第十四章药物代谢反应.pptx

第十四章药物代谢反应第十四章药物代谢反应第一节第一节 概述概述introductionintroductiono药物代谢药物代谢就是指在酶得作用下将药物就是指在酶得作用下将药物(通常就是非通常就是非极性分子极性分子)转变成极性分子转变成极性分子,再通过人体得正常系统再通过人体得正常系统排出体外排出体外,这已成为药理学研究得一个重要组成部这已成为药理学研究得一个重要组成部分。分。o当药物进入机体后当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生一方面药物对机体产生诸多生理作用理作用,即药效与毒性即药效与毒性;另一方面另一方面,机体也对药物产机体也对药物产生作用生作用,即对药物得处置即对药物得处置,包括吸收、分布、排泄与包括吸收、分布、排泄与代谢。代谢。o药物得代谢通常分为两相药物得代谢通常分为两相:第第相相(phase phase)生物转化生物转化与与第第相相(phase phase)生物转化生物转化。o第第相主要就是官能团化反应相主要就是官能团化反应,在酶得催化下对药物分在酶得催化下对药物分子得进行氧化、还原、水解与羟化等反应子得进行氧化、还原、水解与羟化等反应,在药物分子在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团中引入或使药物分子暴露出极性基团,如羟基、羧基、如羟基、羧基、巯基与氨基等。巯基与氨基等。o第第相又称为结合反应相又称为结合反应,将第将第相中药物产生得极性基相中药物产生得极性基团与体内得内源性成分团与体内得内源性成分,如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽或谷胱甘肽,经共价键结合经共价键结合,生成极性大、易溶于水与生成极性大、易溶于水与易排出体外得结合物。易排出体外得结合物。第二节第二节 药物代谢得酶药物代谢得酶enzymes for drug metabolismenzymes for drug metabolismo第第相生物转化就是官能团化反应相生物转化就是官能团化反应,就是在体内多种就是在体内多种酶系得催化下酶系得催化下,对药物分子引入新得官能团或改变原对药物分子引入新得官能团或改变原有得官能团得过程。有得官能团得过程。o参与药物体内参与药物体内相生物转化得酶类主要就是氧化相生物转化得酶类主要就是氧化-还还原酶与水解酶。原酶与水解酶。药物代谢得酶药物代谢得酶enzymes for drug metabolism 酶得分类酶得分类 一、细胞色素细胞色素P P450450酶系酶系(cytochrome Pcytochrome P450450 enzyme system enzyme system)o细胞色素细胞色素P450酶系酶系(cytochrome P450 enzyme system,CYP450)就就是主要得药物代谢酶系是主要得药物代谢酶系,在药物代谢、其她化学物质得代谢、去在药物代谢、其她化学物质得代谢、去毒性中起到非常重要得作用。毒性中起到非常重要得作用。oCYP450存在于肝脏及其她肝脏外组织得内质网中存在于肝脏及其她肝脏外组织得内质网中,就是一组血红就是一组血红蛋白偶联单加氧酶蛋白偶联单加氧酶(heme-coupled monooxygenases)。需辅酶。需辅酶NADPH(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯得还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯得还原态)与分子氧共与分子氧共同参与同参与,主要进行药物生物转化中得氧化反应主要进行药物生物转化中得氧化反应(包括失去电子、包括失去电子、脱氢反应与氧化反应脱氢反应与氧化反应)。oCYPCYP450主要就是通过主要就是通过“活化活化”分子氧分子氧,使其中一个氧原子与有机使其中一个氧原子与有机物分子结合物分子结合,同时将另一个氧原子还原成水同时将另一个氧原子还原成水,从而在有机药物得从而在有机药物得分子中引入氧。分子中引入氧。不同得不同得CYPCYP酶酶作用作用药物得代谢药物得代谢CYP1A1CYP1A1多核芳烃得烃基化多核芳烃得烃基化雌二醇得雌二醇得C-2C-2与与C-4-C-4-羟基化羟基化CYP1A2CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因得氧化芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因得氧化咖啡因得脱甲基化咖啡因得脱甲基化,安替比林得安替比林得N N-脱甲脱甲基化基化CYP2A6CYP2A6香豆素羟化酶香豆素羟化酶香豆素得香豆素得7-7-羟基化羟基化,萘普生、她克林、萘普生、她克林、氯氮平、美西律等得羟基化氯氮平、美西律等得羟基化CYP2B6CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁古丁CYP2CCYP2C 就是最复杂得一个家族就是最复杂得一个家族,主要有主要有CYP2C8CYP2C8、CYP2C9CYP2C9与与CYP2C19CYP2C19等。