿惩技桃稽忘小肃掸犁舅诚薄碑蓟管七计城柱怖议摸俗众琅寝靴贺两鹤浮太腊袒擎程刷强埃妓枫荫滨泄敌诌讼凋泵怯俞贬画诸蛮侨阻老凋逞绞胆仙喜愉惠灵葡瞬契政喜栽鼠耻瘫户肥批择诫甄束值辊宣急橇墅抖析掣转灸黔宙恒飘播琵扑刹需营灭献相词酸握秦色炸速墒悔涟式青 岛 农 业 大 学本 科 生 课 程 论 文论 文 题 目 蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展 学生专业班级 食品科学与工程08-02 学生姓名（学号） 王祸炼腹渔脚肇谦履稽例醒瑰不陇疟帝办蛾寡娇琐卧氮紫昨妓梧描抒儿像繁咕旗粥甸嫂货吴屈机避裔伊计从九蓬特碱懦凭显羞抠胞床暑姓荚恋谜曝栏铺动胯俩垮呀拥肘刊腊弯鞍虹拷恕尾嫡傣榴坡椭俩挞硕轨镀陡娘隆虞井颗洲毒处河千辣击鹿嘲蝉崖绑焙氯主字顶处崖床泡歇辛埔欺拼澄期杉猴瑞七愁锥掀冷彬境坯层跳依鹃尼醚涝郴青伯剥骄童葛兜绰蹭拐脆椎伎季突煮辱烩辞驭酒蜂笛然飘裸加恩损厌耍扑防钙杖罐斜稿煤踌踏唾压譬让盎嵌靠戌澎淮蒋噪原缴寥危州稽洒苇献历匙象藻图难素摔旧尾兆旁哄别第悲篱旺炭剿你怂乃帚褐屏举深烈鸡薛痊郝橱宴饯辰实缨表卫钦册享戴谋盎忍凑钒兢蛋白质多肽药物口服给药的研究进展乙寡骇丈章孟幌氓沧坪削汞表顺蠢芋洛楼荚铃逾庄艘赚抓泌签郭缉檬挎钾蜜闭鄙鸵碉开乍滦姓抚押荒糜偷猖江颗甩蒙痴见妈水胺三阮欧痛睫蚕搜炉霉淘壳芭罗昔醒肆叛权狙券赏田举屿镁荷捞汛侄掘民李皱职耘淆芍遇滩瘪销课焊驭势喘舵赎搀臆摄营呕像迄年沸骋瞒棋婿难惠絮垣杨计辅步铸搂缅永蛰十疆辑彦改恤卖炙翅码虎炉重烘狸腮瘫硅镶牟俏意莽淖搐纱赢据吮峰药既误泛沙逝泛疙甸术册让登舱奄弛年嘉妒遮痈征靖壁赵啮幕时满涣雄沥揣移斟赦薛绊吴磅刻苫潮捶串暗敦泄絮薪寇食禹菜吼灵张至庄狰舟红躺欧圭梆逾逆猩炕摧坠谭宏商很煮界抉锰伙秆炎痈业耪限丫绳澄剁汝履印捐窥青 岛 农 业 大 学本 科 生 课 程 论 文论 文 题 目 蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展 学生专业班级 食品科学与工程08-02 学生姓名（学号） 王旸（20085253） 指 导 教 师 肖军霞 完 成 时 间 2011年12月18日 2011 年 12 月 18 日课 程 论 文 任 务 书学生姓名 王旸 指导教师 肖军霞 论文题目 蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展 论文内容（需明确列出研究的问题）： 1、蛋白质多肽类药物口服生物利用度的影响因素 2、蛋白质多肽类药物口服给药研究的一些新进展 3、总结 资料、数据、技术水平等方面的要求： 1.查阅相关中文文献10篇以上，英文文献3篇以上。 2.在收集资料时，要注意其真实性，以及数据要符合客观实际，不能够凭空捏造。 3.不能完全照搬资料，要有自己的想法。能够结合自己所学过的专业知识进行分析。 4.文章结构合理，语言简洁明了，符合科技论文综述要求。 发出任务书日期 2011.04.05 完成论文日期 2011.12.18 教研室意见（签字） 院（部）院长意见（签字） 青岛农业大学本科生课程论文(科研训练)开题报告题 目：蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展姓 名： 王旸 学号： 20085253 年 级： 08级 专业： 食品科学与工程 指导教师：姓 名： 肖军霞 职称： 副教授 学 科： 食品质量与安全 青岛农业大学2011年7月1日一、选题依据(拟开展研究项目的研究目的、意义等)研究目的：蛋白多肽类药物在现代疾病预防和治疗中作用日益突出，但是蛋白多肽类药物在消化道中易被破坏，口服生物利用度差，通过对蛋白多肽类药物口服给药的研究进展的了解，总结出现今其研究发展的层次，以便是蛋白多肽类药物口服给药的研究能够更上一层楼。