2021年中国mRNA治疗行业研究报告.pdf

12021年中国mRNA治疗行业研究报告2021 China mRNA Therapy Research Report2021年中国mRNA治療業界研究報告概览标签：mRNA，传染病预防，新冠疫苗，肿瘤免疫，蛋白质替代报告提供的任何内容（包括但不限于数据、文字、图表、图像等）均系头豹研究院独有的高度机密性文件（在报告中另行标明出处者除外）。未经头豹研究院事先书面许可，任何人不得以任何方式擅自复制、再造、传播、出版、引用、改编、汇编本报告内容，若有违反上述约定的行为发生，头豹研究院保留采取法律措施，追究相关人员责任的权利。头豹研究院开展的所有商业活动均使用“头豹研究院”或“头豹”的商号、商标，头豹研究院无任何前述名称之外的其他分支机构，也未授权或聘用其他任何第三方代表头豹研究院开展商业活动。报告主要作者：习轩2021/4摘要1.从全球视角看，mRNA疫苗的研发与生产特点使得它更适合应对新冠病毒的快速变异特征从全球视角看，2020年随着新冠疫情在全球扩散，截至目前已确诊1.1亿例患者，随着疫苗的上市，近期每日新增患者数量有所降低，但考虑到新冠病毒的变异性，疫情的未来走势扔扑朔迷离；相比传统疫苗，mRNA疫苗生产工艺简单、开发速度快、无需细胞培养、成本低，更适合应对新冠病毒的快速变异2.从中国视角看，mRNA技术的发展有助于中国解决日益增加的癌症发病人数问题2020年全球新发癌症病例1,929万例，全球癌症死亡病例996万例，其中，中国新发癌症457万人，占全球23.7%；2014-2020年，中国新发癌症病例数从384.4万人增长至457.0万人，年复合增长率约2.9%；伴随老龄化的加深、居民生活环境与生活习惯的改变，中国癌症发病人数逐年增加，导致对肿瘤治疗需求迫切3.针对mRNA技术领域的投资已进入快车道，随着mRNA技术逐渐受到重视，未来投资规模也将进一步攀升全球的机构投资者已经意识到了mRNA技术领域中的机会，过去五年，约有80多个项目中筹集约90亿美元的资金，随着mRNA技术逐步成熟，资本将进一步集中：2020年mRNA技术领域的投资金额大幅增加，增幅约780%；大部分投资对象为专注于针对COVID-19新冠病毒疫苗开发的医药公司mRNA技术因新冠疫情获得资源倾斜，行业进入加速期mRNA药物是将修饰mRNA分子送入细胞质，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，生成所需要的蛋白质。mRNA在理论上能够表达任何蛋白质，因此可以使用治疗几乎所有基于蛋白质的疾病随着对个体化药物的需求和对流行传染性疾病（如新冠病毒）反应度要求的提高，全球mRNA药物市场将快速增长，2018年全球mRNA药物市场规模（刨除mRNA新冠疫苗贡献）仅34.3亿美元，2020年上升至39.2亿美元，年复合增长率为7.0%，预计2025年将增长至63.3亿美元，年复合增长率为10.2%2020年12月后，mRNA新冠疫苗陆续投产，将给全球mRNA药物行业带来超690亿美元的市场规模增幅，考虑到新冠病毒的变异性与疫苗的保护期，mRNA新冠疫苗将持续为全球mRNA药物市场规模增长带来动力52021 LeadL 名词解释-10 中国mRNA治疗行业技术概览-11mRNA定义-12发展历程-13治疗方法对比-14治疗原理-15结构设计-16递送与生产-17 中国mRNA治疗行业应用分析-18应用分布-19传染病疫苗-20新冠疫苗-21mRNA疫苗-23肿瘤免疫-24 中国mRNA治疗行业产业链分析-27产业链-27上游：原材料与设备供应商、CMO/CDMO服务商-28中游：生物制药平台-29下游：所有蛋白质层面的疾病均为适用领域-32 全球mRNA治疗行业市场规模-35 中国mRNA治疗行业政策分析-36目录CONTENTS62021 LeadL 中国mRNA治疗行业发展趋势分析-38全球投资机构追逐mRNA技术-39 中国mRNA治疗行业竞争格局-40 中国mRNA治疗行业企业推荐-42Moderna-43BioNtech-44艾博生物-45 方法论-46 法律声明-47目录CONTENTS72021 LeadL Terms-10 Technique Overview of China mRNA Therapy Industry-11Definition&Classification-12Development Path-13Comparison of