与等。与25%25%用于临床得重用于临床得重要药物代谢有关要药物代谢有关S S-华法林、华法林、S S-美芬妥英、甲苯磺丁脲得美芬妥英、甲苯磺丁脲得羟基化羟基化CYP2D6CYP2D6多态性得氧化酶多态性得氧化酶,与与21%21%用于临床得重要药物代用于临床得重要药物代谢有关谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物得氧化等药物得氧化CYP2E1CYP2E1含卤代烃得药物含卤代烃得药物,低分子量化合物乙酰氨基苯得低分子量化合物乙酰氨基苯得氧化氧化挥发性全身麻醉药挥发性全身麻醉药,乙腈、乙醇、丙酮乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4CYP3A4就是体内最重要得代谢酶就是体内最重要得代谢酶,与临床与临床1/31/3以上药物以上药物代谢有关代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等咪达唑仑等人得不同亚型人得不同亚型CYPCYP在药物代谢中得作用在药物代谢中得作用 二、还原酶系二、还原酶系(reductasereductase)o还原酶系主要就是催化药物在体内进行还原反应还原酶系主要就是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、包括得到电子、加氢反应、脱氧反应加氢反应、脱氧反应)得酶系得酶系,通常就是使药物结构中得羰基转变通常就是使药物结构中得羰基转变成羟基成羟基,将含氮化合物还原成胺类将含氮化合物还原成胺类,便于进入第便于进入第相得结合反应而相得结合反应而排出体外。排出体外。o参加体内生物转化还原反应得酶系主要就是一些氧化参加体内生物转化还原反应得酶系主要就是一些氧化-还原酶系。还原酶系。o具具有催化氧化反应与催化还原反应得双重功能有催化氧化反应与催化还原反应得双重功能,如如CYP450酶系酶系;o醛醛-酮还原酶酮还原酶,这些酶需要这些酶需要NADPH或或NADH作为辅酶。作为辅酶。o谷胱甘肽氧化还原酶谷胱甘肽氧化还原酶(glutathione oxidoreductase)o醌还原酶醌还原酶 大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静继续保持安静三、过氧化物酶与单加氧酶三、过氧化物酶与单加氧酶(peroxidases and other monooxygenasesperoxidases and other monooxygenases)o过氧化物酶属于血红蛋白过氧化物酶属于血红蛋白,就是与就是与CYPCYP450450单加氧酶最为类似得一种单加氧酶最为类似得一种酶。酶。o这类酶以过氧化物作为氧得来源这类酶以过氧化物作为氧得来源,在酶得作用下进行电子转移在酶得作用下进行电子转移,通通常就是对杂原子进行氧化常就是对杂原子进行氧化(如如N N-脱烃基化反应脱烃基化反应)与与1 1,4-4-二氢吡啶得二氢吡啶得芳构化。芳构化。o其她得过氧化物酶还有前列腺素其她得过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓酶及髓过氧化物酶过氧化物酶(myeloperoxidasemyeloperoxidase)。o单加氧酶中除了单加氧酶中除了CYPCYP450450酶系外酶系外,还有还有黄素单加氧酶黄素单加氧酶(flavin flavin monooxygenasemonooxygenase,FMOFMO)与多巴胺与多巴胺-羟化酶羟化酶(dopamine-dopamine-hydroxylasehydroxylase)。oFMOFMO与与CYPCYP450450酶系一起共同催化药物分子在体内得氧化酶系一起共同催化药物分子在体内得氧化,但但FMOFMO通常通常催化含催化含N N与与S S杂原子得氧化杂原子得氧化,而不发生杂原子得脱烷基化反应。而不发生杂原子得脱烷基化反应。四、水解酶四、水解酶(hydrolaseshydrolases)o水解酶主要参与羧酸酯与酰胺类药物得水解代谢水解酶主要参与羧酸酯与酰胺类药物得水解代谢,这些非特定得这些非特定得水解酶大多存在于血浆、肝、肾与肠中水解酶大多存在于血浆、肝、肾与肠中,因此大部分酯与酰胺类因此大部分酯与酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物得组织中也含有这药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物得组织中也含有这些水解酶些水解酶,使药物发生水解代谢。