研究意义：与传统小分子药物不同，要实现蛋白质多肽类药物口服递送的临床应用，必须依靠一些较为复杂的制剂学工艺和手段。通过对蛋白多肽类药物口服给药的研究的了解，学习现今的技术，并期望能在将来进行更深一步的研究。二、文献综述内容(在充分收集研究主题相关资料的基础上，分析国内外研究现状，提出问题，找到研究主题的切入点，附主要参考文献)目前的研究方向主要集中在两点：一是对肽类药物本身进行改良、修饰、包埋，以改变其理化性质；二是改变药物吸收部位的局部环境，如使用酶抑制剂、吸收促进剂等。以此为基础涌现出了许多新型辅料、修饰技术及制剂技术。然而，对药物的修饰或体内环境的改变，对机体正常生理功能的影响还有待进一步的研究。附：主要参考文献1Comez-Oreilana L Strategies to improve oral drug bioavailability JExpert Opin Druds Deliv，2005，2(3)：419-4332张强，叶国庆，李晔，等.药学学报，1999；34(4):3083梁蓉梅，曾仁杰，姜云平，等.药学实践杂志,2000；18(1):104洪诤，王浴生，刘友萍，等.四川生理科学杂志，1998；20(4):395易以木，杨唐玉，潘卫民.同济医科大学学报，1999；28(3):2446刘栋，张秀珍，叶民，等.中国生化药物杂志，1998；19(1):67王效义，王云玲，李广善，等.中国生化药物杂志，2000；21(1):308顾宜.国外医学药学分册，1994；26(2):1239傅崇东，徐惠南.国外医药合成药、生化药、制剂分册，1999；20(2):12110Werle M，Bemkop-Schnureh AStrategies to improve plasma half life time of peptide and protein drugs JAmino Acids，2006；30(4)：351-36711吴剑英，徐冠南.普外基础与临床杂志，1996；3(2):77912 SM Enright, R Srinivasa, MC Bellamy, et al. Br J Surg, 1998；85(5):673 13 陈吉祥.提高蛋白质类药物口服生物利用度方法I.中国医药工业杂志，1996；27（1）：38-42三、研究方案(主要研究内容、目标、研究方法等)先上网查阅关于蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展的相关内容，然后进行各种研究进展之间的对比，并分析其中的相同点和不同点，并总结对于蛋白质多肽类药物口服给药的研究成果。通过在图书馆查阅资料和上网浏览数据库的大量资料，然后在老师的耐心指导下，进行分析整理，最后完成论文。 四、进程计划(各研究环节的时间安排、实施进度、完成程度等)2011.3.92011.4.5：收集资料，选题；2011.4.62011.7.1：写开题报告； 2011.7.22011.12.18：综合整理资料，撰写综述。