Therapeutic Methods-14Therapeutic Mechanism-15Structure Design-16Delivery and Production-17 Application Analysis of China mRNA Therapy Industry-18Application Distribution-19Infectious Disease Vaccine-20COVID-19 Vaccine-21COVID-19 mRNA Vaccine-23Tumor Immunotherapy-24 Industry Chain Analysis of China mRNA Therapy Industry-26Industry Chain Overview-27Upstream Introduction:Material and Equipment Suppliers,CMO/CDMO Service Providers-28Midstream Introduction:Biopharmaceutical Platform-29Downstream Introduction:All Protein-based Diseases-32 Market Size of Global mRNA Therapy Industry-35 Policy Analysis of China mRNA Therapy Industry-36 The Development Trend of China mRNA Therapy Industry-38Global Investors Chasing mRNA Technology-39 The Competitive Landscape of China mRNA Therapy Industry-40 Introduction of Investment Companies in China mRNA Therapy Industry-42 Methodology-46 Legal Notices-47目录CONTENTS82021 LeadL图表1：定义-12图表2：mRNA在人体的作用机制-12图表3：mRNA技术发展历程，1960-2020-13图表4：mRNA疗法与DNA疗法、蛋白质疗法对比-14图表5：mRNA药物治疗原理-15图表6：mRNA药物设计结构-16图表7：mRNA药物递送途径-17图表8：mRNA药物研发生产流程-17图表9：mRNA技术应用情况，2021年-19图表10：mRNA疫苗与其他疫苗对比，2021年-20图表11：全球研发进入/完成临床III期的新冠疫苗情况，2021年-21图表12：9种已公布数据新冠疫苗对比-22图表13：部分中国新冠疫苗研发进度，2021年-22图表14：mRNA新冠疫苗对比-23图表15：新冠疫苗产能分析，2021年-23图表16：mRNA三巨头布局的肿瘤免疫学管线，2021年-24图表17：mRNA特异性肿瘤疫苗给药方式-25图表18：不同类型肿瘤疫苗优劣-25图表19：mRNA药物产业链分析-27图表20：mRNA药物上游-28图表21：海外/国内mRNA技术平台代表性公司概览-29图表22：全球mRNA专利申请公开趋势，2002年-2020年-30图表23：全球现存mRNA技术专利申请构成，2020年-30图表目录List of Figures and Tables92021 LeadL图表24：全球申请情况，2020年-30图表25：核心专利分析，2020年-30图表26：中国mRNA专利申请地域分布情况，2020年-31图表27：中国申请人类型构成，2020年-31图表28：核心专利分析，2020年-31图表29：mRNA下游应用病症分析-32图表30：中国城市肿瘤医疗服务收入，2014-2020年-33图表31：新发癌症病例分析-33图表32：全球新冠疫情数统计（截至2021年3月2日）-34图表33：新发传染病分析-34图表34：全球mRNA药物市场规模，2018-2025年预测-35图表35：中国mRNA药物行业政策政策法规，2017-2020年-37图表36：mRNA技术融资趋势分析-39图表37：中国mRNA药物竞争格局分析，2020年-41图表38：Moderna-43图表39：BioNtech-44图表40：苏州艾博生物科技有限公司-45图表目录List of Figures and Tables102021LeadL名词解释RNA：Ribonucleic Acid，核糖核酸，是存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体。