DB4117_T+370-2023粉剂兽药生产企业标准化建设指南.pdf

ICS 65.120 CCS B 46 4117 驻马店市地方标准 DB 4117/T 3702023 粉剂兽药生产企业标准化建设指南 2023-08-10 发布 2023-09-10 实施 驻马店市市场监督管理局 发 布 前言 本文件按照GB/T 1.12020标准化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。本文件由驻马店市农业农村局提出。本文件由驻马店市畜牧兽医标准化技术委员会归口。本文件起草单位：驻马店市兽药饲料（动物产品）质量检验监测中心、正阳县动物疫病预防控制中心、项城市农业综合行政执法大队、遂平县农业农村局、西平县动物疫病预防控制中心、上蔡县农业综合行政执法大队、焦作市畜产品质量安全监测中心、泌阳县公共检验检测中心、鹿邑县动物疫病预防控制中心、驿城区农业综合行政执法大队、修武县动物疫病预防控制中心、鲁山县畜牧技术推广站、正阳县农业综合行政执法大队、滑县农业综合行政执法大队、修武县农业综合行政执法大队、博爱县农业综合行政执法大队、博爱县乡村振兴事务中心。本文件主要起草人：马宁、吴丹、李新华、李季、臧贺祥、徐秋英、张昕、李召、王亚、吴丹丹、张平、赵威、原三妮、岳国现、冯武举、孟奋成、毛晶丹、杨棉棉、张红亚、姚利双、郭少仙。本文件为首次发布。粉剂兽药生产企业标准化建设指南 1 范围 本文件规定了粉剂兽药生产企业规范化管理相关的术语和定义、基本要求、厂区建设、工艺要求、管理要求、确认与验证等技术。本文件适用于粉剂兽药生产企业的标准化建设。2 规范性引用文件 下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。中华人民共和国兽药典2020版 中华人民共和国农业农村部令第3号 兽药生产质量管理规范（2020年修订）2020年 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。3.1 粉剂 指原料药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为内服粉剂和局部用粉剂。3.2 预混剂 指原料药物与适宜的辅料均匀混合制成的粉末状或颗粒状制剂。3.3 确认 指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。3.4 验证 指证明任何操作规程（方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。3.5 洁净区 指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。4 基本要求 资质 4.1 4.1.1 应具备与所生产粉剂相适应的设备、设施，确保生产厂房、环境、设备、卫生符合要求。4.1.2 应保证产品按照批准的生产工艺、质量标准进行生产和控制。4.1.3 粉剂生产加工应按批准的工艺规程进行，并证明严格按照质量要求和规格标准生产产品。4.1.4 企业应使用符合规定要求的原辅料、包装容器和标签，并具有合适的贮存和运输设备。4.1.5 企业应对全生产过程进行严密且有效的控制和管理。4.1.6 应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。机构与人员 4.2 4.2.1 机构 4.2.1.1 企业应建立与兽药生产相适应的管理机构。4.2.1.2 企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。4.2.1.3 质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。4.2.2 人员 4.2.2.1 关键人员应为企业的全职人员，至少包括企业负责人、生产管理负责人和质量管理负责人。质量管理负责人和生产管理负责人不应互相兼任。4.2.2.2 生产管理负责人应至少具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业本科学历（中级专业技术职称），具有至少三年从事兽药（药品）生产或质量管理的实践经验，其中至少有一年的兽药（药品）生产管理经验。4.2.2.3 质量管理负责人应具有药学、兽医学、生物学、化学等相关专业本科以上学历或中级专业技术职称，具有至少五年从事兽药(药品)生产或质量管理的实践经验，从事至少一年的兽药（药品）质量管理经验。5 厂区建设 选址与布局 5.1 5.1.1 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应符合兽药生产要求。5.1.2 企业生产环境整洁，生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，厂区内的人流、物流走向应合理；厂区的地面、路面等设施及厂内运输等活动不应兽药的生产造成污染。5.1.3 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风。5.1.4 厂房、设施的设计和安装应能够有效防止昆虫或其他动物进入。5.1.5 厂房、生产设施和设备应根据所生产兽药的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。分区 5.2 5.2.1 生产区 5.2.1.1 生产车间应按照生产工序及设备、工艺进行合理布局，干湿功能区相对分离。5.2.1.2 一般生产区的门窗应能密闭，根据不同的生产功能设置良好的除尘、排风、除湿和降温等设施。5.2.1.3 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。5.2.1.4 粉剂（D 级）暴露工序的生产环境，应当按照兽药生产质量管理规范D 级洁净区的要求设置。