2021年中国CRO行业研究报告.pdf

综合服务+产品赋能，市场热度持续提升2021年中国CRO行业研究报告概览标签：CRO、CXO、CMO、CDMO、CSO、SMO、药物发现、药物评估、药物安全、临床前CRO、临床CRO、新药审核、毒理学、药物筛选、先导化合物、药物警戒、一致性评价、仿制药、IQVIA、LabCorp、药明康德、康龙化成、泰格医药、新生源2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理CRO：CRO（Contract Research Organization），即合同研发组织，是指通过合同形式为医药企业在药物研发过程中提供专业化外包服务的公司或机构，主要是接受客户委托，按照行业法规及客户要求提供从药物研发到上市过程中的全流程或部分流程服务。广义上的CRO还包括CMO/CDMO生产外包组织（一般统称CXO）。是新药还是仿制药，其研发过程都可以大致分为临床前CRO和临床CRO。临床前CRO：从事化合物研究服务和临床前研究服务，主要包括新药发现、先导化合物和活性药物中间体的合成及工业研发、安全性评价研究服务、药代动力学、药理毒理学、动物模型的构建等。临床CRO：临床CRO是指针对临床试验阶段的研究提供服务，涵盖临床I-IV期技术服务、临床数据管理和统计分析、新药注册申报等。医药外包：医药外包指将医药企业将药品研发、生产、销售等环节通过外包的方式交由专业化的企业进行操作。医药外包企业按照各自运营的环节大致可以分为CRO（医药研发合同外包组织）、CMO（医药定制研发外包组织）、CSO（医药销售组织）三种。CMO：CMO（Contract Manufacture Organization），即合同生产组织，是以合同定制形式为制药企业提供临床用药、中间体制造、原料药生产、制剂生产以及包装等专业服务的企业。随着制药公司对成本控制和效率提升的要求不断提高，传统CMO企业单纯依靠制药公司提供的生产工艺进行单一代工生产服务已经越来越无法满足客户需求。CDMO：CDMO（Contract Research Organization），即合同研发与生产组织。与CMO不同，CDMO更强调生产工艺的研发和技术创新能力，是高技术壁垒的工艺研发能力与规模生产能力的深度结合。SMO：SMO（Site Management Organization）即临床机构管理组织。直接协助研究者并提供Study Coordinator的服务，履行研究者授予的所有职责。SMO需要同时具有两方面的功能，一方面为药厂或者CRO提供合格的研究者，另一方面为研究者争取临床研究项目。名词解释（1/2）2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理GCP认证：GCP认证（Good Clinical Practice），即药物临床试验质量管理规范，是规范药品临床试验全过程的标准规定，其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。GLP认证：GLP认证（Good Laboratory Practice），即药物非临床研究质量管理规范，是药物进行临床前研究必须遵循的基本准则。其内容包括药物非临床研究中对药物安全性评价的实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室的规范要求，是从源头上提高新药研究质量、确保用药安全的根本性措施。“722事件”：2015年7月22日，CFDA（现NMPA）发出临床试验数据核查公告（2015年第117号），组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据自查核查工作。117号公告要求1622个临床试验项目进行自查，强调四个“最严”（即最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责），如发现真实性、完整性问题则在2015年8月25日前主动撤回。如果在规定时间内没有提交报告或撤回的，NMPA（原CFDA）将进行飞行检查，一日查出问题，除了该药物不予批准外，还将受到“3年内不受理其申请”(相关申请人)、“吊销药物临床试验机构的资格”（临床试验机构）、“列入黑名单”（申请人、临床试验机构、CRO和相关负责人）等处罚。发起此项运动的初衷是解决注册申报项目积压，审评时限严重超期的痼疾。最终，在2015年117号公告中列出的1,622个申报项目中，撤回和不予批准的总数为1,277个，占应当核查的比重为89.4%。