mRNA：信使核糖核酸，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。DNA：DeoxyriboNucleic Acid，脱氧核糖核酸，是生物体发育和正常运作必不可少的生物大分子，携带有合成RNA和蛋白质所必需的遗传信息。转录：Transcription，遗传信息从DNA流向RNA的过程，是以双链DNA中的确定的一条链为模板，以核糖核苷酸为原料，在RNA聚合酶催化下合成RNA的过程。转染：Transfection，指真核细胞在一定条件下主动或被动导入外源DNA片段而获得新的表型的过程。RNase：核糖核酸酶，是催化核糖核酸水解的一种核酸内切酶，可使胞嘧啶核酸解聚，能催化核糖核酸（RNA）的降解。MHC：Major Histocompatibility Complex，主要组织相容性复合体，是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称；根据基因的位置和功能，主要组织相容性复合体分为三类，分别为MHC class I、MHC class II、MHC class III。MHC Class I（MHC I）：位于一般细胞表面上，可以提供一般细胞内的一些状况，比如该细胞遭受病毒感染，则将病毒外膜碎片之氨基酸链透过MHC提示在细胞外侧，可以供T细胞等辨识，以进行扑杀。MHC Class（MHC）：大多位于抗原提呈细胞（APC)上，如巨噬细胞等，提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提示给T细胞，启动免疫反应。T细胞：T-lymphocyte，又称T淋巴细胞，是通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能的细胞。5帽区：是真核生物mRNA的5端有特殊的帽子结构，在蛋白质合成过程中，有助于核糖体对mRNA的识别和结合，使翻译得以正确起始，同时还有有抗核酸外切酶的降解作用。5UTR：5非翻译区，是成熟mRNA位于编码区（CDS）上游不被翻译为蛋白质的区域。3UTR：3非翻译区，是成熟mRNA位于编码区（CDS）下游不被翻译为蛋白质的区域。CDS：Coding sequence，蛋白质编码区，是编码蛋白产物的序列。Poly(A)Tail：Poly（A）尾，又称多聚核苷酸A尾，是维持mRNA作为翻译模板的活性并增加其mRNA本身的稳定性的区域。新冠病毒：2019-nCoV，又称2019新型冠状病毒，是一种新型冠状病毒，与SARS-CoV（严重急性呼吸综合征冠状病毒）同属一个家族,即冠状病毒家族；是继2002年SARS-CoV和2012年MERS-CoV（中东呼吸综合征冠状病毒）之后，20年来在人类中出现的第3种致病冠状病毒。112021LeadL技术概览Technique OverviewmRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸信使RNA(mRNA)于20世纪60年代首次被科研人员发现，现已成为倍受瞩目的基础学科和应用研究领域；对mRNA的理解，从作为DNA到蛋白的中间物，到认为它是在所有生命器官中调节基因功能的多功能分子，基于这些变化，出现许多不同类型的基于mRNA疗法122021LeadL来源：CNKI，头豹研究院编辑整理章节1.1mRNA定义RNA可根据结构和功能的不同分为信使RNA和非编码RNA，信使RNA是连接基因和蛋白质的桥梁，是将遗传信息翻译成蛋白质的模板定义（图表1）mRNA在人体的作用机制（图表2）RNA可根据结构和功能的不同分为信使RNA（mRNA）和非编码RNA；非编码RNA分为非编码大RNA和非编码小RNA：非编码大RNA包括核糖体RNA、长链非编码RNA，非编码小RNA包括转移RNA、核酶、小分子RNA等信使RNA(mRNA)于20世纪60年代首次被科研人员发现，现已成为倍受瞩目的基础学科和应用研究领域；对mRNA的理解，从作为DNA到蛋白的中间物，到认为其是在所有生命器官中调节基因功能的多功能分子；基于这些变化，出现许多不同类型的基于mRNA疗法核糖核酸（RNA），是存