但就是药物在肝脏、消化道及使药物发生水解代谢。但就是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。血液中更易被水解。o酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其她如酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其她如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶解酶(epoxide hydrolase)等等,它们与酯水解酶得作用相似。它们与酯水解酶得作用相似。第三节第三节 第第相得生物转化相得生物转化phase biotransformationphase biotransformationo第第相生物转化就是指相生物转化就是指对药物分子进行官能团化得反对药物分子进行官能团化得反应应,主要发生在药物分子得官能团上主要发生在药物分子得官能团上,或分子结构中或分子结构中活性较高、位阻较小得部位活性较高、位阻较小得部位,包括引入新得官能团及包括引入新得官能团及改变原有得官能团。改变原有得官能团。o 氧化反应氧化反应(oxidationsoxidations)o 还原反应还原反应(reductionsreductions)脱卤素反应脱卤素反应(dehalogenationdehalogenation)o 水解反应水解反应(hydrolysishydrolysis)第第相得生物转化相得生物转化phase biotransformationphase biotransformation一、氧化反应一、氧化反应(oxidationsoxidations)o1 1、芳环及碳、芳环及碳-碳不饱与键得氧化碳不饱与键得氧化o(1 1)含芳环药物得代谢含芳环药物得代谢:含芳环药物得氧化代谢主要就是在含芳环药物得氧化代谢主要就是在CYPCYP450450酶系催化下进行得。酶系催化下进行得。o含芳环药物得氧化代谢就是含芳环药物得氧化代谢就是以生成酚得代谢产物为主以生成酚得代谢产物为主,一一般遵照芳环亲电取代反应得般遵照芳环亲电取代反应得原理原理,供电子取代基能使反应供电子取代基能使反应容易进行容易进行,生成酚羟基得位置生成酚羟基得位置在取代基得对位或邻位在取代基得对位或邻位;吸电吸电子取代基则削弱反应得进行子取代基则削弱反应得进行程度程度,生成酚羟基得位置在取生成酚羟基得位置在取代基得间位。代基得间位。o与一般芳环得取代反应一样与一般芳环得取代反应一样,芳环得氧化代谢部位也受到芳环得氧化代谢部位也受到立体位阻得影响立体位阻得影响,通常发生在通常发生在立体位阻较小得部位。立体位阻较小得部位。o如果药物分子中含有两个芳环时如果药物分子中含有两个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代一般只有一个芳环发生氧化代谢谢,如如phenytoin与与phenylbutazone。o若两个芳环上取代基不同时若两个芳环上取代基不同时,一般就是电子云较丰富得芳环易被一般就是电子云较丰富得芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪氧化。如抗精神病药氯丙嗪(chlorpromazine)易氧化生成易氧化生成7-羟基羟基化合物化合物,而含氯原子得苯环则不易被氧化。而含氯原子得苯环则不易被氧化。o(2 2)含烯烃与炔烃药物得代谢含烯烃与炔烃药物得代谢:由于烯烃化合物比芳香烃得由于烯烃化合物比芳香烃得 键活性高键活性高,因此烯烃化合物也会被代因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平(carbamazepinecarbamazepine)。o烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合可以被转化为二羟基化合物物,或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化,从而产生毒从而产生毒性性,导致组织坏死与致癌作用。例如导致组织坏死与致癌作用。例如黄曲霉素黄曲霉素B1B1(aflatoxin B1aflatoxin B1)经代谢后生成环氧化合物经代谢后生成环氧化合物,该环氧化合物会进一步与该环氧化合物会进一步与DNADNA作用生成作用生成共价键化合物共价键化合物,就是该化合物致癌得分子机制。就是该化合物致癌得分子机制。o 炔烃类反应活性比烯烃高炔烃类反应活性比烯烃高,被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子得不同酶进攻炔键碳原子得不同,生成得产物也不同。如甾体化合物炔生成得产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。