从循证实践看MRSA感染经验性治疗.pptx

从循证、实践看MRSA感染的经验性治疗盛京医院呼吸科郑锐提纲严峻挑战：耐药阳性菌感染的现状关注整体转归：耐药阳性菌治疗临床策略起点中点终点小结及思考BadBugs:ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter 1.CHINET2011;2.CurrOpinpulmmed2012,18:187-193BadBugs-MRSA50.6%金色葡萄球菌及MRSA检出率居高不下35.6%MRSA与预后MRSA感染是ICU住院死亡的独立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50%higher likelihood of hospital death MRSA病死率：65-80%Eur respire j 2008;31:625-632Int j antimicrob agents 2011;38:331-335治疗MRSA感染ICU耐药阳性菌感染治疗 终点中点起点疗效=一切？疗效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期间？长期？何谓“治愈”全局观起点治疗方案制定的基石治疗方案病人（宿主情况，伴随疾病）药物（抗菌谱、抗菌活性、PK/PD）致病菌（耐药性传播，基因型变化）MRSA感染重症患者特点病情危重，免疫力低下广谱抗生素应用各种侵入性操作机械通气器官功能障碍肾脏呼吸循环凝血l药物选择难度更大（器官平衡）l药代药效动力学的改变l治疗效果评价是难点病原菌耐药率（）万古霉素利奈唑胺替考拉宁SMZ-TMP利福平AMP-SUL克林霉素庆大霉素左氧氟沙星红霉素环丙沙星头孢唑林头孢呋辛青霉素02040608010012000020.157.271.967.575.58385.388.290.686.710000016.62.61.125.514.37.648.712.52.91.490.7MRSA3033株MSSA2954株l约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感lMSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%l无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株CHINET20112006-2011年万古MIC1的比例逐年上升，2011年已达42.8%International Journal of Antimicrobial Agents 41(2013)578 581万古MIC1疗效不确切。而这一比例已高达42.8%。MIC增高，使得需要增高万古霉素剂量2预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是AUC/MIC比值，目标是AUC/MIC400 1MIC值为达到PK/PD目标，所需要的万古霉素谷浓度1ug/ml15-20ug/ml0.5ug/ml任何浓度均可达到目标2ug/ml即使应用强化治疗，也不能达到目标1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.中华实验和临床感染病杂志.2011;5(3):66-72.2.MohrJF,MurrayBE Clin Infect Dis.2007;44:1536-1542.MIC=1的情况下更需要高剂量的万古霉素小鼠模型评估万古霉素药代动力学，高剂量万古霉素谷浓度为15ug/ml，低剂量万古霉素谷浓度为15ug/ml，目标是AUC/MIC400。结果提示，随着MIC增高，需要增加万古霉素剂量。达到AUC/MIC400的可能性MIC(g/mL)万古霉素AUC/MIC 400才能达标，反之需通过增加剂量提高疗效 PK/PD治疗方案的重要参数药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其与时间的关系Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDPK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效1.陈佰义.中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-702.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版PK/PD评价指标及目标值对于利奈唑胺和糖肽类PK/PD评价指标还存在争议，目前更倾向于采用AUC/MIC这一指标利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好疗效万古霉素AUC024h/MIC400，可作为预测临床和微生物学治疗成功的PK/PD指标1.RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23.2.陈佰义.