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体，在体内的作用主要是引导蛋白质的合成mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸tRNA携带氨基酸进入核糖体,在mRNA指导下合成蛋白质rRNA与蛋白质结合形成核糖体，在mRNA的指导下将氨基酸合成为蛋白质mRNA蛋白质合成的模板mRNA的转录与翻译核孔细胞核DNA氨基酸tRNA核糖体蛋白质核苷三磷酸132021LeadL来源：Nature，头豹研究院编辑整理mRNA技术发展历程，1960-2020（图表3）描述章节1.2发展历程2015年后，递送技术与修饰技术的成熟推动mRNA技术快速发展，2020年后新冠疫情使得mRNA疫苗受到重视，从而带动mRNA药物行业快速发展1961年发现了mRNA这类的生物大分子1978年首次采用脂质体来体外递送mRNA1992年发现直接注射mRNA至脑补可以改善疾病1999年发现体内注射mRNA可以激活T细胞引起人体产生免疫反应2005年发现化学修饰的mRNA是可以没有免疫原性2009年mRNA首次在人体上使用，用于癌症的免疫治疗2015-2019年LNP递送技术和mRNA修饰技术的成熟让mRNA行业快速发展，开展了大量临床2020年新冠疫情让一批mRNA疫苗得到了临床验证，极大促进了行业发展自1961年被发现以来，了解mRNA的结构、功能及其在真核细胞中的代谢是研究工作的重心在20世纪90年代，mRNA的药物实验已经涉及各种临床应用，包括蛋白质替代、传染病疫苗与癌症新冠疫情的蔓延加速了各国对于mRNA药物技术的投入，加速了行业发展142021LeadL来源：Nature，头豹研究院编辑整理mRNA在理论上能够表达任何蛋白质，因此可以用于治疗几乎所有基于蛋白质的疾病，mRNA疗法在实际应用中较为精准且可用以个体化治疗，与目前的疗法相比，生产mRNA要更经济，且更安全、快速与灵活章节1.3治疗方法对比mRNA拥有能够合成任意一种蛋白质的潜力，由于其经济、安全、快速、灵活等特性，mRNA药物在传染病预防、癌症和包括罕见病在内的多种疾病治疗领域均有巨大的应用潜力mRNA疗法与DNA疗法、蛋白质疗法对比（图表4）基因层面蛋白质层面疾病治疗维度一mRNA疗法维度二维度三DNA疗法的局限性：基因组插入风险、永久改变基因、难以导入细胞核蛋白质疗法的局限性：蛋白体内难表达、生产工艺复杂、外源性蛋白质抗原性强（易降解）mRNA疗法导入经基因工程修饰过后的mRNA，而发挥疗效的是其编码的自体产生的蛋白质将修饰mRNA 分子送入细胞质，利用细胞质内的自有核苷酸进行转录表达，生成所需要的蛋白质将特定基因引入细胞核内，以纠正缺陷基因，永久根治疾病向身体输送特定蛋白质，以帮助修复疾病，治疗疼痛或重建结构头豹洞察mRNA疗法的相对优势：安全性优势：仅在细胞质内表达，无需进入细胞核，效率高，且没有整合进基因组的风险免疫源性低，不易触发机体免疫反应；半衰期短、代谢产物纯天然，没有持续累积毒性的风险靶点数量优势：很多难成药的蛋白或胞内蛋白均可由mRNA编码表达可分泌至胞外、靶向受体或循环系统，靶向性选择更加丰富制造工艺优势：mRNA通过体外转录过程合成，成本相对廉价，并且可以快速针对具体情况进行调整描述DNA疗法蛋白质疗法mRNA制造蛋白质的图纸DNA遗传信息载体蛋白质生命活动的执行者152021LeadL来源：Nature，头豹研究院编辑整理将已修饰的mRNA模板注射到细胞质内，在胞内产生对应蛋白产物，在胞内或分泌至胞外后，刺激免疫系统，产生免疫反应章节1.4治疗原理mRNA药物是利用靶点/抗原编码mRNA，通过特定的递送系统使细胞摄取并表达编码的抗原，从而引起体液和细胞介导免疫反应mRNA药物治疗原理（图表5）描述mRNA药物通过DNA模板（例如线性化质粒或PCR产物）的体外转录合成mRNA药物的主要作用环境是在细胞质内，使用络合剂可以提高细胞的转染率；络合剂既能保护mRNA不被RNases（核糖核酸酶）降解，又能促进细胞内吞，降低细胞膜的阻碍mRNA编码的蛋白质产物既可以作用于宿主细胞本身，也可以分泌出来作用于邻近的细胞，又或者释放到血液中，作用于远处的器官mRNA编码的蛋白质产物被蛋白酶体降解，并被MHC I呈递给T细胞，产生免疫反应；常规蛋白质一般不能通过MHC II加工呈现，触发T细胞反应，然而，通过在编码序列中引入分泌信号，mRNA药物编码的蛋白质产物被分泌到细胞外空间，促使MHC