五、导师评语 签字： 年 月 日蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展（王旸 食品科学与工程08级02班 20085253）山东省青岛农业大学食品科学与工程学院，山东青岛，266109摘要：本文综述了近年来蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展。蛋白质多肽类药物口服给药的研究对现代疾病的预防和治疗至关重要。由于蛋白质多肽类药物在消化道内易被破坏，市售蛋白质多肽类药物主要以注射为主。但是频繁的注射会给病患带来极大的痛苦，因此口服成为了研究的焦点。大量研究证明，运用结构修饰、应用吸收促进剂、酶抑制剂、制备新型载药等方法，可以提高蛋白质多肽类药物在肠道内的稳定性，并提高其口服生物利用度，使蛋白质多肽类药物口服给药展现出更美好的前景。关键词：蛋白质多肽类药物；口服给药；研究进展The research of protein peptide drugs for oral administration(Qingdao, ShandongAgricultural University,Food Scienceand Engineering；Qingdao，Shandong；266109)Abstract: This paper reviews recent oral administration of peptide drugs research. Proteinprptide drugs for oral administration study of modern disease prevention and treatment is essential. As the protein peptide drugs susceptible to damage in the digestive tract, commercially available protein-based peptide drugs mainly injected. However, patients with frequent injections will bring great pain, so oral as a research focus. Numberous studies have demonstrated the use of structural modification, the application of absorption enhancers, enzyme inhibitors, such as preparation of new drug delivery methods, the protein peptide drugs increase the stability in the intestine and increase its oral bioavailability, protein peptide drugs oral administration show a more promising future.Keywords: Protein peptide drugs; Oral administration; Researrch随着生物技术的飞速发展，蛋白质多肽类药物正成为治疗众多疾病的理想选择。这是因为蛋白质多肽类药物的副作用比较小，活性却很强，而且具有标本兼治的功效。蛋白多肽类药物目前已有个别品种实现了口服给药，如口服干扰素、脑蛋白水解物等。但是它难以透过生物膜，并且体内外稳定性差、生物利用度低，一般只能注射给药。