中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-70AUC/MIC值的累积反应率与糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高累积反应率(%)600mgq12h400mgqd800mgqd1gq12h1gq8h采用Monte-Carlo模拟法评估利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗葡萄球菌感染时达到有效AUC/MIC值的累积反应率；设定利奈唑胺AUC/MIC82.9为有效，糖肽类则345为有效KutiJLetal.ClinMicrobiolInfect2008;14:116123.药物的组织浓度药物的靶组织浓度药物的组织浓度药物的总组织浓度药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得由于不同组织是不同的分布室（胞间液、细胞、细胞内各种细胞器）药物不是以均质的方式分布的药物组织浓度正确理解药物的组织浓度组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度它是一个重要的药动学药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药物的临床疗效1.MoutonJW,etal.J.AntimicrobChemother.2008Feb;61(2):235-7.2.胡晋红等.药学服务与研究.2005;5(4):321-324.药物组织浓度的认识误区组织穿透性脂溶性分子量血浆蛋白结合率肺上皮细胞衬液浓度/血浆浓度利奈唑胺高小(337.35 Da)适中(31%)450%万古霉素低大(1449Da)高(50%)11-17%替考拉宁较高更大（1885Da）很高（90%）132%（48-332%）*ICU的VAP患者，给予替考拉宁12mg/kg,1次/日数据，无健康人数据Oliveretal.IntensiveCareMed(2006)32:775779综合各项影响因素，利奈唑胺对肺组织穿透性强于万古霉素和替考拉宁利奈唑胺万古霉素替考拉宁药物结构和药理学特性决定其组织穿透性组织分布浓度组织/体液万古霉素替考拉宁利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12脑脊液0-18%2,310%970%13上皮细胞衬液 11-17%4,531%450%13炎性渗出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液-55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.利奈唑胺可快速分布于灌注良好的组织低蛋白组较正常组死亡率更高不达标组（AUC/MIC450)死亡率显著增高2013年9月发表在Clinical Interventions in Aging上，回顾了2006-2012年94例患者，分为低血清蛋白组23例和非低组71例。低血清蛋白低血清蛋白影响万古霉影响万古霉素在素在MRSAMRSA肺炎感染老年肺炎感染老年患者患者的的PK/PDPK/PDMizuno T et al.Clin Interv Aging.2013;8:1323-8.利奈唑胺快速穿透分布于各种组织12例胯关节置换术患者，术前给予利奈唑胺600mg，20分钟内静脉滴注，同时头孢孟多1g静脉注射。术中监测各组织药物浓度，计算药物组织穿透率。骨关节脂肪组织肌肉组织02468101214169.14.510.48.66.213.46.34.11210分钟20分钟30分钟组织药物浓度(mg/L）时间（分钟）时间（分钟）LoveringAM,etal.JAntimicrobChemother.Jul2002;50(1):73-77.MIC=2mg/L利奈唑胺良好的组织分布浓度是保证其抗MRSA肺炎疗效的重要原因MICLuna CM,et al.Chest.Jun 2009;135(6):1564-1571.浓度（g/mL）*肺组织浓度单位为g/g中点进阶考虑及个体化退热起效速度细菌毒素安全性（体内蓄积对脏器的影响）抗生素患者退热速度对比利奈唑胺治疗粒缺伴发热患者的退热时间较万古霉素更短患者退热时间(天)JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.一项随机、双盲、对照、多中心研究，比较利奈唑胺和万古霉素治疗611例疑诊由G+菌感染所致粒缺伴发热癌症患者的临床疗效MITT:修正意向治疗人群；ME:微生物可评估人群P=0.04P=0.01细菌毒素p细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌肠毒素在脓毒症及MODS发病中具有重要意义p外毒素可导致蛋白质合成障碍造成细胞功能异常甚至破坏，对机体有广泛的毒性作用和损伤效应1.彭志齐等.中国急救医学.2000;20(4):253-254.2.姚咏明等.中华创伤杂志.2004;20(12):711-714.