II处理呈现给T细胞，从而触发免疫反应部分mRNA被RNases降解转染体外转录抗原编码序列体外转录mRNA胞外环境细胞质被胞吞作用吸收细胞质内转移翻译胞内裂解蛋白质蛋白质核糖体蛋白质自分泌外源性蛋白质被吸收高尔基体蛋白酶体内质网线性化质粒模板MHC IMHC IIMHC II处理抗原决定簇MHC I处理抗原决定簇MHC IMHC IIMHC I/II将抗原决定簇呈递到细胞表面162021LeadL来源：Nature，头豹研究院编辑整理非修饰的mRNA有先天免疫原性，使用修饰核苷酸生成mRNA可降低免疫原性；同时，在mRNA药物的治疗过程中，mRNA模板和蛋白质产物的半衰期是mRNA药物疗效的关键决定因素章节1.5结构设计针对mRNA结构的各种化学修饰，包括修改5帽区，Poly（A）尾部，5UTR和3UTR以及编码区域，改善了mRNA稳定性和翻译水平mRNA药物设计结构（图表6）描述mRNA疫苗的生产流程包括mRNA的合成修饰、递送和放大生产三个部分，其中，最核心的开发难点和关键技术点在于合成修饰（提高mRNA分子的稳定性，防降解）和递送系统（提高进入人体细胞的效率，使得产生抗原刺激人体产生免疫反应）治疗效果所需的mRNA量和治疗持续时间取决于许多因素，包括编码蛋白的预期生物学功能及其作用方式，蛋白产物的循环半衰期与效力；对治疗而言，纳克级至微克级的高抗原蛋白便足以产生抗原反应，导致治疗失败目前研究者投入大量精力修饰mRNA的结构元件，特别是5帽区，5UTR和3UTR，编码区和Poly（A）尾，修饰此类结构可以系统的改善mRNA在细胞内的稳定性和翻译效率编码区域：优化密码子使用以改进mRNA模板翻译质量 优化碱基使用，减少核酸内切酶的攻击Poly（A）尾：Poly（A）尾可添加翻译调节因子，调节mRNA的翻译 Poly（A）尾的长度影响翻译的稳定性 通过尾部添加被修饰的核苷酸，避免脱腺苷化导致翻译沉默经修饰的5帽区：与真核翻译起始因子4E（EIF4E）的结合对于有效翻译至关重要 与mRNA降解酶的结合则可调节mRNA的降解 掺入特殊的ARCA帽子结构可降低合成失误率，提升翻译效率经修饰的非翻译区序列5UTR:非翻译区序列不是密码子，不能翻译成氨基酸，但是可以通过结合蛋白控制mRNA的运输和转录效率 位于5UTR的IRES能招募核糖体对mRNA进行翻译 可抑制核酸外切降解mRNA经修饰的非翻译区序列3UTR:参与mRNA运输和翻译的蛋白质结合的序列 抑制mRNA脱腺苷化的序列整体mRNA优化思路：使用修饰核苷酸，减少天然免疫反应的激活 mRNA二级结构优化以提升稳定性172021LeadL传递形式特征应用范围裸露mRNA不稳定，容易降解，进入细胞效率低，没有靶向特异性局部应用脂包裹mRNA较不稳定、容易降解，靶向特异性较差局部应用脂质体/脂纳米颗粒包裹mRNA稳定性高，靶向特异性较强，可通过静脉注射进入血液全身应用来源：Nature，头豹研究院编辑整理章节1.6递送与生产治疗性mRNA的广泛应用需要高效且安全的递送方式，目前常见的递送方式有脂质体与LNP脂纳米颗粒递送；mRNA药物生产具有效率高、成本低、制造工艺简单等优势mRNA药物递送途径（图表7）mRNA药物研发生产流程（图表8）合适的mRNA络合剂，例如脂质体，脂质复合物和多聚体是有效将mRNA递送进入大多数类型的细胞所必需。通常加载mRNA的脂质体/脂纳米颗粒是通过内吞作用摄入，然后在细胞质中释放mRNA（脂质体配方是技术关键点）mRNA药物的工艺优势在于研发、生产速度快：因mRNA药物研发过程类似，研发中可进行高通量筛选，研发速度快（不像蛋白质药研发，每个蛋白表达都存在差异性，需要筛选优化）；mRNA药物生产工艺可直接放大，成药快安全有效地递送是开发mRNA疗法的最大挑战之一，如何更高效，更安全的递送mRNA进入细胞质是研究重心相比传统疫苗，mRNA疫苗生产工艺简单、开发速度快、无需细胞培养、成本低目标靶点基因测序模板设计缓冲液中的核苷酸RNA聚合酶DNA模板mRNA药物纯化注射治疗生产放大临床检验182021LeadL技术应用分析Application