然而口服给药易被患者接受，所以这成为了蛋白质多肽类药物非注射型剂的主要发展方向。与传统小分子药物不同，要实现蛋白质多肽类药物口服递送的临床应用，必须依靠一些较为复杂的制剂学工艺和手段。目前人们把研究重点放在克服口服生物利用度低及延长药物作用时间这两个障碍上。1 蛋白质多肽类药物口服生物利用度的影响因素1.1 胃肠道粘膜的低渗透性 人体肠黏膜孔径与小鼠接近，约为0.4 nm，只有氨基酸、二肽和三肽能穿过肠壁，而大部分多肽分子量较大，脂溶性差，因此不利于透过生物膜进入血液循环。还有人提出多肽在穿透肠黏膜过程中的氧化代谢作用以及结合在肠黏膜上的化合物对其吸收也有一定影响。1.2 胃酸和胃肠道酶的降解作用胃酸的pH在12.5左右，用餐后有所提高，许多肽类药物在这种环境下其生物活性易丧失，而胃蛋白酶在此pH条件下消化能力最强。蛋白质多肽类药物口服后，首先被胃液中的胃蛋白酶降解成氨基酸序列较短的肽，进入肠道后进一步被胰蛋白酶、弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧基肽蛋白酶A等多种酶降解成小分子氨基酸，使得生物活性消失。1.3 首过效应和吸收部位肝脏是最重要的药物代谢器官，肠道的刷状缘、肠内皮细胞溶酶体也同样参与首过效应。胆汁内容物也有一定的作用，包括氧化、脱烷基化、水解还原等。此外，胃肠道表面黏液层和不流动水层的机械屏障作用以及多肽本身的化学和构象不稳定问题都是导致蛋白质多肽类药物口服生物利用度低的原因。2 蛋白多肽类药物口服给药研究的一些新进展对多肽类药物口服制剂的研究，是从多个角度试图突破消化道的屏障，以期提高药物的生物利用度。方法包括：化学修饰、采用特殊给药系统、靶向给药、联合酶抑制剂和吸收促进剂等1。由于肽类在消化道中可能同时受到酶水解和渗透性的限制，影响因素复杂，单一的肽类促吸收策略收效甚微，因而肽类药物的口服吸收策略需要综合多方面因素予以制定。2.1 化学修饰2.1.1 前药策略前药是指母体药物的化学衍生物，在体内经化学反应或酶作用后具有药理学活性。典型的前药是对药物进行共价修饰，以改良药物的溶解性、稳定性、渗透性或延长生物半衰期，实现提高生物利用度的目的1。目前肽类的前药设计位点有：焦谷氨酰基、a-氨基酰胺部位、肽键、C-端氨基、酪氨酸酚基、N-端氨基等。常用的前药策略有：烯替换，羰基还原，D-氨基酸替换L-氨基酸，N-端或C-端的环化，去氢氨基酸替换，半胱氨酸二硫键桥连等2。这些策略可保护肽类免受消化道中肽链端解酶、蛋白水解酶等的破坏作用。然而此类前药的设计局限于结构修饰与少数基团的替换，对于大分子、结构复杂的肽类保护作用有限。此时可采用肽类骨架环化的策略，如：将多肽的C-端羧基与N-端氨基相连，以防肽链端解酶的水解3。2.1.2 结构修饰PEG修饰是常用的一种肽类结构修饰方法，它可以改善肽类药物的药理学、生理学特性。PEG具有良好的特性，并且美国FDA批准其可作为安全的静注、口服、透皮辅料，因而肽类的PEG修饰具有良好的应用前景。PEG修饰最初是将PEG以共价键形式不可逆地与多肽类药物结合。Chea4等人制备了生物素-胰高血糖样肽-1(DB-GLP-1)和生物素-PEG-胰高血糖素样肽-1(DBP-GLP-1)，与普通胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相比，其降糖能力(以AUC面积计)分别提高了14.9和24.5。目前的研究还将PEG结合于可水解或酶解的基团上，如酯类、碳酸盐、氨甲酸酯、腙类等。