5月25日-Stem-Cell.pptx

（1 1）细胞分化细胞分化(Cell differentiation)细胞分化是发育的核心问题；细胞分化是发育的核心问题；细胞分化的实质在于细胞合成特异性蛋白；细胞分化的实质在于细胞合成特异性蛋白；特异性蛋白合成的基础在于细胞基因的选择性表达。特异性蛋白合成的基础在于细胞基因的选择性表达。看家基因看家基因（house-keeping gene）与组织特异性基因组织特异性基因（luxury gene）l基因表达上的变化，导致细胞基因表达上的变化，导致细胞/组织特异性蛋白的产生组织特异性蛋白的产生l不同细胞在蛋白质组成上的差异导致细胞结构的不同不同细胞在蛋白质组成上的差异导致细胞结构的不同,改变其组成就改变其组成就可改变其形状可改变其形状l在细胞分化的早期，不同细胞间的差异难以检测，分化是一个渐进在细胞分化的早期，不同细胞间的差异难以检测，分化是一个渐进的过程的过程l进入终端分化的细胞往往不再分裂，而终端分化后能够继续分裂的进入终端分化的细胞往往不再分裂，而终端分化后能够继续分裂的细胞可以维持和传递终端分化状态细胞可以维持和传递终端分化状态l细胞分化往往由细胞外信号控制，但细胞质因子的不对称分布也能细胞分化往往由细胞外信号控制，但细胞质因子的不对称分布也能导致子细胞的不同分化。导致子细胞的不同分化。细胞分化的主要特点细胞分化的主要特点同一个体的不同分化的细胞带有相同的同一个体的不同分化的细胞带有相同的DNA同一个体的不同分化的细胞带有不同的同一个体的不同分化的细胞带有不同的mRNA同一个体的不同分化的细胞带有不同的蛋白质同一个体的不同分化的细胞带有不同的蛋白质不同分化的细胞呈现不同的形态和功能不同分化的细胞呈现不同的形态和功能细胞分化的机制细胞分化的机制不同分化细胞具有不同的蛋白谱不同分化细胞具有不同的蛋白谱（proteome）干细胞生命科学的新前沿干细胞生命科学的新前沿1999年，年，science将干细胞将干细胞研究评为当年的十大科学进研究评为当年的十大科学进展展干细胞的定义干细胞的定义 干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定 条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞具有再生 各种组织器官和人体的潜在功能，主要包括：1）成体干细胞 2）胚胎干细胞 3）诱导性多潜能细胞（iPSC）细胞分化可以看成是一个细胞分化全能性逐渐丧失的过程。细胞分化可以看成是一个细胞分化全能性逐渐丧失的过程。受精卵受精卵胚胎干细胞胚胎干细胞组织特异干细胞组织特异干细胞终末分化细终末分化细胞前体细胞胞前体细胞终末分化细胞终末分化细胞l受精卵，受精卵，具有真正的全能性具有真正的全能性(totipotency)，能分化成三个胚层的所，能分化成三个胚层的所有细胞有细胞(包括胚胎干细胞包括胚胎干细胞)和胎盘组织等，和胎盘组织等，l胚胎干细胞胚胎干细胞(embryonic stem cell,ES cell)，应该说具有多能性，应该说具有多能性(pluripotency)，但实际上往往被叫作，但实际上往往被叫作“全能全能”，在体外培养中能几，在体外培养中能几乎无限制增殖，能分化成三个胚层的所有细胞乎无限制增殖，能分化成三个胚层的所有细胞,l成体干细胞成体干细胞(adult stem cell),位于成体各组织中，能分化成多种特异位于成体各组织中，能分化成多种特异组织细胞。包括造血干细胞，神经干细胞，小肠干细胞等，被叫作组织细胞。包括造血干细胞，神经干细胞，小肠干细胞等，被叫作“具有多能性具有多能性”。细胞的分化潜能细胞的分化潜能干细胞的关键特性干细胞的关键特性：自我更新（Self-renewal）分化（differentiation）数量稀少体外分离、培养、扩增困难成体干细胞成体干细胞胚胎干细胞胚胎干细胞是指当受精卵分裂发育成囊胚时内细胞团的细胞，它具有体外培养无限增殖、自我更新和多向分化的特性。胚胎干细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官。1981年，在英国剑桥大学，马丁年，在英国剑桥大学，马丁埃文斯领导的研究小组第一次从小鼠的埃文斯领导的研究小组第一次从小鼠的胚胎中提取到了胚胎干细胞胚胎中提取到了胚胎干细胞“Gene Target”技术技术基于小鼠胚胎干细胞培养技术发展而来的基于小鼠胚胎干细胞培养技术发展而来的“Gene Target”技术获得技术获得2007年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖“从长远看，gene target技术对人类在理解基因功能方面将带来持续而深远的影响，并且不断造福人类。”-诺贝尔奖评审委员会 干细胞研究领域三个重要问题干细胞干细胞：如何获得全能干细胞如何将全能干细胞定向分化成具有功能的细胞转化医学：转化医学：如何将基础研究转化到临床：评价干细胞 产品的有效性和安全性 胚胎干细胞研究成为竞争最激烈的领域之一胚胎干细胞研究成为竞争最激烈的领域之一世界上第一株人胚胎干细胞建系利用核移植技术建立第一株人胚胎干细胞系（黄禹锡事件）日本科学家Yamanaka建立可诱导多潜能干细胞1998年，美国James Thomson研究小组建立了世界上第一株人胚胎干细胞系，这一成就给移植治疗、药物发现及筛选、细胞及基因治疗和生物发育的基础研究等带来深远的影响，打开在体外生产所有类型的可供移植治疗的人体细胞、组织乃至器官的大门。