5.2.1.5 粉剂（非 D 级）一般生产工序的生产环境，需符合一般生产区要求，人员、物料进出及生产操作和各项卫生管理措施应参照洁净区管理。5.2.1.6 各种管道、工艺用水的水处理及其配套设施、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应便于清洁和维护。5.2.1.7 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。5.2.1.8 产尘量大的洁净区经捕尘处理仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不应利用回风。5.2.1.9 干燥设备的进风应有空气过滤器，进风的洁净度应与兽药生产要求相同，排风应有防止空气倒流装置。5.2.1.10 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉的器具、洁具；使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。5.2.2 仓储区 5.2.2.1 仓储区的设计和建造应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并有通风和照明设施。5.2.2.2 仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品和成品等各类物料和产品。5.2.2.3 采用单独的隔离区域贮存待验物料或产品时，待验区应有醒目的标识，且仅限经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。5.2.2.4 易燃、易爆和其他危险品的贮存和使用应符合国家有关规定。5.2.2.5 仓储区应有单独的物料取样区，取样区的空气洁净度级别应与生产要求相一致。5.2.3 质量控制区 5.2.3.1 质量控制区的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。5.2.3.2 质量控制区通常应与生产区分开。根据生产品种，应有相应符合微生物限度检查和抗生素微生物检定等要求的实验室。生物检定和微生物实验室应分开设置。5.2.3.3 质量控制部门可以根据生产规模设立一个或几个实验室，一般应包括天平室、理化实验室、精密仪器分析实验室、微生物实验室、热工室等。实验室的设计应确保其适用于预定的用途，满足开展检测的环境需求。5.2.3.4 应设置专门的仪器室，实验室应根据仪器的工作环境要求配置适当的控制措施，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、电磁波、潮湿等因素干扰，并定期监测记录。5.2.3.5 实验室应设有专门的区域或房间用于清洗玻璃器皿，取样器具等用于样品检测的器具。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。5.2.3.6 实验室应根据生产品种和生产规模配备相应的检验设备，各种检验设备应经确认或验证，并制订设备管理制度及标准操作程序。5.2.4 辅助区 应设置休息室、更衣室、盥洗室和维修间等辅助区，并满足下列要求：休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响；更衣室和盥洗室应方便人员进出，并与使用人数相适应；盥洗室不宜与生产区和仓储区直接相通；维修间应尽可能远离生产区，存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。设备 5.3 5.3.1 一般要求 5.3.1.1 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护以及必要时进行的消毒或灭菌。5.3.1.2 应建立设备清洁、维护和维修的操作规程，以保证设备的性能，应按规程执行并记录，主要生产和检验设备、仪器、衡器均应建立设备档案。5.3.1.3 生产设备应避免对兽药质量产生不利影响。与兽药直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不应与兽药发生化学反应、吸附兽药或向兽药中释放物质而影响产品质量。5.3.1.4 应根据设施、设备等不同情况，配置相适应的清洗系统（设施），防止这类清洗系统（设施）成为污染源。5.3.1.5 设备所用的润滑剂、冷却剂等不应对兽药或容器造成污染，与兽药可能接触的部位应使用食用级或级别相当的润滑剂。5.3.2 主要设备 5.3.2.1 粉剂的分装工序应根据产品特性，配置符合各类制剂装量控制要求的自动上料、分装、密封等自动化联动设备，并配置适宜的装量监控装置。5.3.2.2 生产设备主要包括对原辅料进行预处理的粉碎机、过筛机以及烘干设备（粉碎、过筛、烘干工序如不能实现全密闭，建议设置前室以防止粉尘扩散）。5.3.2.3 投料应采用负压投料，以控制粉尘的扩散，根据需要有的还应配备真空上料装置。根据产品物料特性及设备设施的特点，配备清洗系统以实现在线自动清洗，或设置清洗间进行手动或半自动清洗，以确保清洗后的设备、管道、容器内药物残留对下批产品无影响。5.3.2.4 粉剂的混合设备应具备良好的混合性能，混合、干燥、粉碎、暂存、主要输送管道等与物料直接接触的设施设备内表层，均应使用具有较强抗腐蚀性能的材质，并在设备确认时进行检查。粉剂最终混合设备容积不小于 1 m，混剂一般不小于 2 m。制药用水 5.4 5.4.1 制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国兽药典的质量标准及相关要求。5.4.2 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。