中国乙肝指南更新要点.pptx

慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）更新要点BAR-SL-0868-160126-170126上海市杨浦区中心医院上海市杨浦区中心医院同济大学附属杨浦医院同济大学附属杨浦医院感染性疾病科感染性疾病科王斌王斌指南更新背景国际指南不断更新APASL指南更新WHO首部慢乙肝防治指南发布现有药物循证证据的不断累积长期治疗的疗效、耐药问题，以及改善临床结局的问题临床实践问题的涌现与解决耐药共识长期治疗共识新药在国内上市TDF近年来慢乙肝防治指南不断更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD10美国消化协会治疗规范11APASL12美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中国指南81.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841;2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.;3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25;5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106;6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：348-357;9.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.10.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539;11.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341;12.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.13.EASL.J Hepatol 2009;50:227242;14.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2;15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志 2011,27(1)：1-1616.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012;6(3):531-561;17.EASL.J Hepatol.2012;57:167-85;18.Martin P,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2015;13:2071-208719.http:/www.aasld.org/sites/default/files/guideline_documents/hep28156.pdf 20.Geneva:World Health Organization;2015 Mar.21.Sarin SK,et al.Hepatol Int.2015 Nov 13.Epub ahead of print;22.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）2012EASL17APASL16中国指南22WHO20AASLD192015APASL21美国消化协会治疗规范18中国指南15新版指南的主要内容1.术语2.流行病学和预防3.病原学4.自然史及发病机制5.实验室检查6.肝纤维化非侵袭性诊断7.影像学诊断8.病理学诊断9.临床诊断10.治疗目标11.抗病毒治疗的适应证12.普通IFN和PegIFN治疗13.NAs治疗和监测14.抗病毒治疗推荐意见及随访管理15.特殊人群抗病毒治疗推荐意见16.待解决的问题更新慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60推荐意见证据级别和推荐等级证据级别阐述A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级强推荐 1充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见弱推荐 2证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60主要更新和推荐意见主要更新推荐意见术语精雕细刻，标准化、国际化病原学、流行病学和预防HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升；2014年中国CDC报告，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和 4.38%推荐意见1-4自然史、病理和发病机制钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）是HBV感染所需的细胞膜受体实验室诊断临床诊断ccc DNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测到。代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%5%失代偿性肝硬化5年生存率：14%35%基线抗HBc抗体的定量预测治疗的疗效血清HBsAg定量预测疾病进展、疗效及预后无创诊断技术：APRI，FIB-4，瞬时弹性成像慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60新增相关术语术语定义乙型肝炎康复(Resolved hepatitis B)既往有急性或CHB病史，HBsAg阴性，抗HBs阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于检测下限，ALT在正常范围慢性乙型肝炎急性发作(Acute exacerbation or flare of hepatitis B)排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上乙型肝炎再活动(Reactivation of hepatitis B)在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高2 log 10 IU/mL，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且 100 IU/mL，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA 20000IU/mL。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60新增相关术语术语定义HBeAg阴转(HBeAg clearance)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转，出现抗-HBeHBeAg逆转(HBeAg reversion)既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg完全应答(Complete response)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阴转临床治愈(Clinical cure)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学病变轻微或无病变原发性无应答(Primary nonresponse)核苷(酸)类似物(NAs)治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度1 log10 IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度2 log 10 IU/mL慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60流行病学与预防对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早(最好在出生后12h内)注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(A1)对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20gCHO重组乙型肝炎疫苗(A1)新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(B1)对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种量(如60g)和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)推荐意见1：推荐意见2：推荐意见3：推荐意见4：慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60慢乙肝临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染慢性HBV携带者HBeAg阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝非活动性HBsAg携带者(IHC)隐匿性CHBHBsAg+-HBsAb可+HBeAg+-HBeAb+/-可+HBcAb+HBV