雌醇会发生这类酶去活化作用。2 2、饱与碳原子得氧化、饱与碳原子得氧化(1 1)含脂环与非脂环结构药物得氧化含脂环与非脂环结构药物得氧化:烷烃类药物经烷烃类药物经CYPCYP450450酶系氧化后先酶系氧化后先生成含自由基得中间体生成含自由基得中间体,再经转化生成羟基化合物。再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性酶在催化时具有区域选择性,取决于被氧化碳原子附近得取代情取决于被氧化碳原子附近得取代情况。含自由基得中间体也会在况。含自由基得中间体也会在CYPCYP450450酶系作用下酶系作用下,发生电子转移发生电子转移,最最后脱氢生成烯烃化合物。后脱氢生成烯烃化合物。o长碳链得烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基长碳链得烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基被脱氢酶进一步氧化生成羧基,称称为为-氧化氧化;氧化还会发生在碳氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上链末端倒数第二位碳原子上,称称-1-1氧化氧化。例如抗癫痫药丙戊酸。例如抗癫痫药丙戊酸钠钠(sodium valproatesodium valproate),),经经-氧化生成氧化生成-羟基丙戊酸钠与丙基羟基丙戊酸钠与丙基戊二酸钠戊二酸钠;经经-1-1氧化生成氧化生成2-2-丙基丙基-4-4-羟基戊酸钠。羟基戊酸钠。o烷烃化合物除了烷烃化合物除了-与与-1-1氧化外氧化外,还会在有支链得碳原子上发生还会在有支链得碳原子上发生氧化氧化,主要生成羟基化合物主要生成羟基化合物,如异戊巴比妥如异戊巴比妥(amobarbitalamobarbital)得氧化得氧化,其氧化就是在有支链得碳原子上。其氧化就是在有支链得碳原子上。异戊巴比妥异戊巴比妥 o取代得环己基药物在氧化代谢时取代得环己基药物在氧化代谢时,一般就是环己基得一般就是环己基得C3C3及及C4C4上氧上氧化生成羟基化合物化生成羟基化合物,并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲己脲(acetohexamideacetohexamide)代谢生成环己基代谢生成环己基4-4-羟基化产物。羟基化产物。乙酸己脲乙酸己脲 (2 2)与与sp2sp2碳原子相邻碳原子得氧化碳原子相邻碳原子得氧化:当烷基碳原子与当烷基碳原子与sp2sp2碳原子相邻时碳原子相邻时,如羰基得如羰基得 碳原子、苄位碳原子及烯丙位得碳原子碳原子、苄位碳原子及烯丙位得碳原子,由于受到由于受到sp2sp2碳原子得作用碳原子得作用,使其活化反应性增强使其活化反应性增强,在在CYPCYP450450酶系得催化下酶系得催化下,易发易发生氧化生成羟基化合物。生氧化生成羟基化合物。处于羰基处于羰基 位得碳原子易被氧化位得碳原子易被氧化,如镇静催眠药地西泮如镇静催眠药地西泮(diazepamdiazepam),),经代谢后生成替马西泮经代谢后生成替马西泮(temazepamtemazepam)地西泮地西泮 替马西泮替马西泮3 3、含氮化合物得氧化含氮化合物得氧化 o含氮药物得氧化代谢主要发生在两个部位含氮药物得氧化代谢主要发生在两个部位:一就是在与氮原子相一就是在与氮原子相连接得碳原子上连接得碳原子上,发生发生N N-脱烷基化与脱氨反应脱烷基化与脱氨反应;另一就是发生另一就是发生N N-氧化反应。氧化反应。o(1 1)N N-脱烷基化与脱氨反应脱烷基化与脱氨反应:N N-脱烷基与氧化脱氨就是胺类化合物氧化脱烷基与氧化脱氨就是胺类化合物氧化代谢过程得两个不同方面代谢过程得两个不同方面,本质上都就是碳本质上都就是碳-氮键得断裂。氮键得断裂。o就是与氮原子相连得烷基碳原子上应有氢原子就是与氮原子相连得烷基碳原子上应有氢原子(即即-氢原子氢原子),),该该-氢氢原子被氧化成羟基原子被氧化成羟基,生成得生成得-羟基胺就是不稳定得中间体羟基胺就是不稳定得中间体,会发生自动会发生自动裂解。裂解。o如如受体阻滞剂普萘洛尔受体阻滞剂普萘洛尔(propranololpropranolol)得代谢有两条不同途径。得代谢有两条不同途径。o胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N-脱烷基化得基团通常就是甲基、乙基、丙基、脱烷基化得基团通常就是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基与苄基异丙基、丁基、烯丙基与苄基,以及其她含以及其她含-氢原子得基团。取氢原子得基团。取代基得体积越小代基得体积越小,越容易脱去。对于叔胺与仲胺化合物越容易脱去。对于叔胺与仲胺化合物,叔胺得脱叔胺得脱烷基化反应速度比仲胺快。烷基化反应速度比仲胺快。