生物等效性（BE）：生物等效性（Bioequivalency，BE）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。CMC：CMC（China Metrology Certification）即中国制造计量器具许可证。取得制造计量器具许可证的企业，可在其生产的计量器具上标注CMC标志。该标志表明：计量器具制造企业具备生产计量器具的能力。对制造、修理计量器具实行许可证制度，实质上是由政府计量行政部门对制造、修理计量器具的单位是否具有制造、修理计量器具资格和能力的一种认可，是政府对企业、事业单位实行的一种法制性的监督管理。它是针对计量器具这种特殊产品所采取的一种特殊的法律约束的管理手段。名词解释（2/2）2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业市场概述基本概念及分类合同研发组织（Contract Research Organization，CRO）是指通过合同形式为医药企业在药物研发过程中提供专业化外包服务的公司或机构。这类机构主要是接受客户委托，按照行业法规及客户要求提供从药物研发到上市过程中的全流程或部分流程服务。广义上的CRO还包括CMO/CDMO生产外包组织（一般统称CXO）。不管是新药还是仿制药，其研发过程都可以大致分为 临床前CRO 和 临床CRO。CRO在药物研发生产所处阶段CRO行业基础框架CMO/CDMO临床CRO临床前CRO研发支出增长外包需求增加CRO合同研发组织药物发现鉴别靶标先导化合物生成和优化先导化合物合同研究服务(CRO)专注于药物开发、招募志愿者、数据管理、临床试验管理及选择分析服务合同生产服务(CMO)/合同开发生产服务(CDMO)专注于生产和/或包装服务一站式服务解决方案一站式服务解决方案为制药合同服务的商业模式，提供从药物发现到商业生产的服务，涵盖整个价值链DMPK药理学研究安全研究生物分析等临床试验I、阶段获机构(如FDA)批准推出市场API配方开发包装批量生产研究发现临床前临床注册生产资料来源：行行查研究中心 临床前CRO：从事化合物研究服务和临床前研究服务，主要包括新药发现、先导化合物和活性药物中间体的合成及工业研发、安全性评价研究服务、药代动力学、药理毒理学、动物模型的构建等环节。目前国内从事临床前CRO的主要公司有药明康德、康龙化成、昭衍新药、睿智化学、美迪西等。临床CRO：针对临床试验阶段的研究提供服务，涵盖新药研发的临床I-IV期技术服务、临床数据管理和统计分析、新药注册申报等。国内从事临床CRO的主要公司有泰格医药、药明康德等。资料来源：药明康德招股书，行行查研究中心2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业市场概述医药外包下CRO与CMO/CDMO关系医药外包 是指将医药企业将药品研发、生产、销售等环节通过外包的方式交由专业化的企业进行操作。医药外包企业按照各自运营的环节大致可以分为CRO（医药研发外包组织）、CMO（医药定制研发外包组织）、CSO（医药销售组织）三种。将专业人才和专业知识、先进的设备和方法、定制化的开发能力和产能以及质量、成本和风险控制系统结合起来。提供的服务可帮助制药公司加速项目时间表、控制风险、优化资源及降低成本。随着技术革命和经济全球化的发展，医药产品公司的研发活动正在从研发全球化阶段向研发外包转变，相应的CRO和CMO在其影响下迎来了全新的发展机会。CRO与CMO/CDMO覆盖药品研发生产全过程CMO与CDMO主要业务流程药物发现临床前开发临床试验商业化生产化学合成化学合成克级原料药和中间体生产生产工艺改进千克级原料药和中间体生产生产工艺改进制剂生产吨级原料药和中间体生产生产工艺改进制剂生产实验室CDMO/CMO工厂CDMO/CMO起始物料non-GMP中间体GMP中间体原料药药物制剂药物靶点确认原料工艺先导药物合成先导药物优化筛选新药发现新药研发新药上市生产工艺药物研发试验用药生产临床研究商业化生产临床前CROCMOCMO临床CRO资料来源：行行查研究中心资料来源：行行查研究中心2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业市场概述CMO与CDMO对比简析CMO（合同生产组织）是以合同定制形式为制药企业提供临床用药、中间体制造、原料药生产、制剂生产以及包装等专业服务的企业。随着制药公司对成本控制和效率提升的要求不断提高，传统CMO企业单纯依靠制药公司提供的生产工艺进行单一代工生产服务已经越来越无法满足客户需求，CDMO（合同研发与生产组织）应运而生。与CMO不同，CDMO更强调生产工艺的研发和技术创新能力，是高技术壁垒的工艺研发能力与规模生产能力的深度结合。