细菌外毒素是G+菌主要致病因子之一减少细菌毒素的释放金葡菌释放的致病因子是引起感染症状重要因素，因此治疗金葡菌感染：依靠抗菌药的杀菌或抑菌作用减少金葡菌致病因子的释放BernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-55利奈唑胺有效减少细菌外毒素的释放012.5255090012.5255090012.5255090012.5255090012.5255090012.5255090 利奈唑胺(%MIC)葡萄球菌肠毒素A葡萄球菌肠毒素BPCT降钙素原PCT是脓毒症/细菌感染监测的生物标志物正常情况下，PCT是降钙素的前体健康人血液中浓度非常低，0.05ng/ml当细菌感染时，PCT可生成并释放入血液循环PCTPCT中华急诊医学杂志.2012.21(9):944-951 注：PCT水平必须结合临床情况进行判读，应避免脱离患者具体病情而进行判断，并应考虑假阳性和假阴性的可能性 PCTPfizer Confidential 27呼吸道感染患者PCT水平的临床意义和处置建议中华急诊医学杂志.2012.21(9):944-951 Schuetz P,et al.Arch Intern Med.2011;171(15):1322-31.Stolz D et al.Eur Respir J.2009;34(6):1364-1375 Nobre V,et al.Am J Respir Crit Care Med.2008;177(5):498-505 PCT：动态监测能够及时反映抗生素是否有效F.Stber,University Bonn,Lecture at ISICEM,Brussels 2001*BouadmaL.etal.Lancet2010;375:46374开始抗生素治疗的指导方针浓度0.25g/L强烈建议不使用抗生素浓度0.25且0.5g/L不建议使用抗生素浓度0.5且1g/L建议使用抗生素浓度1g/L强烈建议使用抗生素如果用于检测降钙素原浓度的血样在入院初期取得，那么6-12小时后再取样测一次降钙素原浓度继续或停止抗生素治疗的指导方针浓度0.25g/L强烈建议停用抗生素从峰浓度下降80%，或浓度0.25且0.5g/L建议停用抗生素从峰浓度下降80%且浓度0.5g/L建议继续使用抗生素与峰浓度相比浓度升高且浓度0.5g/L强烈建议更换抗生素PCT指导临床抗生素应用*重症患者MRSA治疗与肾脏功能MRSA感染本身引起的肾功能损害MRSA治疗导致的肾功能损害MRSA合并急性肾损伤患者感染时的治疗万古霉素肾毒性机制动物研究提示：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死最新版希氏内科学,认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分5糖肽类药物肾脏毒性的发生机制糖肽类肾毒性除了杂质的因素外，还有很多机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素肾毒性机制为例：Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.6LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24thKDIGO指南：保护AKI患者肾功能急性肾损伤(AKI)诊断标准：48h内血肌酐上升26.5mol/l(0.3mg/dl)或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上或尿量0.5ml/kg/h，持续6h以上急性肾损伤高危因素主要高危因素次要高危因素脓毒血症严重疾病循环性休克烧伤、创伤心脏外科手术或重大其他手术肾毒性药物造影剂有毒动植物脱水或血容量不足老年患者女性/黑人慢性肾脏病患者慢性疾病患者糖尿病肿瘤贫血AKI的管理：肾功能保护尽可能停用所有肾毒性药物ZEPHyR研究：万古霉素肾毒性发生率是利奈唑胺的2倍（18.2%vs 8.4%）ZEPHyR研究中肾毒性评估标准：肌酐值增加0.5mg/dl(基线值正常的患者)或上升50%(基线值异常的患者)；该标准与AKI的诊断标准相符1.KDIGOClinicalpracticeGuidelineforacutekidneyinjury.20122.WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):6219.终点长期预后和终极目标病人整体转归临床疗效微生物学疗效（致病菌的清除/抑制）炎症/血象脏器功能性恢复.药物经济学More？MRSA肺炎临床疗效对比微生物学应答率(%)利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素利奈唑胺万古霉素EOSEOTEOSEOT58.1%(97/167)47.1%(82/174)95%CI:.4,21.581.9%(149/182)60.6%(114/188)95%CI:12.3,30.261.4%(35/57)50.0%(26/52)82.6%(76/92)54.1%(59/109)WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):6219.68.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11451.8%(59/114)51.0%(76/149)31.7%(26/82)36.1%(35/97)ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的微生物学应答率MRSA肺炎临床疗效对比ZEPHyR研究：利奈唑胺治疗MRSA肺炎的临床应答率WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):6219.