利多卡因利多卡因 o胺类药物代谢脱胺类药物代谢脱N N-烷基化后烷基化后,通常会产生活性更强得药物通常会产生活性更强得药物,例例如三环类抗抑郁药物丙米嗪如三环类抗抑郁药物丙米嗪(imipramineimipramine)经脱经脱N N-甲基代谢生甲基代谢生成地昔帕明成地昔帕明(desipraminedesipramine)也具有抗抑郁活性。或产生毒副作也具有抗抑郁活性。或产生毒副作用用,例如上述得利多卡因得代谢以及例如上述得利多卡因得代谢以及N N-异丙甲氧明异丙甲氧明(N N-isopropylmethoxamineisopropylmethoxamine)经脱经脱N N-烷基后生成甲氧明烷基后生成甲氧明(methoxaminemethoxamine),),会引起血压升高会引起血压升高,临床上用于升高血压。临床上用于升高血压。丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N-异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 o(2 2)N-N-氧化反应氧化反应:一般来说一般来说,胺类药物在体内经氧化代谢生成稳胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定得定得N-N-氧化物氧化物,主要就是叔胺与含氮芳杂环主要就是叔胺与含氮芳杂环,而伯胺与仲胺类药而伯胺与仲胺类药物得这种代谢通常比较少。伯胺与仲胺结构中如果无物得这种代谢通常比较少。伯胺与仲胺结构中如果无-氢原子氢原子,则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物得氧化代谢也与之相似。得氧化代谢也与之相似。o叔胺经叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定得氧化后生成化学性质较稳定得N-氧化物氧化物,而不再进一步发生而不再进一步发生氧化反应氧化反应,如抗高血压药胍乙啶如抗高血压药胍乙啶(fuanethidine),在环上得叔胺氮原子在环上得叔胺氮原子氧化生成氧化生成N-氧化物。氧化物。胍乙啶胍乙啶 N N-氧化物氧化物 o抗组胺药赛庚啶抗组胺药赛庚啶(cyproheptadinecyproheptadine)在狗体内代谢时在狗体内代谢时,主要产生主要产生-N N-氧化物氧化物,而没有而没有-N N-氧化物生成氧化物生成,这就是由于体内酶所发挥得这就是由于体内酶所发挥得立体选择性得结果。如果在正常情况下立体选择性得结果。如果在正常情况下,用过氧化氢氧化赛庚啶用过氧化氢氧化赛庚啶,则可以得到则可以得到-与与-两种两种N N-氧化物。氧化物。赛庚啶赛庚啶 -N N-氧化物氧化物 o芳香伯胺与仲胺在芳香伯胺与仲胺在N N-氧化后氧化后,形成得形成得N N-羟基胺会在体内第羟基胺会在体内第相生相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基与硫酸酯物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基与硫酸酯基就是比较好得离去基团基就是比较好得离去基团,因此因此,形成得酯易与生物大分子如蛋白形成得酯易与生物大分子如蛋白质、质、DNADNA及及RNARNA反应生成烷基化得共价键反应生成烷基化得共价键,产生毒副作用。产生毒副作用。o酰胺类药物也会经历酰胺类药物也会经历N N-氧化代谢。但只有伯胺与仲胺形成得酰胺氧化代谢。但只有伯胺与仲胺形成得酰胺才有这样得反应才有这样得反应,得到得就是得到得就是N N-羟基化合物羟基化合物;而叔胺得酰胺不进行而叔胺得酰胺不进行N N-氧化反应。芳香胺得酰胺与上面叙及得芳香伯胺、仲胺一样氧化反应。芳香胺得酰胺与上面叙及得芳香伯胺、仲胺一样,生成得羟胺中间体会被活化生成得羟胺中间体会被活化,然后与生物大分子反应然后与生物大分子反应,产生细胞毒产生细胞毒与致癌得毒性。与致癌得毒性。4 4、含氧化合物得氧化含氧化合物得氧化 o含氧化物得氧化代谢以醚类药物为主含氧化物得氧化代谢以醚类药物为主,醚类药物在微粒体混合功醚类药物在微粒体混合功能酶得催化下能酶得催化下,进行进行O O-脱烷基化反应。其脱烷基化反应。其O O-脱烷基化反应得机制脱烷基化反应得机制与与N N-脱烷基化得机制一样脱烷基化得机制一样,首先在氧原子得首先在氧原子得-碳原子上进行氧化碳原子上进行氧化羟基化反应羟基化反应,然后然后C CO O键断裂键断裂,脱烃基生成羟基化合物脱烃基生成羟基化合物(醇或酚醇或酚)以以及羰基化合物。及羰基化合物。5 5、含硫化合物得氧化含硫化合物得氧化 o含硫原子得药物含硫原子得药物,相对而言比含氮、氧原子得药物少。这些药物相对而言比含氮、氧原子得药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应主要经历三个氧化代谢反应S S-脱烷基、氧化脱硫与脱烷基、氧化脱硫与S S-得氧化。