CDMO贯穿上中游产业链，具体涵盖到监管早期研发服务、临床试验用药物生产、原料药生产及工艺开发、配方剂型研发、中间体、API、制剂生产及包装服务，横跨新药研发到成品的不同阶段。资料来源：行行查研究中心CDMO与CMO两者区别CRO与CDMO在药物研发环节对比基础研究阶段药物发现阶段临床前研究阶段临床试验阶段商业化生产疾病差异基因筛选差异基因功能研究机制研究靶点鉴别靶点确认筛选先导化合物优化先导化合物治疗性基因载体的设计和筛选治疗性基因载体的功能的验证和优化药理药效学研究药代动力学研究毒理学研究动物模型或替代性模型构建生物分析临床试验（-期）临床试验现场管理数据管理与生物统计制备工艺开发与过程控制稳定性研究质量研究与控制化学，制造和控制（CMC）服务细胞系构建临床用产品GMP生产化学，制造和控制（CMC）服务商业化GMP生产载体开发、包装、测试传统药物基因治疗产品传统药物基因治疗产品CROCDRO资料来源：行行查研究中心项目CDMOCMO定义Contract Development And ManufacturingOrganization合同研发与生产组织Contract Manufacturing Organization合同生产组织业务内容根据下游客户提供的目标化合物的化学结构和技术指标要求，进行生产工艺的研究开发、质量研究、安全性研究等研发工作，并在此基础之上提供生产服务根据下游客户提供的技术方案直接进行定制生产，而无需进行实质性的研发工作产品需求创新药研发早期阶段（临床I、II期）就介入，双方合作周期通常较长，贯穿从临床到商业化的各个阶段创新药研发的后期及商业化阶段介入技术来源该外包环节由下游创新药企未掌握生产工艺，或者生产工艺不成熟或仅处于实验室阶段（不适合工业化生产），由CDMO公司自主研发生产工艺，或对创新药企提供的生产工艺进行优化该外包环节由下游的创新药企提供成熟的生产工艺和技术方案产品特点技术门槛高、创新性强、批量小、单位价值高，因创新药的研发存在较大不确定性，对产品的需求也存在较大不确定性产品技术门槛相对较低，产品需求量大，单位价值相对较低，订单的确定性好2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理全球CRO行业发展历程行业稳定发展，药企外包服务增多全球CRO产业发展历程大致共分为四个阶段：资料来源：行行查研究中心全球CRO行业发展历程21世纪1990-20001970-19801940-1950雏形期起步期高速发展期稳定发展期查尔斯河等CRO企业成立，为个别药企提供动物试验等广泛的科学实验服务，合作关系主要为单次交易性委托。昆泰、科文斯等巨头成立，药企研发竞赛加深，各国药品监管规范化（美日英法韩等均在此期间执行GLP认证和GCP认证），CRO业务范围拓展至临床阶段。Labcorp和Parexel等成立，同时外包巨头通计井购预束膨胀，上游药企研发投入加速，外包企业成研发合作首选。星泰和IMS合井成IQVIA，科文斯并入Labcorp，欧美巨头增速放缓。亚太地区CRO企业崛起，承接大量欧美药企订单，增速显著高于欧美。第一阶段（1960-1979年）：CRO行业起始于20世纪70年代，一些研究机构为制药企业提供部分临床前及临床研究服务。这一阶段的CRO企业主要存在形式是公立或私立的研究机构，仅为制药公司提供少量的药物分析服务、动物实验等服务，合作模式多为一次性/交易性的业务委托。第二阶段（1980-1992年）：发达国家逐步建立GLP、GCP制度，CRO产业初步发展。药物研发成本上涨、研发成功率下降、创新药和仿制药的利益博弈、监管趋严等多种原因使得制药公司纷纷进行业务重组、海外拓展等，一些公司放弃了自建研究和临床试验团队，大量CRO公司应运而生。第三阶段（1993-2008年）：仿制药大量上市，驱动CRO产业快速发展。随着仿制药大量上市，制药企业加大研发力度，同时大型跨国药企在全球不断扩大经营范围，但同时研发投入增多、周期长、成功率低等原因持续存在。药企与CRO的合作平稳增多，CRO行业规模持续增长，CRO公司也开始探索新的合作模式，随后，生物科技公司的崛起、全球化的浪潮进一步提升医药产业外包率。第四阶段（2009年至今）：CRO渗透率快速提升。生物科技公司浪潮加剧，研发成本进一步增高，药企一体化外包服务需求增多，CRO行业规模进一步提升。这一时期，为满足药企的需求、扩大公司规模，一方面大型CRO企业不断通过收并购专业型的中小CRO公司以快速扩大业务范围，另一方面，行业竞争加剧，大型CRO公司间的合并案例增多。