5.4.3 纯化水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。5.4.4 应按照操作规程对纯化水管道进行清洗消毒，并有相关记录。5.4.5 有微生物限度检查要求的产品，其生产配料工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合纯化水质量标准。5.4.6 无微生物限度检查要求的产品，其工艺用水及直接接触兽药的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水应符合饮用水质量标准。6 工艺要求 一般要求 6.1 6.1.1 粉剂生产车间应由具有医药工业设计资质的单位设计。6.1.2 生产车间应按照生产工序及设备、工艺进行合理布局，干湿功能区相对分离，以减少污染。单个生产车间使用面积不少于 800，并配置相应的防潮、通风、防霉等设施。6.1.3 生产线从投料到分装应采用密闭式生产工艺，实现生产过程自动化控制。6.1.4 产品工艺流程需对原辅料作预处理（如干燥、粉碎、逐级混合等）的，设备设施应与自动化控制、密闭式生产系统进行无缝连接。6.1.5 生产车间应配备适宜的温湿度控制系统，并参照洁净区要求管理。6.1.6 车间应设置独立的中央除尘系统，在粉尘产生点配备有效除尘装置，称量、投料等操作应在单独除尘控制间中进行。6.1.7 混合设备应具备良好的混合性能，最终混合设备容积：粉剂不小于 1 m，预混剂不小于 5 m；其混合均匀度的变异系数：粉剂不大于 3%，预混剂不大于 5%。6.1.8 分装工序应根据产品特性，配置符合各类制剂装量控制要求的自动上料、分装、密封等自动化联动设备，并配置适宜的装量监控装置。6.1.9 应根据设备、设施等不同情况，配置相适应的在线清洗系统（设施）和干燥设施，应能保证清洗后的药物残留对下批产品的影响控制在 5 mg/L 以下。关键工艺 6.2 6.2.1 原辅料预处理 采购前需要对原辅料供应商进行审计、评估，使用前进行检验；根据产品生产工艺和质量标准对原辅料粒度及干燥失重（水分）要求，对原辅料进行预处理，包括干燥、粉碎、过筛等工序；可采购适宜的原辅料直接用于生产，减少前处理环节。6.2.2 称量投料 6.2.2.1 物料应脱去外包装进入称量室。6.2.2.2 投料前所用的原辅料，其粒度、水分应达到规定要求。6.2.2.3 称量操作执行双人复核，核对原辅料的品名、批号、合格证等，确认无误后，按规定的方法和生产指令的定额量称量、记录、签名。6.2.2.4 剩余原辅料、中间产品按原包装密封保存，附上标识，标明剩余数量，放备料间保存并记录、签名。6.2.2.5 称量设备应定期在专门设计的称量室内进行校准和检定，称量室具备相应的除尘设施。6.2.2.6 投料宜采用负压投料站，有相应的除尘设施。可通过真空上料装置或利用重力传输物料至混合料仓，传输过程尽可能实现全密闭。6.2.3 混合 6.2.3.1 混合机性能应经过验证，每一产品的投料方法、加料顺序、混合时间，应经过验证，以防止发生混合不均或过混等问题。6.2.3.2 混合机的装载系数应与设备标称一致并经验证，一般不超过混合机容量的 2/3。6.2.3.3 经过最后一次混合具有均一性的物料为一个批量，编为一个批号。6.2.3.4 配料人员按操作规程进行混合操作；混合工艺条件符合工艺规程要求；混合过程执行双人复核，并及时记录。6.2.3.5 混合好的物料应贮存在密闭容器中，宜采用不锈钢混合料仓或中转料仓，标明品名、规格、批号、数量、配制人、配制日期等信息。6.2.3.6 混合好的物料按中间产品质量标准规定进行性状、含量等项目检测，检测合格者方可进行包装。6.2.3.7 混合好的物料应立即分装。6.2.4 分装 6.2.4.1 根据批包装指令和半成品检验单，核对物料的品名、批号、数量、规格等。6.2.4.2 分装初期应检查装量，调整至装量符合要求后，正式开始分装操作。6.2.4.3 分装过程中应启动装量在线检查，对不合格的产品自动剔除。6.2.4.4 分装过程中随时检查包装袋打印批号质量和封口严密性。6.2.4.5 分装后剩余物料半成品密封保存，做好物料标识，标明品名、规格、批号、数量、日期等信息，贮存期限应经风险评估和验证确认。6.2.5 包装 内包装和外包装分别在D级洁净区和一般生产区分开进行，可通过轨道连接，轨道不应互相穿越。6.2.6 物料平衡检查 6.2.6.1 各岗位每班产生的废药由专人集中收集，放在专用容器中，附上标识，标明名称和数量，上交车间，按质量部门批准意见进行处理。生产中产生的废品等均按废料处理。物料平衡计算时应将废料纳入计算范畴。6.2.6.2 生产结束后按规定计算物料平衡和收率，其偏差应在标准规定范围内。物料平衡偏差超出规定范围，应由指定人员进行偏差调查处理，查找原因并制定纠正预防措施。6.2.7 清场 生产现场在生产结束、更换批号、品种及规格时，应按有关清场管理的规定进行清场处理。清场由操作人员按经批准的清场标准操作规程进行操作并记录，清洁后的生产场所、设备设施、容器具等应清洁无异物、无上一批次产品的残留物。经质量管理人员检查合格后，悬挂清洁状态标识，标明清场日期及有效期。清场记录/清场合格证正本宜纳入本批生产记录，副本纳入下批次产品批生产记录。7 管理要求 物料与产品 7.1 7.1.1 一般要求 7.1.1.1 兽药生产所用的原辅料、与兽药直接接触的包装材料应符合兽药标准、药品标准、包装材料标准或其他有关标准。兽药上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。进口原辅料应符合国家相关的进口管理规定。7.1.1.2 应建立相应的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和销售，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。