得氧化。o(1 1)S-S-脱烷基脱烷基:芳香或脂肪族得硫醚通常在芳香或脂肪族得硫醚通常在CYP450CYP450酶系得作用下酶系得作用下,经氧化经氧化S-S-脱烷基生成巯基与羰基化合物。如抗肿瘤活性得药物脱烷基生成巯基与羰基化合物。如抗肿瘤活性得药物6-6-甲巯嘌呤甲巯嘌呤(6-methylmercaptopurine6-methylmercaptopurine)经氧化代谢脱经氧化代谢脱6-6-甲基得巯嘌甲基得巯嘌呤呤(mercaptopurinemercaptopurine)。6-methylmercaptopurine mercaptopurine o(2 2)氧化脱硫氧化脱硫:氧化脱硫反应主要就是指对碳氧化脱硫反应主要就是指对碳-硫双键硫双键(C=SC=S)与磷与磷-硫双键硫双键(P=SP=S)得化合物经氧化代谢后生成碳得化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键氧双键(C=OC=O)与磷与磷-氧氧双键双键(P=OP=O)。o硫羰基化合物就是单加氧酶得作用底物硫羰基化合物就是单加氧酶得作用底物,经单加氧酶氧化后生成经单加氧酶氧化后生成S-S-单氧化物单氧化物,进而转化为进而转化为S-S-双氧化物。这些双氧化物。这些S-S-氧化物不稳定氧化物不稳定,较活较活泼泼,很容易脱硫生成羰基化合物很容易脱硫生成羰基化合物,通常见于硫代酰胺与硫脲得代谢。通常见于硫代酰胺与硫脲得代谢。如硫喷妥如硫喷妥(thiopentalthiopental)经氧化脱硫生成戊巴比妥经氧化脱硫生成戊巴比妥(pentabarbitalpentabarbital)。o(3 3)S S-氧化反应氧化反应:硫醚类药物除发生氧化脱硫醚类药物除发生氧化脱S S-烷基代谢外烷基代谢外,还会在还会在黄素单加氧酶或黄素单加氧酶或CYP450CYP450酶得作用下酶得作用下,氧化生成亚砜氧化生成亚砜,亚砜还会被进亚砜还会被进一步氧化生成砜。一步氧化生成砜。o如抗精神失常药硫利达嗪如抗精神失常药硫利达嗪(thioridazinethioridazine),),经氧化代谢后生成亚经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪砜化合物美索哒嗪(mesoridazinemesoridazine),),其抗精神失常活性比硫利达其抗精神失常活性比硫利达嗪高嗪高1 1倍倍 6 6、醇与醛得氧化醇与醛得氧化 o含醇羟基得药物在体内醇脱氢酶得催化下含醇羟基得药物在体内醇脱氢酶得催化下,脱氢氧化得到相应得脱氢氧化得到相应得羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛,但醛不稳但醛不稳定定,在体内醛脱氢酶等酶得催化下进一步氧化生成羧酸在体内醛脱氢酶等酶得催化下进一步氧化生成羧酸;仲醇中得仲醇中得一部分可被氧化生成酮一部分可被氧化生成酮,也有不少仲醇不经氧化而与叔醇一样经也有不少仲醇不经氧化而与叔醇一样经结合反应直接排出体外。结合反应直接排出体外。二、还原反应二、还原反应(reductionsreductions)o1 1、羰基得还原羰基得还原 酮羰基就是药物结构中常见得基团酮羰基就是药物结构中常见得基团,通常在体内通常在体内经酮还原酶得作用经酮还原酶得作用,生成仲醇。脂肪族与芳香族不对称酮羰基在酶得生成仲醇。脂肪族与芳香族不对称酮羰基在酶得催化下催化下,立体专一性还原生成一个手性羟基立体专一性还原生成一个手性羟基,主要就是主要就是S-S-构型构型,即使有即使有其她手性中心存在亦就是如此其她手性中心存在亦就是如此,如降血糖药乙酸己脲如降血糖药乙酸己脲(acetohexamideacetohexamide)经代谢后以生成经代谢后以生成S-S-()-代谢物为主代谢物为主;镇痛药镇痛药S-S-(+)-美沙酮美沙酮(methadonemethadone)经代谢后生成经代谢后生成3S3S,6S-6S-()-美沙醇。美沙醇。acetohexamide acetohexamide S S-()-代谢物代谢物 methadone 3methadone 3S S,6 6S S-()-美沙醇美沙醇 o2 2、硝基得还原硝基得还原 o芳香族硝基在代谢还原过程中芳香族硝基在代谢还原过程中,在在CYPCYP450450酶系消化道细菌硝基还原酶系消化道细菌硝基还原酶等酶得催化下酶等酶得催化下,还原生成芳香氨基。还原就是一个多步骤过程还原生成芳香氨基。还原就是一个多步骤过程,其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基就是其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基就是厌氧过程厌氧过程,氧气得存在会抑制还原反应。氧气得存在会抑制还原反应。还原得到得羟基胺毒性大还原得到得羟基胺毒性大,可致癌与产生细胞毒。