2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业发展历程CRO业务陆续向国内转移临床试验连接早期研发和商业化阶段，其变化和发展对新药研发具有重要影响，临床CRO行业的发展一定程度上代表了中国CRO行业的发展。从20世纪90年代至今，我国临床CRO行业可分为三个发展阶段。资料来源：行行查研究中心我国CRO行业历经三大阶段临床前：大量承接外资药企的外包需求，市场高速增长临床：行业逐步规范化，提高服务能力临床前：金融危机后，外资药企研发承压市场增速相应下滑，但随后研发分散化带来新需求临床：金融危机后，外资药企为开拓市场在我国开展临床临床前:一般药企和Biotech需求高增长临床:一致性评价创新临床需求高增长在大量承接外资药企临床前外包需求中国内CRO产业逐步建立。大量承接外资药企临床外包需求国内CRO服务能力逐步提升。系列新政激发内资药企研发需求。1996-2008年外资药企离岸外包期2009-2015年外资药企开拓市场期2016年及以后内资药企发展期 诞生初期1.0时代（20世纪90年代末-2008年）：为对临床试验进行监管，我国于2003年出台了第一版临床研究质量管理规范（GCP），但是在具体实施中，存在大量流程不规范、数据不真实的乱象，2015年7月22日，国家食品药品监督管理局发布关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，要求药品申报企业对申请的药品进行自查，确保数据真实、资料完善，这一史上最严格的数据核查要求造成行业震动，大量申请被撤回、驳回，被称为“722事件”，中国CRO行业自此进入规范化发展。高速增长2.0时代（2008年-2015年）：“722事件”后，中国临床CRO行业受到短期影响，2017年起逐步恢复，临床试验数量逐渐上升，行业进入高速发展期。2020年7月1日起，新版临床研究质量管理规范正式实施，其内容与国际ICH-GCP标准全面对接。稳步高质量发展3.0时代（2016年至今）：2021年7月2日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则，对药物创新和试验设计创新提出意见。预计接下来的3-5年时间，中国医药研发创新浪潮将由早期临床开发阶段逐渐过渡到临床后期开发和落地兑现阶段，产生大量临床三期CRO、临床三期CDMO、验证批次CDMO和商业化创新药CMO的研发外包订单等需求。我国CRO行业将进行二次升级，进入3.0时代。2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业市场概述CRO产业各环节服务内容药物研发是为满足治疗人类疾病的需要，创造药物的过程涉及到实验室化学、生物科学、药物安全评价、化学和制剂工艺开发及生产和临床研究服务等多个学科领域，是一个漫长和系统化的过程，按照不同阶段可分为药物发现阶段和药物开发阶段。在研发成本增加和专利悬崖的双重压力下，药企越来越来倾向于选择医药研发生产外包服务来降低产品开发的成本。新药研发周期长、涉及的环节众多。从项目立项开始，需要经历早期的 药物发现阶段（活性化合物的发现）、临床前研究阶段（药效学、药动学、药理学、毒理学等）、临床研究阶段（I、II、III 期临床试验）和审批上市，中间需要多个专业的人才相互配合。由此可见药物研发是一项高投入、高风险的业务。资料来源：行行查研究中心CRO行业运作关系示意图CRO在药品研发生产环节服务内容与作用新药研发流程CRO服务内容选择疾病基因功能相关靶位筛选优化侯选物原料药、药物制剂药效、药代动力学安全性评价期-期临床注册与上市上市后期药物发现药物发现临床前研究临床研究审批与上市药物来源生物分析药物筛选化学合成药物改性委托小试工艺质量体外研究稳定性评价体内研究一致性评价多种疾病药效模型安全药理学毒理学临床试验监察、数据管理、统计分析SMO、病人招募注册申报服务上市后检测代表性企业国外国内Covance，PPDCharles River药明康德、药石科技、睿智化学、康龙化成、成都先导、美迪西等IQVIA，Covance，Parexel，ICON PPD，Syneos Health，Charles River药明康德、睿智化学、康龙化成、昭衍新药、美迪西等IQVIA，Covance，Parexel，ICON PPD，Syneos Health，Charles River泰格医药、药名康德、博济医药等医药研发外包服务药物评价研究室临床研究机构早期发现临床前研究临床试验审批与上市临床前CRO临床CRO医药企业资料来源：行行查研究中心2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业市场概述化学药与生物药研发流程及周期目前药物研发大致可分为 生物药研发 与 化学药研发。