7.1.1.3 物料供应商的确定及变更应进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。7.1.1.4 物料和产品的运输应能够满足质量和安全的要求。7.1.1.5 物料接收和成品生产后应及时按照待验管理，直至放行。7.1.1.6 应制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一批次的原辅料准确无误。7.1.2 原辅料 7.1.2.1 当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一批次的原辅料准确无误。7.1.2.2 一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。7.1.2.3 仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并标明物料名称或企业内部的物料代码、物料质量状态及有效期或复验期等内容。7.1.2.4 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。7.1.2.5 原辅料应按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。7.1.3 中间产品 7.1.3.1 中间产品应在适当的条件下贮存。7.1.3.2 中间产品应有明确的标识，并标明产品名称或企业内部的产品代码、产品批号以及产品质量状态等内容。7.1.4 包装材料 7.1.4.1 应建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印制的内容符合要求，并建立专门文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。7.1.4.2 包装材料应设置专门区域妥善存放，由专人按照操作规程和需求量发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于兽药生产的包装材料正确无误。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运。7.1.4.3 与兽药直接接触的包装材料以及印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同；材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。7.1.4.4 每批或每次发放的与兽药直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。7.1.4.5 过期或废弃的印刷包装材料以及作废的旧版印刷模板应予以回收、销毁并记录。7.1.5 成品 7.1.5.1 成品放行前应待验贮存。7.1.5.2 成品的贮存条件应符合兽药质量标准。7.1.6 特殊管理的物料和产品 易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关规定。质量控制与质量保证 7.2 7.2.1 质量控制实验室管理 7.2.1.1 质量控制实验室的人员、设施、设备和环境洁净要求应与产品性质和生产规模相适应。7.2.1.2 质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验。7.2.1.3 质量控制实验室应配备中华人民共和国兽药典、兽药质量标准、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。7.2.1.4 质量控制实验室的文件、取样和检验应按照兽药生产质量管理规范规定执行。7.2.1.5 应建立检验结果超标调查的操作规程，任何检验结果应按照操作规程进行调查，应有相应记录。7.2.2 物料和产品放行 7.2.2.1 应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。7.2.2.2 物料和的放行应兽药生产质量管理规范相关要求。7.2.3 持续稳定性考察 7.2.3.1 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市兽药的质量，以发现兽药与生产相关的稳定性问题，并确定兽药能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。7.2.3.2 持续稳定性考察主要针对市售包装兽药，应兼顾待包装产品；并考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。7.2.4 变更控制 7.2.4.1 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。7.2.4.2 企业应建立变更控制操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。7.2.5 偏差处理 7.2.5.1 各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。7.2.5.2 企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、评估、调查、处理以及所采取的纠正、预防措施，并保存相应的记录。7.2.6 纠正措施和预防措施 企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。7.2.7 供应商的评估和批准 质量管理部门应对生产用关键物料的供应商进行质量评估，必要时会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量考察，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。