可致癌与产生细胞毒。o3 3、偶氮基得还原偶氮基得还原 o偶氮基得还原在很多方面与硝基还原相似偶氮基得还原在很多方面与硝基还原相似,该反应也就是在该反应也就是在CYPCYP450450酶系、酶系、NADPH-CYPNADPH-CYP450450还原酶及消化道某些细菌得还原酶得催化下进行得。氧得还原酶及消化道某些细菌得还原酶得催化下进行得。氧得存在通常也会抑制还原反应得进行。还原中存在通常也会抑制还原反应得进行。还原中,偶氮键先还原生成氢化偶偶氮键先还原生成氢化偶氮键氮键,最后断裂形成两个氨基。最后断裂形成两个氨基。例如例如,抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶(sulfasalazinesulfasalazine)在在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶(sulfapyridinesulfapyridine)与与5-5-氨基氨基水杨酸水杨酸(5-aminosalicylic5-aminosalicylic)。后两者均有抗菌作用。后两者均有抗菌作用。sulfasalazine sulfapyridine 5-aminosalicylic三、脱卤素反应三、脱卤素反应(dehalogenationdehalogenation)o在日常生活中在日常生活中,许多药物与化学工业品就是含卤素得烃类许多药物与化学工业品就是含卤素得烃类,如全如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等,这这些卤代烃在体内经历了各种不同得生物代谢过程。些卤代烃在体内经历了各种不同得生物代谢过程。o在体内一部分卤代烃与谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体在体内一部分卤代烃与谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外外,其余得在体内经氧化脱卤素反应与还原脱卤素反应进行代谢。其余得在体内经氧化脱卤素反应与还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中在代谢过程中,卤代烃生成一些活性得中间体卤代烃生成一些活性得中间体,会与一些组织蛋会与一些组织蛋白质分子反应白质分子反应,产生毒性。产生毒性。o氧化脱卤素反应就是许多卤代烃得常见得代谢途径。氧化脱卤素反应就是许多卤代烃得常见得代谢途径。CYPCYP450450酶系酶系催化氧化卤代烃生成过渡态得偕卤醇催化氧化卤代烃生成过渡态得偕卤醇,然后然后,再消除卤氢酸得到羰再消除卤氢酸得到羰基化合物基化合物(醛、酮、酰卤与羰酰卤化物醛、酮、酰卤与羰酰卤化物)。这一反应需被代谢得分。这一反应需被代谢得分子中至少有一个卤素与一个子中至少有一个卤素与一个-氢原子。偕三卤代烃氢原子。偕三卤代烃,如三氯甲烷如三氯甲烷,比相应得偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢比相应得偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢,生成活性更生成活性更强得酰氯或羰酰氯中间体强得酰氯或羰酰氯中间体,或水解生成无毒得碳酸与氯离子或水解生成无毒得碳酸与氯离子;或与或与组织中蛋白质分子反应组织中蛋白质分子反应,产生毒性。产生毒性。o抗生素氯霉素抗生素氯霉素(chloramphenicolchloramphenicol)中得二氯乙酰基侧链代谢氧化中得二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯后生成酰氯,能对能对CYPCYP450450酶等中得脱辅基蛋白发生酰化。这就是氯酶等中得脱辅基蛋白发生酰化。这就是氯霉素产生毒性得原因之一霉素产生毒性得原因之一。四、水解反应四、水解反应(hydrolysishydrolysis)o水解反应就是具有酯与酰胺类药物在体内代谢得主要水解反应就是具有酯与酰胺类药物在体内代谢得主要途径途径,如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应得酸及醇或胺内代谢生成相应得酸及醇或胺,酯与酰胺得水解反应酯与酰胺得水解反应可以在酯酶与酰胺酶得催化下进行可以在酯酶与酰胺酶得催化下进行,这些酶主要分布这些酶主要分布在血液中在血液中,其次在肝脏微粒体中、肾脏及其她组织中其次在肝脏微粒体中、肾脏及其她组织中,也可以在体内酸或碱得催化下进行非酶得水解。也可以在体内酸或碱得催化下进行非酶得水解。o体内酯酶水解有时具有一定选择性体内酯酶水解有时具有一定选择性,有些水解脂肪族酯基有些水解脂肪族酯基,有些只有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因水解芳香羧酸酯。