在药物研发不同阶段及不同周期CRO起到不同的作用与服务内容。化学药CRO主要服务内容有研究药物来源、生物研究、药物筛选、化学合成、药物改性等，生物药CRO主要服务内容有新型单抗发现、ADC发现、探索生物学等。化学药CRO与生物药CRO完整流程选择疾病基因功能相关靶位药物筛选原料药物制剂药效及机制药代动力学安全性评价毒代动力学-期临床申请上市上市后期临床新药研发流程化学生物学新药提取、合成衍生物合成、生物活性物质制备有效成分分析确证中试工艺稳定药品供应工艺改进规模合成生产药剂学药物分析剂型确定、质量及稳定性研究生物利用度制剂工艺优化留样稳定性试验药效学构效关系药理机理药物效应作用机制药动学吸收/分布/代谢/排泄（ADME）人体药代动力用药方案毒理学长期毒性特殊毒性补充试验急性毒性药理、药效研究服务药代动力学研究服务原料药、制剂研究服务安全性评价研究服务药种筛选委托小试生物研究药物改性药物来源化学合成-期临床试验技术服务临床试验数据管理统计分析注册申报、监管支持上市后检测营销服务药理、药效研究服务药代动力学研究服务安全性评价研究服务细胞系工程及开发单抗纯化、病毒清除研究-期临床试验技术服务临床试验数据管理统计分析注册申报、监管支持上市后检测营销服务新型单抗发现、ADC发现探索生物学、抗体筛选主要服务内容主要服务内容新药研发学科化学药CRO生物药CRO药物探索药学研究临床前研究临床研究审批与上市INDIND前期IND后期资料来源：美迪西招股书，昭衍新药招股书，行行查研究中心2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理资料来源：泰格医药招股书，行行查研究中心中国CRO行业市场概述临床前CRO内容流程医药临床前CRO 主要针对药物研发过程初期 药物发现 和 药物临床前研究 两个环节。药物发现环节具有科研探索性质，创新程度、偶然性、失败率高目的是找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。这一阶段的工作内容包括作用机理的研究，大量化合物的合成，活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作。药物临床前研究是药物研发过程中承上启下的关键阶段，其主要目的是针对已经确定的先导化合物进行一系列的非人体试验的研究，此阶段工作内容包括药学研究、安全性评价、药代动力学评价等成药性研究等。这一阶段的工作完成后，药企需要向监管部门提出临床试验申请。临床前CRO工作服务内容临床前CRO一般服务流程资料来源：行行查研究中心临床前研究工作内容药学研究药理毒理学研究制备原料药工业研究结构正确性研究原料药质量标准研究原料药稳定性研究制剂制备工艺研究制剂质量及质量标准研究制剂稳定性研究一般药理学研究急性毒性研究长期毒性研究特殊毒性研究主要药效学研究动物药代动力学研究立项（任务分配）制定研究方案讨论、审核进行化合物研究或临床前研究若未达研究目的，调增研究方案根据研究结果整理申报材料质量审核注册申报2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理临床CRO主要以 临床研究服务 为主，包括临床I至IV期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报以及上市后药物安全检测等。临床CRO公司的上游是具备药物临床试验资格（GCP）的医疗机构，下游主要是制药企业。临床CRO则是对于药物各期临床试验环节的外包服务。临床CRO一般针对药物临床试验，包括I-IV期的临床试验以及BE试验等提供临床试验技术服务、现场管理、数据管理和统计分析等，同时也包括提供注册及申报服务等。中国、印度等发展中国家的CRO在快速发展，但是目前中国医药市场占主导地位的是低技术的仿制药，因竞争异常激烈致使利润很低利润丰厚的创新药领域主要由跨国公司主导。资料来源：行行查研究中心中国CRO行业市场概述临床CRO业务流程资料来源：行行查研究中心临床CRO各主要环节涉及业务临床CRO一般服务流程期临床&期期临床及NIS注册与法规 临床监控 数据采集系统 医学撰写 现场服务 数据管理 医学影像 药物警戒 统计分析 质量保证 医学事务 医药物流冷链 中心实验室 注册事务 研发咨询 GMP认证 医学翻译 培训与稽查阶段涉及主要业务立项申办者研究者公司临床研究协调会确定方案召开伦理会审批方案CFDA备案方案实施（言编、监察、质控等）数据管理统计分析出具总结报告资料提交申报临床试验结束收集CRF方案制定筛选研究单位医药临床CRO 于20世纪80年代初起源于美国，是通过合同形式为制药企业、医疗机构、中小医药医疗器械研发企业、甚至各种政府基金等机构在基础医学和临床医学研发过程中提供专业化服务的一种学术性或商业性的科学机构。