临床应答率(%)主要研究终点次要研究终点EOS时PP人群EOS时mITT人 群EOT时PP人 群EOT时mITT人 群P=.04295%CI:.5,21.695%CI:.1,19.895%CI:4.9,22.095%CI:4.0,20.795/165102/186150/180161/20181/17492/205130/186145/214一项IV期、随机、双盲、多中心、国际对照研究，对比利奈唑胺与万古霉素治疗MRSA所致医院获得性肺炎(HAP)及健康护理相关性肺炎(HCAP)的疗效、安全性和耐受性EOS：研究终点；EOT：治疗终点；PP人群：符合方案人群；mITT人群：修正意向治疗人群利奈唑胺万古霉素10CFU/ml0246810对照组(未使用抗菌药)斯沃600mgq12h抑菌作用研究结果利奈唑胺有效抑制MRSA生长利奈唑胺有效抑制VRE生长时间(h)10CFU/ml0048244872246810对照组(未使用抗菌药)斯沃600mgq12hBoakLMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(4):1287-92048244872时间(h)一项体外研究，评估不同剂量利奈唑胺对MRSA、hVISA、VISA及VRE的抗菌活性细菌学研究提示利奈唑胺有效减少细菌菌落计数，疗效优于万古霉素24h后log10CFU变化值P=0.013P=0.026P=0.023TessierPRetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy;2012;56(5):2342234.采用小鼠肺炎模型，评估利奈唑胺(120mg/kgq12h)、万古霉素(25mg/kgq12h)及一种3期临床药物对MRSA的抗菌活性小鼠MRSA感染2h及6h后，测定肺部炎症因子水平。结果表明：利奈唑胺治疗可明显减少小鼠肺部炎症因子（IL-6,IL-12,TNF-）水平，而万古霉素组没有此现象。肺部炎症用因子利奈唑胺可以抑制肺部炎症因子产生SadakoYoshizawa,KazuhiroTateda,TomooSaga,YoshikazuIshii,andKeizoYamaguchi,Antimicrob.AgentsChemother.2012,56(4):1744-1748使用利奈唑胺或万古霉素治疗小鼠MRSA肺炎，测定肺部细菌数量和炎症因子的水平；亚抑菌浓度利奈唑胺与MRSA培养液混合培养之后，将过滤的混合液上清液皮下注射于老鼠，以判断此抗炎作用是否是由于抑制毒力因子的释放。药物经济学2009Apr;37(2):123-32.Epub2009Mar9CurerateDeathrate73.6%20.7%64.9%33.9%LinezolidVancomycinaveragetotalcostsperepisode(euro)12,82912,409LinezolidVancomycinMRSA感染提高治疗成功率和降低死亡率的代价？Euro 420=clinical cure 8.7%,survival 13.2%避免不恰当和充分的经验治疗，值得否？成本分析治疗费 化验费 检查费 放射费 护理费 床位费合计010,00020,00030,00040,00050,000利奈唑胺万古霉素成本分析对比成本分析对比利奈唑胺组医疗成本合计为利奈唑胺组医疗成本合计为41069.76元元万古霉素组万古霉素组医疗成本合计为医疗成本合计为43096.90元元斯沃退热快，有效缩短住院时间，提升病床周转率。虽药价贵于万古但总体费用相当中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2013 年7 月，第32 卷第7 期成本-效果分析组别成本成本(C)/元元细菌清除率菌清除率临床有效率床有效率效果(E)/%C/E效果(E)/%C/E利奈唑胺41069.7680513.3783494.81万古霉素43096.9070615.6774582.93组别成本成本(C)/元元细菌清除率菌清除率临床有效率床有效率效果(E)/%C/E效果(E)/%C/E利奈唑胺37752.5480471.9183454.85万古霉素39735.2870567.6574536.96.成本-效果分析敏感性分析若利奈唑胺与万古霉素药价均下降若利奈唑胺与万古霉素药价均下降10%，其他费用保持不变，其他费用保持不变，进行敏感性分析，结果如下：进行敏感性分析，结果如下：中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem），2013 年7 月，第32 卷第7 期小结与思考ICU耐药菌感染病人病情严重，病死率高，治疗考虑要怀有全局观治疗方案的制定需以病人、致病菌和药物综合考虑作为出发点治疗过程中要重视病人脏器负担及细菌毒素等影响因素，使抗感染疗程快速、适当、安全临床治疗的最终目标不仅仅局限于致病菌的清除和感染征兆的消失，还应该着眼于病人整体转归，如器官机能的最大程度恢复和经验治疗的成功率，减少不必要的抗生素使用和后续治疗，提高药物经济学效益。