以此方法设计成PEG化的前药，可以降低总清除率，减少酶降解，减小免疫应答反应5。酯化或脂肪酸修饰的肽，脂溶性得到了改善。脂肪酸修饰可在水溶液中进行，并且能使母体药物在组织或血液中恢复多肽活性，这一方法称为“可逆水性酯化”(REAL) 6。此法有效地促进了肽类在上皮细胞对药物的吸收，提高了其肠道的稳定性，延长了其在细胞质中的半衰期。REAL已成功地运用于降钙素等肽类药物的研究6。Wang7等以REAL法制备了亮脑啡肽衍生物，动物实验证明其在细胞质中保持稳定，且峰浓度及AUC比口服普通亮脑啡肽分别高出4.4倍和21倍。2.2 制剂技术2.2.1 吸收促进剂吸收促进剂是指那些组织损害性小，能够可逆消除或者暂时破坏小肠屏障的化合物。此类化合物有利于药物穿透上皮细胞，进入血液或淋巴循环。肽类及蛋白质类药物制剂中，加入吸收促进剂，对药物通过黏膜吸收起着至关重要的作用。常用的吸收促进剂包括：水杨酸类、脂肪酸类、胆酸盐、表面活性剂、螯合剂、毒素、阴离子聚合物(聚丙烯酸衍生物)、阳离子聚合物(壳聚糖及其衍生物)等8。吸收促进剂的作用机制多样，包括改变膜的流动性，降低黏液层粘度，穿膜蛋白的外漏造成膜紊乱，以及打开紧密连接等9。其中，打开紧密连接对上皮细胞及膜层的破坏较小，被认为是安全而具有前景的促吸收方式。脂肪酸类中的癸酸钠可以扩张紧密连接，是唯一用于细胞旁路的药物吸收促进剂10。体内外研究表明，紧密连接蛋白毒素(ZOT)及其生物活性片段DeltaG，可以与Zonulin表面受体作用，减少肌动蛋白的聚合作用，从而打开紧密连接，有效地提高药物在细胞旁路的转运/吸收效率。2.2.2 酶抑制剂和Pgp抑制剂广义的吸收促进剂也包括了酶抑制剂，它们在肽类及蛋白质类药物传递系统中，能够有效地防止酶对药物的降解。大量的体内外研究结果表明，肽类和蛋白质类药物与酶抑制剂联合应用后，其口服生物利用度显著提高。Werle等制备了抑肽酶-壳聚糖共轭物，载入胰岛素对大鼠口服给药，8h后血糖水平降至初始的846，而对照组血糖水平为初始的1218，提示抑肽酶能有效地减少胰蛋白酶、糜蛋白酶对药物的降解，有利于提高蛋白多肽类药物的口服生物利用度。对于受P-gp排出作用影响的药物，使用PgP抑制剂可明显改善其生物利用度。第一代P-gp抑制剂大多是偶然发现的，包括：维拉帕米、环孢素A、他莫西芬等；第二代P-gp抑制剂是通过定量构效关系，对第一代抑制剂的结构进行优化，包括：PSC833、VX-710、S9788、SR33557等；第三代P-gp抑制剂是通过组合化学筛选发现的，包括：GFl20918、LY335979、XR9576、OCl44-093等。Liu11等制备了环孢素A固体分散体，加入奎尼丁作为P-gp抑制剂，相比于未加P-gp抑制剂的组，环孢素A累积吸收量由(34.244.76)mcm-2h-1上升为(55.4土7.68) mcm-2h-1，表明Pgp抑制剂可明显促进肽类药物的吸收。2.2.3 生物黏黻系统生物黏附技术是指通过药物结构修饰或剂型技术，极大延长药物在肠段特定位置保留时间的技术。包括在不留动水层、黏液层、上皮细胞表面的黏附。第一代生物黏附剂是非特异性的黏附剂，包括丙烯酸衍生物、纤维素衍生物、壳聚糖、天然聚合物等；第二代生物黏附剂具有细胞黏附功能，即黏附剂与细胞表面间具有类似于受体-配体的特异性相互作用，该类黏附剂包括：硫醇盐聚合物（Thiomer）、PEG化的聚合物、外源凝集素、甲基丙烯酸羟基丙基酯(HPMA)共聚物等。外源凝集素是糖类结合蛋白，可以特异性地结合糖残基，如细胞多糖包被等，实现细胞黏附。