2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理资料来源：行行查研究中心中国CRO行业主要环节新药药学研究阶段新药研发 是一项由化学、生物学、医学领域内多种学科相互渗透、相互合作的复杂系统工程。它涉及分子生物学、分子药理学、药物化学、分析化学、药剂学、制药工艺学等技术，是一个复杂的、长期的活动，为了获得活性化合物、证实新药的疗效及保证其安全性需要经过包括早期药物发现阶段（活性成分发现与筛选）、临床前研究阶段（药学研究+药物评价）、临床研究阶段（I、II、III期临床）、审批上市（审批环节、IV期临床及药物后期监测）在内等诸多流程。新药从开始研制到最终上市需要经历诸多的环节，整个研发周期为1015年。资料来源：博济医药招股书，行行查研究中心药学研究发现新物质研发流程新药模型建立及优化流程发现新化学物质物理化学性质的研究成药性研究原料药与制剂工艺研究质量标准及稳定性研究药学研究阶段选择疾病选择先导化合物先导化合物优化确定靶标建立模型早期探索较为新兴的确认靶标的技术获得新的先导化合物的主要途径目的建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径或表型相关的靶标。利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。毫无依据的广泛筛选计算机模拟筛选合理设计全面评价构效关系弥补化合物缺陷改善化合物体内特性2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理资料来源：行行查研究中心中国CRO行业主要环节新药化合物合成阶段新药先导化合物 指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种，且有独特结构且具有一定生物活性的化合物。合成先导化合物主要从天然资源、现有的药物、活性内源性物质等利用组合化学和高通量筛选。先导化合物的优化方法包括采用生物等排体实行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究。资料来源：行行查研究中心候选药物化合物研究环节药物评价阶段流程1化合物研究23临床前化学合成外包临床前研究高通量筛选基于片段药物设计基于结构药物设计DNA编码化合物库药效学药物动力学药物毒理免疫原性剂型选择处方筛选合成工艺分离提纯申请临床批件药物代谢动力学研究安全性评价试验药理作用与机理研究药物评价阶段2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理5、稳定性需要进行初步的稳定研究，以考察所制备样品是否能支持产品的相关研究。由于化合物的处方工艺会产生变化，因此仅需提供初步的稳定研究的方案和数据。资料来源：中国新药杂志，行行查研究中心中国CRO行业主要环节临床前研究新药评价阶段临床前研究主要可以分为三大类，其中包括 安全性评价服务、药效学研究服务以及动物药代动力学研究服务 等。其中涉及了新药化合物的性质、药性、处方规格、工艺研究、质量控制、药物稳定性等等。在动物药代动力学研究服务丽，利用实验动物研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等动态变化。关于实验动物的选择有一定的要求。资料来源：行行查研究中心临床前研究CRO三大研究服务临床前研究中的研究重点3、工艺研究研发的重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理素理和期临床的研究。同时也要满足CMC的研究需要，工艺的研究基本上在实验室进行，一般情况下没有必要对工艺进行优化，但是要对工艺中产生的杂质进行有效的控制。1、化合物的性质对化合物的性质要有明确而全面的认识，可以为选择剂型、处方提供重要的体据;保证化合物的稳定，保证后续研究药物的一致性。2、剂型、处方和规格由于该阶段属于药物研发的初期阶段，后期剂型、处方均有可能变化，目化合物的规格没有明确，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致及杂质的可控。4、质量控制在此阶段的质量CMC研究着重采用“通用”的方法例如，按照药典对原料药和制剂的一般要求，进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料，得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目方法和质量标准。