7.2.8 产品质量回顾分析 企业应建立产品质量回顾分析操作规程，每年对所有生产的兽药按品种进行产品质量回顾分析。7.2.9 投诉与不良反应报告 7.2.9.1 应建立兽药投诉与不良反应报告制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。7.2.9.2 应主动收集兽药不良反应，对不良反应应当详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制风险。产品销售与召回 7.3 7.3.1 销售 7.3.1.1 企业应建立产品销售管理制度，并有销售记录。根据销售记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必要时应当能够及时全部追回。7.3.1.2 每批产品均应有销售记录。销售记录内容应包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。7.3.1.3 产品上市销售前，应将产品生产和入库信息上传到国家兽药产品追溯系统。销售出库时，应向国家兽药产品追溯系统上传产品出库信息。7.3.1.4 兽药的零头可直接销售，若需合箱，包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。7.3.1.5 销售记录应至少保存至兽药有效期后一年。7.3.2 召回 7.3.2.1 应指定专人负责组织协调召回工作，并配备足够数量的人员。召回应随时启动，产品召回负责人应根据销售记录迅速组织召回。应定期 对产品召回系统的有效性进行评估。7.3.2.2 因产品存在安全隐患决定从市场召回的，应按规定及时报告。7.3.2.3 已召回的产品应有标识，并单独、妥善贮存，等待最终处理决定。7.3.2.4 召回的进展过程应有记录，并有最终报告。产品销售数量、已召回数量以及数量平衡情况应在报告中予以说明。自检 7.4 7.4.1 质量管理部门应定期组织自检，监控规范的实施情况，评估企业是否符合 兽药生产管理规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。应由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。7.4.2 自检应有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产工艺、质量控制与质量保证、产品销售与召回等项目定期进行检查。7.4.3 自检应有记录。自检完成后应有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。有关部门和人员应立即进行整改，自检和整改情况应报告企业高层管理人员。文件管理 7.5 7.5.1 企业应建立文件管理操作规程，系统地设计、制定、审核、批准、发放、收回和销毁文件。7.5.2 企业应有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。7.5.3 文件内容应覆盖与兽药生产有关的所有方面，包括人员、设施设备、物料、验证、生产管理、质量管理、销售、召回和自检等，以及兽药产品赋电子追溯码（二维码）标识制度，保证产品质量可控并有助于追溯每批产品的历史情况。7.5.4 文件起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按照兽药生产管理规范相关管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、收回、销毁记录。8 确认与验证 企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或8.1 验证的范围和程度应经过风险评估来确定。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验8.2 方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。企业应制定验证总计划，包括厂房与设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程、清洁方法和8.3 检验方法等，确立验证工作的总体原则，明确企业所有验证的总体计划，规定各类验证应达到的目标、验证机构和人员的职责和要求。应按照兽药生产管理规范相关要求建立确认与验证的文件和记录。8.4 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与兽药直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（厂8.5 房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应进行确认或验证。必要时，还应经畜牧兽医主管部门批准。应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应明确职责，8.6 验证合格标准的设立及进度安排科学合理，可操作性强。确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应对验证结8.7 果进行评价，写出报告（包括评价与建议），并经审核、批准。验证的文件应存档。应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。8.8 首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作8.9 规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。