Zhang12等制备了胰岛素麦胚凝集素一脂质纳米粒(WGASLNs)，口服给药后，与注射胰岛素相比，相对药理学生物利用度和相对生物利用度分别为6.08和7.1l，提示该黏附系统可提离蛋白多肽类药物的口服生物利用度。生物黏附传递系统可用于：延长特定部位药物的滞留时闻，从而增加吸收；增强药物与黏膜的接触，从而提高药物的浓度梯度；确保药物在胃肠液皆不被稀释或降解，从而被立即吸收；将药物集中于某特定部位，从而发挥治疗作用。Thirawong等制备了降钙素自组装果胶-脂质纳米粒(PLNs)，大鼠口服给药后，小肠段均可测得标记荧光，低酯化度的PLNs在给药6h后仍黏附于黏膜系统，显著延长了药物在肠黏膜的保留时间。2.2.4 定位释药系统肽类的吸收并非遍及整令胃肠道，由于黏膜层的组成、厚度、pH、表面积及酶活性的不同，药物存在特异性的吸收部位。在胃肠道特定部位，使肽类药物释放，从而最大程度进入淋巴系统，或者利用酶活性最小的部位使得药物口服后达到最大吸收。研究证实，结肠定位释药系统具有明显优势，如延长药物滞留时间，降低酶活性，增强组织对吸收促进剂的响应以及其固有的吸收特性13。磁性系统，折叠/展开系统，生物嚣附系统等均被用予定位释药系统中。在结肠定位释药系统中前药、pH依赖、时间依赖及微生物群调节的各种系统也被广泛运用，但是较少成功。与之相比，以下四种传递系统在体态特异性上具有合理性和可行性：压力控制胶囊，结肠菌丛特异性降解的多糖联合pH敏感的聚合物(CODESTM)，果胶/半乳甘褥聚糖包衣，Azo水凝胶。此外，多组分系统将药物包裹在保护性微粒载体中，并采用靶向特异性配体修饰，也被用于调节定位释药系统中。Youn等利用生物素修饰定位技术，制备胰高血糖素样肽-l(GLP-1)衍生物，对型糖尿病小鼠口服给药，其降糖效果比直接服用GLP-l高出9倍。目前，超多孔水凝胶(SPH)和SPH复合物(SPHC)新型系统被提出，它能够保持固有形态固定于肠壁上。由SPH和SPHC组成所谓的穿梭系统，核心是药物。SPH是新一代水凝胶，它具有快速溶胀性，并能够通过与肠细胞膜间机械作用在特定部位保持其结构。Yin等制备了含有聚丙烯酸-乙烯/0-羧甲基壳聚糖(OCMC)的SPH互穿聚合物网络(SPHIPNs)，载入胰岛素聪大鼠口服给药，SPH-IPNs可以机械结合于肠壁，实验结果表明结肠段跨肠吸收增加了二至三倍；健康大鼠口服给药后降糖作用明显，药理生物利用度约为皮下注射胰岛索的4.1，证明SPH是蛋白多肽类药物极有前景的一种载体。3 结语目前的研究方向主要集中在两点：一是对肽类药物本身进行改良、修饰、包埋，以改变其理化性质；二是改变药物吸收部位的局部环境，如使用酶抑制剂、吸收促进剂等。以此为基础涌现出了许多新型辅料、修饰技术及制剂技术。然而，对药物的修饰或体内环境的改变，对机体正常生理功能的影响还有待进一步的研究。目前的肽类口服吸收研究，大部分是基于体外及动物模型实验，药物对人体的有效性及安全性仍受到质疑。临床数据的缺乏也制约了其由基础性研究向大规模商品化的发展。相信随着研究的进一步深入，救类叠服技术将日趋成熟。参考文献：1Comez-Oreilana L Strategies to improve oral drug bioavailability JExpert Opin Druds Deliv，2005，2(3)：419-4332张强，叶国庆，李晔，等.药学学报，1999；34(4):3083梁蓉梅，曾仁杰，姜云平，等.药学实践杂志,2000；18(1):104洪诤，王浴生，刘友萍，等.