安全性评价服务药效学服务研究动物药代动力学研究服务根据研究目的选择相应的等级、种属、年龄、性别、体重的动物，一般选择对研究药物的反应与人接近的动物品系，如前期采用大小鼠，后期再选用等级更高的动物。通过检测受试产品在体外对人和动物的细胞结合力或功能活性，并确定受试品在体内具有药理活性或交叉反应来选择合适的实验动物，针对特定的问题可相应采用不同动物。疾病动物模型是指各种医学科学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物。宜使用成熟的、规范的、公认的动物模型，且遵循相似性、可重复性、可控性及经济性等原则。建立的实验动物模型通常有猕猴、犬、家兔、豚鼠、金黄地鼠、大鼠、小鼠以及幼猫。2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理资料来源：国家药品监督管理局药品审评中心，行行查研究中心中国CRO行业主要环节临床试验阶段从临床实验的整体流程来看，临床CRO业务呈现较为碎片化的特征，国内企业同质竞争。临床CRO核心竞争力包括一站式服务能力，数据统计和分析能力，PI和研究中心资源，SOP流程等，由于创新药的发展较为落后，国内临床CRO发展相对缓慢，较为缺乏核心竞争力和创新药项目经验，在核心技术上，例如临床干预方案设计、临床数据管理系统、数据分析统计等目前能力较为匮乏，并缺乏一站式服务能力，与海外龙头CRO企业有一定差距。资料来源：行行查研究中心临床试验各参与方关系药物临床试验相关信息临床试验申请临床批件协助申请委托协助设计试验方案受试者研究者申办者CRONMPA伦理委员会选择机构和研究者协助选择组织、监查临床试验全过程，包装分发试验用药审核批准临床试验全程监管临床试验审议临床试验方案保障受试者权益签署试验批准意见按照试验方案开展临床试验，记录试验数据招募选择签署知情同意书协助申办者递交试验方案产品性能试验分期试验设计试验周期样本量企业认知纪录保存花费资金不同治疗领域的药品。临床试验过程基木相同产品有效性不依赖于研究者的操作生命周期长，有10-20年I、期疗效、安全性评价指标相对成熟，有公认的标准试验技术成熟1期20-30例期100例 III期300例 V期2000例较长，3年到10年以上不等企业能认识到药物临床试验带来的长远影响保存至临床试验终止后5年响单个药物临床试验平均成木超过10亿元人民币报研究，从临床方家批准到最终临床报务公布临床试验各期花费的中位值分别是，期340万美元、I期860万美元、期2140万美元试验阶段实验目的终点判断临床0期首次在人体进行的临床研究，主要判断药物是否与预期靶标相结合。不期望产生药物临床效果或重大副反应；从一组候选化合物(或类似物)中确定最有研发价值的一个先导化合物进行后续的研发。临床I期初期安全性评估，确定安全性剂量范围，常见副作用，药物毒性研究曲线。扩大剂量范围直至出现副反应；而上一次的剂量则被判定为药物的最大耐受剂量MTD。临床III期探索药物的有效性，同时继续建立药物的安全性水平。药物对目标适应症的临床效果，并暴露出不常见毒副作用。临床期最终确认药物的安全性与有效性。验证药物对目标适应症患者的临床有效性；评价药物的安全性和毒副作用。资料来源：泰格医药招股书，行行查研究中心临床试验阶段目的与判断2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理资料来源：凯莱英H股招股书，行行查研究中心中国CRO行业主要环节新药审批阶段制药企业在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。经对申报资料进行形式审查，符合要求的，予以受理。药品上市许可申请受理后，通用名称核准相关资料转药典委，药典委核准后反馈药品审评中心。新药注册需进行注册检验，申请人可以在药品注册申请受理前向中国食品药品检定研究院提出药品注册检验。药品注册证书有效期由药审中心在审评中与申请人沟通交流后根据上市后研究工作的完成时限确定，并经由国家药品监督管理局信息中心进行文件信息归档。