Analysis全球累计有超150种mRNA药物及疫苗研究管线，主要针对传染病、肿瘤疾病、蛋白质替代与基因治疗，目前大多数管线处于早期阶段，只有mRNA新冠疫苗上市mRNA疫苗具备安全性高、批次间差异小，具有响应快速、廉价量产的优势,在应对新冠等大规模流行性传染病中具有天然优势目前，全球仅有辉瑞&BioNtech、Moderna的mRNA新冠疫苗登陆市场，Curevac的mRNA疫苗尚处于临床III期192021LeadL全球部分mRNA药物研究管线来源：头豹研究院编辑整理随着新冠疫情在全球范围内的蔓延，mRNA在传染病方向的研究被加速，目前应用于传染病的mRNA研究占比约47%全球mRNA传染病研究管线数量超70项，其中，新冠疫苗占比约40%；全球mRNA药物管线数量超70项，以肿瘤疾病与蛋白质替代疗法为主章节2.1应用分布全球累计有超150种mRNA药物及疫苗研究管线，主要针对传染病、肿瘤疾病、蛋白质替代与基因治疗，目前大多数管线处于早期阶段，只有mRNA新冠疫苗上市mRNA技术应用情况，2021年（图表9）全球mRNA技术应用布局全球mRNA药物研究进程分布单位：%临床前临床I期临床II期临床III期/上市名称研发企业类型适应症BNT162疫苗新冠病毒MRT5005药物囊性纤维变性mRNA1273疫苗新冠病毒LUNAR-OTC药物OTC缺乏症A004药物未明确PAN004药物ARDSHGC019疫苗新冠病毒ETH42药物PCDTB Vaccine疫苗结核病EXG34217药物端粒缩短，骨髓衰竭病mCura1药物CKDRV1730疫苗新冠病毒目前，超过150种基于mRNA的治疗药物和疫苗正在被广泛应用于临床各种疾病的适应症，大多数管线尚处在早期阶段，目前上市管线多为新冠疫苗单位：%202021LeadL安全性预防效果抗体特异性制备工艺GMP厂房要求研发周期生产周期存储要求成本共享生产线灭活与减毒疫苗低高低严重依赖佐剂高8年以上5-6个月2-8低不可以亚单位疫苗高中高严重依赖佐剂高8年以上5-6个月2-8低不可以腺病毒载体疫苗中低低佐剂依赖性弱高3-5年约40天2-8中可以mRNA疫苗高高高不依赖低3-5年约40天-20至-70低可以mRNA疫苗与其他疫苗对比，2021年（图表10）描述章节2.2.1传染病疫苗mRNA疫苗具备安全性高、批次间差异小，具有响应快速、廉价量产的优势，因此能大幅节省时间成本及研发、生产费用，但mRNA疫苗对于存储条件要求高，需保存在超低温环境多数mRNA疫苗的制备纯化过程基本相似，凭借标准化的路径能快速获目标mRNA序列，因此能大幅节省时间成本及研发、生产费用mRNA疫苗具备安全性高、批次间差异小，具有响应快速、廉价量产的优势,在应对新冠等大规模流行性传染病中具有天然优势mRNA疫苗对于存储条件要求相对较高，必须保持在-70至-10的冷藏环境中，目前Moderna正在研发常规标准2-8保存的mRNA疫苗来源：头豹研究院编辑整理21来源：WHO，Clinical Trial，头豹研究院编辑整理目前，全球一共有辉瑞、Moderna、阿斯利康、科兴4家进入IV期临床；此外，共17家进入/完成III期临床截止2021年2月20日，全球已有9种新冠疫苗公布详细III期试验数据，部分疫苗标价进入市场提供给民众，部分疫苗由国家或政府集体采购正在先期免费提供给医护人员、抗疫工作人员和易感人群全球研发进入/完成临床III期的新冠疫苗情况，2021年（图表11）描述章节2.2.2新冠疫苗全球目前一共有辉瑞、Moderna、阿斯利康、科兴4家进入IV期临床；此外，共17家进入/完成III期临床；部分疫苗已经标价进入市场提供给民众企业/科研机构IIIIIIIVBioN、辉瑞（mRNA疫苗）2020/11/18公布最终保护率95%Moderna（mRNA疫苗）2020/11/30公布最终保护94.1%(196例)阿斯利康/牛津2020/11/23公布1期保护率90%(1.5针)、62%(2针)科兴生物2021/01/13巴西公布最终保护为50.38%俄罗斯Gamaley2021/02/02公布保护率为91.6%中生集团/北京所2020/12/30发布期中数据:保护率79.34%Novavax2021/01/28公布总保护率89.3%强生2021/01/29公布中重度保护66%,死亡保护85%2021/02/27获FDA紧急使用授权康希诺（巴基斯坦）试验总体保护率74.8,重症保护率100%2021/2/12在巴基斯坦获EUA中生集园/武汉所2020/7/7进入临床III期印度Bharat biotech2020/11/11进入临床III期加拿大 