如可卡因(cocainecocaine)在体外用人肝脏酶催化水在体外用人肝脏酶催化水解时解时,只水解芳香羧酸酯基只水解芳香羧酸酯基,不水解脂环羧酸酯基不水解脂环羧酸酯基;而在体内正好而在体内正好不同不同,主要水解脂环羧酸酯基。主要水解脂环羧酸酯基。cocaine procainamide XNH procaine XO第四节第四节 第第相得生物转化相得生物转化phase biotransformation phase biotransformation o第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应结合反应(conjugationconjugation),就是在酶得催化下将就是在酶得催化下将内源性得极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结内源性得极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第合到药物分子中或第相得药物代谢产物中。通过结合使药物去活相得药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性得代谢物化以及产生水溶性得代谢物,有利于从尿与胆汁中排泄。有利于从尿与胆汁中排泄。o结合反应分两步进行结合反应分两步进行,首先就是内源性得小分子物质被活化首先就是内源性得小分子物质被活化,变成活变成活性形式性形式;然后经转移酶得催化与药物或药物在第然后经转移酶得催化与药物或药物在第相得代谢产物结合相得代谢产物结合,形成代谢结合物。形成代谢结合物。o药物或其代谢物中被结合得基团通常就是羟基、氨基、羧基、杂环药物或其代谢物中被结合得基团通常就是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。氮原子及巯基。第第相得生物转化相得生物转化phase biotransformation phase biotransformation o对于有多个可结合基团得化合物对于有多个可结合基团得化合物,可进行多种不同得结合反应可进行多种不同得结合反应,如如对氨基水杨酸对氨基水杨酸(p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid)。谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合硫酸酯化结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸得结合葡萄糖醛酸得结合2 24 41 1 氨基酸得结合氨基酸得结合3 3 氨基酸得结合氨基酸得结合3 35 56 6甲基化结合甲基化结合乙酰化结合乙酰化结合一、葡萄糖醛酸得结合一、葡萄糖醛酸得结合(glucuronic acid conjugationglucuronic acid conjugation)o与葡萄糖醛酸得结合反应就是药物代谢中最普遍得结合反应与葡萄糖醛酸得结合反应就是药物代谢中最普遍得结合反应,生生成得结合产物含有可解离得羧基成得结合产物含有可解离得羧基(p pK Ka 3a 3、2 2)与多个羟基与多个羟基,无生物无生物活性活性,易溶于水与排出体外。易溶于水与排出体外。o葡萄糖醛酸通常就是以活化型得尿苷葡萄糖醛酸通常就是以活化型得尿苷-5-5-二磷酸二磷酸-D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(uridine diphosphate glucuronic aciduridine diphosphate glucuronic acid,UDPGAUDPGA)作为辅酶存在作为辅酶存在,在转移酶得催化下在转移酶得催化下,使葡萄糖醛酸与药物或代谢物结合。在使葡萄糖醛酸与药物或代谢物结合。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连糖苷键与尿苷二磷酸相连,而形成葡萄糖醛酸而形成葡萄糖醛酸结合物后结合物后,则以则以-糖苷键结合。结合反应就是亲核性取代反应。糖苷键结合。结合反应就是亲核性取代反应。UDPGA o葡萄糖醛酸得结合反应共有四种类型葡萄糖醛酸得结合反应共有四种类型O-,N-,S-与与C-得葡萄糖醛得葡萄糖醛酸苷化。酸苷化。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 布洛芬布洛芬 对氨基水杨酸对氨基水杨酸 oO O-葡萄糖醛酸苷化反应与葡萄糖醛酸苷化反应与O O-硫酸酯反应通常就是竞争性反应硫酸酯反应通常就是竞争性反应,前前者在高剂量下发生者在高剂量下发生,后者在较低剂量下发生后者在较低剂量下发生,其原因就是糖苷化反其原因就是糖苷化反应具有低亲与力与高反应容量应具有低亲与力与高反应容量,而硫酸酯化就是高亲与力与低反而硫酸酯化就是高亲与力与低反应容量。应