1999年12月，干细胞研究进展被科学杂志评选为该年度世界十大科学进展之首。科学界认为：干细胞的研究与应用将打开疾病治疗的“突破口”。Cell differentiation occurs in multicellular organismsHuman:1014 cells,200 cell typesPersons in the United States affected by diseases that may be helped by human pluripotent stem cell research.Data are from the Patients Coalition for Urgent Research,Washington,DC.Condition Number of persons affected Cardiovascular diseases 58 million Autoimmune diseases 30 million Diabetes 16 million Osteoporosis 10 million Cancer 8.2 million Alzheimers disease 4 million Parkinsons disease 1.5 million Burns(severe)0.3 million Spinal cord injuries 0.25million Birth defects 150,000(per year)Total 128.4 million干干细细胞胞和和组组织织工工程程1997,Dolly利用核移植技术克隆羊的诞生利用核移植技术克隆羊的诞生-治疗性克隆概念的兴起治疗性克隆概念的兴起治疗性克隆流程病人病人病人皮肤细胞病人皮肤细胞卵卵胚胎干细胞胚胎干细胞产生病人需产生病人需要的器官要的器官移植移植分化细胞具有个体全部遗传信息的证明分化细胞具有个体全部遗传信息的证明细胞全能型的证明细胞全能型的证明l植物组织培养植物组织培养l动物克隆动物克隆植物组织培养植物组织培养/植株再生植株再生A new organism created by the process of nuclear transplantation动物克隆动物克隆Animal cloning动物克隆动物克隆细胞核移植实验证明细胞核移植实验证明：细胞分化中遗传物质没有发生不可逆改变细胞分化中遗传物质没有发生不可逆改变；细胞质中含有决定核内基因活性的控制因子细胞质中含有决定核内基因活性的控制因子。体细胞克隆和细胞治疗体细胞克隆和细胞治疗治疗性克隆治疗性克隆病人体细胞，如成纤维细胞去核的人次级卵母细胞胚胎囊胚胚胎干细胞体外分化需要的细胞reprogram因子New Era of Stem Cell BiologyInduced Pluripotent Stem Cells(iPS cells)Yamanaka Yamanaka 2006,20072006,2007iPS干细胞技术标志着干细胞研究的新时代干细胞技术标志着干细胞研究的新时代诱导性全能干细胞(iPS)的潜在应用-治疗性克隆变成现实治疗性克隆变成现实2008年度年度Science十大科技进展之首十大科技进展之首What is cell differentiation?How does a cell choose its fate?Differentiation and cell fate decision Murry C&Keller G,2008,CellExample:the development of pancreatic beta-cell Oliver-Krasinski&Stoffers,Gene Dev.2008组合信号是细胞分化调控的重要手段组合信号是细胞分化调控的重要手段细胞分化是一个细胞分化是一个渐进的过程！渐进的过程！胚胎发育可以看胚胎发育可以看作是一团细胞的作是一团细胞的逐级区域化的过逐级区域化的过程！程！细胞分化的调控机制细胞分化的调控机制(To be different)1，分化的起始：，分化的起始：细胞质成分的不对称分布，细胞质成分的不对称分布，感受到不同的胞外信号，感受到不同的胞外信号，2，分化的继续，分化的继续/维持：维持：级联调控级联调控 分化状态的维持分化状态的维持1、Localization of cytoplasmic determinants and asymmetric cell division can make cells different from one another.细胞感受到不同的胞外信号细胞感受到不同的胞外信号l分化的继续分化的继续/维持：级联调控维持：级联调控美国美国FDA首次批准开展胚胎干细胞治疗临床试验首次批准开展胚胎干细胞治疗临床试验2009年6月开展将胚胎干细胞用于治疗脊髓损伤的临床试验.这一试验标志着医学界翻开又一新篇章：人类开始用药物以外的东西治疗疾病。注射健康的替代细胞后，人体器官和组织的功能会得到重建.它的医学价值可能堪比青霉素.