Medicago2020/11/12进入临床III期智飞生物2020/11/15进入临床III期俄罗斯矢量2020/11/17进入临床III期CureVac/GSK（mRNA疫苗）2020/12/21进入临床III期中回医学科学院2020/12进入临床III期(马来西亚)哈萨克斯坦研究所2020/12/28进入临床III期上市情况剂量英、美、欧盟等地2美、加、英、欧盟2英国、欧盟、印度等地2中国、巴西等地2俄罗斯、墨西哥等地2中国、埃及等地222巴基斯坦EUA12/3印度批准,无数据222阿根廷通过EUA2222https:/ 经 济，mRNA疫苗价格相对较高中国上市新冠疫苗主要以灭活疫苗为主，康希诺与军事科学院合作研发的腺病毒于2021年2月上市，中 国mRNA疫苗暂未上市9种已公布数据新冠疫苗对比（图表12）描述章节2.2.3新冠疫苗目前全球仅有BioNtech&辉瑞、Moderna推出mRNA疫苗，保护率领先其他类型疫苗，中国上市新冠疫苗主要以灭活疫苗为主，中国mRNA疫苗暂未上市疫苗名称药企保护率价格BNT162b2BioN、辉瑞95.1%19.5美元/剂（2剂）mRNA-1273Moderna94.1%25-37美元/剂（2剂）AZD1222阿斯利康/牛津半+全剂量：90%全+全剂量：62%4-5美元/剂（2剂）NVX2373Novavax原始毒株95.6%英国毒株89.3%南非毒株60%-国药中生79.3%免费提供未正式上市CoronaVac科兴生物50.4%中国江苏紧急使用：200人民币/剂（2剂）印尼：13.6美元/剂，菲律宾37.5美元/剂Ad5-nCov康希诺巴基斯坦：总体保护率74.8%重症保护率100%-Janssen强生美国72%拉美66%南非57%-Sputnik V俄罗斯Gamaley91.6%-部分中国新冠疫苗研发进度，2021年（图表13）研发企业疫苗类型当前进度合作企业康希诺腺病毒附条件上市军科院科兴中维灭活附条件上市-北京所灭活附条件上市疾控中心武汉所灭活附条件上市-昆明所灭活III期-智飞生物重组蛋白亚单位III期中科院沃森生物mRNAII期艾博生物康泰生物腺病毒/灭活海外III期/I期阿斯利康(腺病毒）复星生物mRNA海外III期BioNTech万泰生物病毒载体II期-华兰医药灭活/流感病毒临床前-232021LeadLModernaBioNTech产品名mRNA-1273BNT162b2适用年龄18岁及以上16岁及以上接种方案2针（0，28天）2针（0，21天）接种方式肌肉注射肌肉注射剂量/针100g30g 整体保护率94.1%95%老年保护率65岁以上：86.4%65岁以上：92.9%三级以上副反应率局部7.0%（疼痛、红疹等）系统15.8%（疲劳、肌疼、关节痛等）疲劳（3.8%）、头疼（2.0%）温度限制-25至-15运输，未开封下2-8储存最 多30天，8-25最多12小时-80至-60运输，2-8储存5天，稀释 后在2-25下最多储存6小时30.5 34.7 20.0 20.0 mRNA疫苗腺病毒疫苗灭活疫苗亚单位疫苗单位：亿剂7.1%mRNA新冠疫苗对比（图表14）头豹洞察新冠疫苗产能分析，2021年（图表15）2021年疫苗产能分布2021年mRNA疫苗产能占比19.0%章节2.2.4mRNA疫苗2020年12月11日，FDA批准辉瑞&BioNTech的新冠疫苗获紧急授权，标志mRNA制剂首次上市，同时也是首个上市的新冠疫苗产品；目前产能相对紧张，预期到2021年底有所缓解Moderna与BioNtech的新冠疫苗整体保护率水平较高，但受对保存温度要求较高，此外Moderna疫苗副反应率相对较高来源：头豹研究院编辑整理2020年12月11日，FDA批准辉瑞&BioNTech的新冠疫苗用于16岁及以上人群预防新冠的紧急授权（EUA），标志mRNA制剂首次上市mRNA疫苗成为首个上市的新冠疫苗产品：Moderna、BioNTech的新冠疫苗III期临床保护率分别94.1%、95%；除Covid-19 相关产品外，流感、巨细胞病毒等疾病都有相应的mRNA疫苗在研Moderna、BioNTech、CureVac等有望继续保持其行业内优势地位。