DNA+低于检测下限+ALT/AST正常持续或反复异常持续或反复异常正常肝组织学无病变或病变轻微肝炎病变肝炎病变HAI2，预示患者已经发生肝硬化APRI计算公式为(AST/ULN)x 100/PLT(109/L)FIB-4指数基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢乙肝纤维化的诊断和分期FIB-4=(年龄 x AST)/(血小板 x ALT的平方根)瞬时弹性成像(TE)操作简便，可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60主要更新和推荐意见主要更新推荐意见治疗原则和适应证临床治愈概念（特定人群）治疗药物和方案选择以及监测明确一线治疗药物恩替卡韦、替诺福韦和 PegIFN推荐意见5-11特殊人群管理植根临床服务临床针对热点问题篇幅大幅度增加、如母婴传播和小儿治疗推荐意见12-22待解决问题特别强调解决中国实际临床问题慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60慢乙肝治疗目标最大限度长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善与2010版慢乙肝防治指南相比，新指南首次提出“临床治愈”概念慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60慢乙肝治疗终点理想终点HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换满意终点HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常基本终点如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBVDNA检测不到)新指南首次提出三级“治疗终点”慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60慢乙肝抗病毒治疗指征HBeAg阳性患者，HBVDNA 20000 IU/mL（相当于105拷贝/mL）；HBeAg阴性患者HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）ALT持续升高 2ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应 10ULN，血清总胆红素应2ULN抗病毒治疗需同时满足以下条件：存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上(A1)ALT持续处于1xULN至2xULN之间，特别是年龄30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)ALT持续正常(每3个月检查一次)，年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗(A1)对持续HBVDNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，可考虑给予抗病毒治疗治疗前强调动态评估，对于HBeAg阳性、ALT升高患者，先观察 36个月再决定是否治疗持续 HBV DNA 阳性、ALT持续正常的患者，建议肝穿或无创性检查明确肝纤维化情况的年龄下限降低，从40岁降低至30岁建议持续HBV阳性的肝硬化患者均应积极抗病毒治疗更新要点慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60慢乙肝管理流程图对于所有HBsAg/HBVDNA阳性患者，应每6个月筛查肝细胞肝癌B超AFP每612个月：血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超等持续3个月ALT2xULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗HBVDNA阴性(连续3次，每次间隔大于3个月)立即启动抗病毒治疗2xULNHBVDNA阳性肝硬化*？HBeAg阳性患者HBVDNA20000IU/mLHBeAg阴性患者HBVDNA2000IU/mL持续监测ALT1-2xULNALT持续正常但同时存在：肝硬化、肝癌家族史年龄30岁应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测是否持续波动(1-2xULN)3个月以上排除ALT升高的其他原因#HBsAg阳性*肝硬化：1、组织学或临床提示存在肝硬化的证据；2、病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的原因如HCV感染、酒精和药物等。#ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60慢乙肝初治患者的药物推荐HBeAgHBeAg阳性阳性和阴性患者和阴性患者对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN(A1)。对于已经开始服用LAM或LdT的患者，如果治疗24周后病毒定量300拷贝/mL，改用TDF或加用ADV治疗；对于已经开始服用ADV的患者，如果治疗24周后病毒定量较基线下降20 000 IU/mL，建议停止治疗，改用NAs治疗(B1)HBeAg阳性CHB患者推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药(B1)推荐意见10：IFN和PegIFN的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2106IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM(A1)。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)推荐意见18：推荐意见19：推荐意见20：妊娠相关情况处理明确免疫耐受期患者减少母婴传播的措施慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60特殊人群抗病毒治疗推荐意见对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗(A1)推荐意见21：儿童患者推荐ETV/TDF用于儿童患者儿童患者不属于恩替卡韦说明书适应症范围，不推荐使用 特殊人群抗病毒治疗推荐意见应用NAs治疗HBV相关肾小球肾炎，推荐使用强效、低耐药的药物。对于己经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗(B1)推荐意见22：肾功能损害患者新增关于“肾功能损害患者”的推荐意见慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-60待解决的问题1.生物学标志物在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；2.肝纤雏化无创诊断手段在治疗适应症、疗效判断及长期随访中的地位和作用；3.NAs和IFN-联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分折；4.寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志；5.长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；6.长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；7.基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；8.探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性；9.开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；10.探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）临床肝胆病杂志 2015,31(12)：1941-602015版中国慢性乙型肝炎防治指南总结1个目标2类药物:强调一线治疗无处不在3个终点：优选人群追求临床治愈4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条，孕、儿重中之重10个待解决问题欢迎斧正