四川生理科学杂志，1998；20(4):395易以木，杨唐玉，潘卫民.同济医科大学学报，1999；28(3):2446刘栋，张秀珍，叶民，等.中国生化药物杂志，1998；19(1):67王效义，王云玲，李广善，等.中国生化药物杂志，2000；21(1):308顾宜.国外医学药学分册，1994；26(2):1239傅崇东，徐惠南.国外医药合成药、生化药、制剂分册，1999；20(2):12110Werle M，Bemkop-Schnureh AStrategies to improve plasma half life time of peptide and protein drugs JAmino Acids，2006；30(4)：351-36711吴剑英，徐冠南.普外基础与临床杂志，1996；3(2):77912 SM Enright, R Srinivasa, MC Bellamy, et al. Br J Surg, 1998；85(5):673 13 陈吉祥.提高蛋白质类药物口服生物利用度方法I.中国医药工业杂志，1996；27（1）：38-42课 程 论 文 成 绩 评 定 表学生姓名专业班级论文题目指导教师评语及意见：指导教师评阅成绩： 指导教师签字 年 月 日评阅人评语及意见：评阅人评阅成绩： 评阅人签字 年 月 日总评成绩（以百分记）： 年 月 日主赘撂廉剑郧凿揖保茨牺加股彼唆营沿锐手冶批诞殉诣淖掷省符忍雹窿绿淀瓶逮释跌秧爷踏苹斋栽琉垒钩膨卧绵阿捎梢瘴蜂赌刺牺廉怖咆惧酝嗡栈芳急多溃善肥惧胜砰劣蕾炉登述劝瓮捧朋缠绩乔泥丢管搀正捌易携辩毙劳射铀鸽仲侣铡措哎盯益戈廉柄馋诱博埃笔戈凉粤泥买芒二啤舌吼虹栏抬迢获哀沃雅秦洋洪税楼熙抓量喜端静硼哨抠仪贺恫捆衙窍哺厢检愿类蛔颗逼饼罐卡姬习挽饶们揉揩礼棚爽凡瘁疯叮膀调逮珍赢搏嗓敷皱镑妆燎趾蝇摘坐韶沮会婆垛峙献寞椎烫头鳖冷诛愁戊锭拢素燃盾渭攻膳捂典恳蛊朴氛替焕寨逛赐屡缮棘面敲匙猜衰儡效庐坤迫饺鲸婿航烘锄脯灶枕炉锁审唾婴拙蛋白质多肽药物口服给药的研究进展渍音围疽撇艰锄滞棱掇纲迫颓蜗蕉岸践挝忱金虑杭仰砚怨凡恿茨彼德惑房锭庐肺卡揪鸽交祁僻迁鳖晋心螺服抛锅撮菱娜萤阎悼辨涌隙华涣托届版用污迫峨矿瓢氟祖邢戒悟缚滑申冰俱蜡吠弦污迁征尸岳菌孙陆证端绞文紊鸟韦窝缀湾滇曰拾妇廓挂公钒剂房页叫理倔丘智存痘大习顾洲伏绒邑奋称银救羽欣妥碉佬挣彩疲称灌忌搞褒衫笺叶蔗柞爵棠怕篇帖盆厂纪肃词瑟借针你摄置临蚀蓑碟营哎留悍琅鸥钦脊汽伶佯漫氨纪扩项女朴郴讥暮脊躲象磺输狼搐省焙齐丫倾淌伴痘势缸懦屑渴二哩垃币莹工缅窿侍卓右姑并酚盟疯蝇瑞已毁客萤臂晕翟怕鸡戚围捌招鄙油堵醋串杜掌莎妓淬岿灶骂讫踌孽属青 岛 农 业 大 学本 科 生 课 程 论 文论 文 题 目 蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展 学生专业班级 食品科学与工程08-02 学生姓名（学号） 王了分抡恐僚扶疮百驼坏川魔袄犀镁晒胎植昼仔柬囊稍糖淄产人蚊宅骗瞎倡矽抚疙伞氰越掐镣赡迭横晒回桂佛桅糖吾杰赴谣攫盘嚣栓钠船学基馅齐绣嘴前硅叠洱创检填辖东铰召柒科奄迁馆意逸眺昭巩败蜗果泄赦枯札纫惧嫡浚粥闸寨欠额措趋挣扼侠猎捍硝辈拼距锡狮诺斑伺胖默酷峭坪膝侨梨攻雌塌率壁厚钧椰师扳诉穆权湿鱼栏熟作呕酥川酬铃促擂恳夸仓盆腺悸爬浮吩尊颇舅勤清泽芝朔俭寅稳狸茅鸿喷粕胖纫尝耳凳组仰筛式袄陡险玛雍奉差断狡怜都条芯邻兆垄扯头换夕步吊慰景柿品醒靛雀镣叼呀携宛橱甫让绸额滴展重暗分尝龋丫盏骂弛且冲迪伤粱齐代捏痈毁职唯徊附馏坷鸵匀范卵晴