国内艾博生物的mRNA 新冠疫苗已进入临床，斯微生物、丽凡达生物等正在临床前积极探索中目前，全球新冠疫苗订单超过100亿，全球已经获批/紧急使用9款新冠疫苗，其中2款为mRNA疫苗,分属于辉瑞&BioNtech与Moderna，另外，Curevac的mRNA疫苗目前处于临床III期，预计2021年6月上市目前全球产能供不应求，预计2021年年底产能基本可以满足需求，到2021年年底新冠疫苗全球产能在105亿剂左右2.9%24来源：各公司官网，头豹研究院编辑整理mRNA三巨头中Moderna和BioNTech均布局了个性化肿瘤疫苗，mRNA-4151 和 BNT122也是二者明星管线，目前等待临床II期的进一步验证国内企业中，斯微生物与上海瑞金医院开展合作，目前已开展针对食管癌、非小细胞肺癌等实体瘤，以及急性髓细胞白血病等血液肿瘤开展长期研究，寻找相关肿瘤的常见突变mRNA三巨头布局的肿瘤免疫学管线，2021年（图表16）描述章节2.3肿瘤免疫mRNA三巨头中Moderna和BioNTech肿瘤相关的研发管线丰富，且均布局了个性化肿瘤疫苗；中国企业里，斯微生物布局相关肿瘤管线BioNTechModernaCureVac肿瘤免疫治疗（瘤内注射）BNT131（I期，赛诺菲合作）IL-12sc/IL15sushi/IFN/GM-CSFmRNA-2416（II期）OX40L，宫颈癌mRNA-2752（I期）OX40L/IL-23/IL-36，实体瘤/淋巴瘤MEDI1191（I期，AZ合作）IL-12，实体瘤CV8102（I期）TLR7/8/RIG-1拮抗剂肿瘤相关抗原（瘤内注射）BNT111（I期）黑色素瘤相关的4种抗原BNT112（I/II期）前列腺癌BNT113（I/II期）HPV-16阳性头颈鳞癌BNT114（I期）三阴性乳腺癌BNT115（I期）宫颈癌BNT116（临床前）NSCLCmRNA-5671（I期，默沙东合作）KRAS，CRC、NSCLC、胰腺癌CV9202（I/II期，BI合作）NSCLC相关的6种抗原个性化肿瘤疫苗BNT122（II期，基因泰克合作）黑色素瘤，联合K药mRNA-4151（II期，默沙东合作）联合K药其他mRNA表达抗体/细胞因子-252021LeadL章节2.3肿瘤免疫mRNA肿瘤制剂通过使体内如DC细胞等产生肿瘤特异性抗原，从而激活抗原特异性T细胞，对肿瘤细胞进行特异性杀伤mRNA特异性肿瘤疫苗给药方式（图表17）不同类型肿瘤疫苗优劣（图表18）DC疫苗是通过体外转录后的mRNA转染至DC后,翻译形成抗原,激活DC细胞;再将已激活的DC细胞注入人体,激发免疫系统应答，杀死肿瘤细胞直接注射的mRNA疫苗将编码相关抗原的mRNA导入患者体内，从而剌激机体产生抗体，抑制肿瘤细胞生长mRNA肿瘤疫苗的优势主要在于编码点位丰富，制造工艺简单，安全性高：理论上所有的靶点均可进行mRNA编码，且对应的mRNA药物研发过程类似，生产优势明显，此外，药物在体内可完全降解，无须担心基因插入风险常见的肿瘤疫苗分为三类，分别是合成多肽疫苗、mRNA疫苗与DNA质粒疫苗mRNA肿瘤领域从患者外周血提取DCs直接原位注射mRNA药物剌激DCs分化成熟，电脉冲转染肿瘤抗原基因的mRNA，然后回输至患者临床应用时，可在患者皮下淋巴结、瘤内等直接注射裸露的mRNA或纳米颗粒包裹的mRNA疫苗种类优势劣势合成多肽 自动合成 多种递送方式 暂时作用，完全降解 缺乏制造工艺 肽的多样化使生产复杂化 细胞外肽降解产生针对表位无关免疫反应mRNA DCs可有效递送 所有表位均可编码 暂时作用，完全降解 无递送系统容易降解DNA质粒 CpG的佐剂功能 所有表位均可编码成本效益高 插入诱变的潜在安全风险 转染需要进入细胞核根据给药途径不同，mRNA肿瘤疫苗分为树突状细胞（DC）给药和直接注射的疫苗来源：Nature，头豹研究院编辑整理262021LeadL产业链分析Industry Chain Analysis中国mRNA药物产业链上游包括原 材 料 与 设 备 供 应 商、CMO/CDMO服务商，中游参与者包括生物制药公司，下游主体为mRNA药物用户272021LeadL来源：头豹研究院编辑整理章节3产业链mRNA药物产业链上游包括原材料与设备供应商、CMO/CDMO服务商，中游参与者包括生物制药公司，下游主体为mRNA药物用户，中游的生物制药公司毛利水平高mRNA药物产业链分析（图表19）mRNA药物产业链上游包括原材料与设备供应商、CMO/CDMO服务商，中游参与者包括生物制药公司，下游主体为mRNA药物用户产业链上游靶点筛选生产产业链中游生物制药公司产业链下游成本占比约10%毛利率超90%潜力无限的前沿应用赛默飞英杰生命ABI罗氏Ambion英杰生命纯化贝克曼赛默飞英杰生命递送PolymunPromega英杰生命CXOPolymunLonzaCatalent海外企业中国企业专利分布C12NA61KmRNA技术专利研究在2017年后飙升，主要专注于mRNA修饰形成与治疗技术25.7%18.3