新药上市许可一般审批流程资料来源：药品注册管理办法（2020版）行行查研究中心2018-2021年中国CDE一类新药审批数量通用名称核准(30日)药品注册检验(60日/90日)生产现场核查药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评国家药典委员会中国食品药品检定研究院国家药品监督管理局食品药品审核查验中心国家药品监督管理局行政事项手里服务和投诉举报中心国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)国家药品监督管理局信息中心上市申请前的沟通交流会议形式审查(5日)发布受理通知书初审(40日)审评(120日)综合审评(40日)审批(20日)文件信息归档申请人提出新药上市许可申请结果报告01002003004005002018201920202021E原始生物药（个）原始化学药物（个）2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业产业链CRO覆盖新药开发流程的各个阶段制药企业使得CRO渗透到研发的各个环节，贯穿从药物发现、药学研究、临床前研究、临床研究到新药注册申报等过程。上游为化合物研究即早期药物发现和临床前研究，中游为临床研究，下游为审批上市再到最终将新药产业化售出。中国医药市场具有空间大、增速高的特点，而且患者群体体量大，和临床试验的成本低，使得中国成为非常有吸引力的临床试验地点。CRO产业链的形成是医药制造的产业分工必然趋势所致，其解决的是降低成本与风险分担、降低研发难度、缩短研发周期及生产周期的需求。中国CRO行业产业链生命科学/化学实验设备上游中游下游CRO新药研发环节药物发现选择靶标药物提取合成试验动物养殖衍生物合成优化新药筛选新药上市审批上市生命科学/实验耗材试剂新药原材料供应临床前研究药代动力学分析安全性评价分析生物试验药学研究有效成分分析质量安全分析急性毒性分析临床研究剂量确定分析注册申报上市检测SMO药品销售药品生产医疗机构/诊所患者用户期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验资料来源：行行查研究中心2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业商业模式增值服务+产品为主要变现模式创新药研发流程中大致可分为自主研发、知识产权、订单获取、产品排他等主要环节，而 服务变现+产品变现 是CRO企业所提供的的最核心的增值服务。在新药探索筛选阶段主要为CRO高溢价服务变现，临床试验阶段主要为传统医药外包服务，此阶段按溢价相对较低，药品生产阶段则为最终产品变现。得益于早期药物筛选平台，服务变现+产品变现在早期药物筛选CRO常见。而具有创新药物筛选平台的CRO企业主要以 高溢价服务变现模式和产品变现模式 为主，与传统药物发现CRO企业仅做服务变现的商业模式不尽相同。未来这些CRO企业可以转型为创新药生物科技企业，也可以将后续创新药管线通过 license out 或者 共同开发 的模式进行变现，体现了拥有早期药物筛选核心技术企业未来业务拓展的多样性。资料来源：行行查研究中心CRO、CMO/CDMO传统商业模式核心环节创新药研发流程三种经营变现模式分析资料来源：行行查研究中心商业环节CRO、CMO/CDMO自主研发客户下单后，与客户商讨确定化合物研发、合成、生产等知识产权核心IP属于客户，外包公司无权干涉订单获取等待客户询价、下单产品排他产品成果排他性较高，不可销售给多位客户创新药研发流程服务商/药企及变现模式各服务类型及主要参与者药物核心专利开发阶段，研发进程越后期创造价值越高，溢价越高化合物结构已确定，对化合物核心专利跟随性服务，IP属性偏弱，溢价相对较低先导化合物合成动物试验临床试验商业化蛋白靶标确认活性化合物筛选先导化合物设计DEL、SBDD、FBDD等创新药筛选优化服务商高溢价服务变现（有先导化合物的设计优化服务）Nuevolution、X-Chem、DiCE molecule成都先导、维亚生物CRO企业(无先导化合物结构设计优化服务，主要是代工）传统服务变现创新药研发企业产品变现药明康德康龙化成泰格医药美迪西昭衍新药2022 HangHangCha来源：行行查研究中心整理中国CRO行业商业模式传统经营模式向风险共担模式转变随着药企研发外包比例越来越高，CRO的商业模式也从“单一外包收费”传统模式逐渐向长期战略合作转变，创新的商业模式，即“风险共担，利益共享”的合作研发模式，药企将项目交付给CRO公司，CRO公司负责项目的设计和实施，为药企提供资金、技术、销售等方面的支持，深入的参与研发活动，主动承担风险，并销售药品上市后的销售分成。新药研发投资回报率的下降确实会推动药企更多地选择与CRO合作研发新药。CRO四类经营商业模式迭代资料来源：行行查研究中心CRO经营模式收益拆分模式CRO商业模式案例实践传统模式一次性交易模式，合同小，属于一手交钱一手交货模式，CRO企业承担风险低，分享收益也低。目前我国大部分小型CRO企业仍然采用此种模式。仅限于向客户提供药物临床前和（或