CAR-T细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告.pdf

CONTENT061822一CAR-T 细胞免疫疗法简介一全球 CAR-T 细胞疗法技术发展趋势二巨大市场前景必然导致巨头间商业纠纷0811二CAR-T 细胞免疫疗法的应用场景四CAR-T 细胞免疫疗法面临的挑战10150912三CAR-T 细胞免疫疗法的发展历程五CAR-T 细胞免疫疗法在中国的情况09120618223.1 CAR-T 细胞免疫疗法的技术发展5.1 市场前景1.1 CAR-T 细胞免疫疗法的技术原理1.1 全球已上市 CAR-T 细胞疗法产品2.1 12 亿美元 CAR-T 专利案3.2 CAR-T 细胞免疫疗法的产业化进程5.2 产业链情况1.2 CAR-T 细胞免疫疗法的治疗流程1.2 全球 CAR-T 细胞疗法技术发展趋势2.2 CAR-T 专利保护：细节定成败1.3 中美 CAR-T 细胞疗法技术发展对比1014071823203.3 CAR-T 细胞免疫疗法的里程碑事件5.3 发展阶段03综述20211.3.1 中美技术发展趋势对比1.3.2 合作研发模式值得借鉴0517第一篇 基础篇第二篇 专利篇01智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）25413033一两家国际代表企业分析部分参考资料二中国产品获批的明星“混血”企业三本土两家代表企业31332.1 复星凯特：首个获批 CAR-T 产品3.1 上海细胞治疗集团-国内首家用非病毒载体开发 CAR-T 疗法2.2 药明巨诺：第二个获批 CAR-T 产品3.2 亘喜生物-国内通用型 CAR-T 代表32361.1 领先者诺华 NOVARTIS1.2“通用型”引领者 CELLECTIS25292627291.1.1 诺华 CAR-T 疗法发展趋势1.1.2 诺华 CAR-T 技术布局1.1.3 诺华技术开发模式一窥2438第三篇 企业篇第四篇 趋势篇：机遇与挑战并存02智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）CAR-T 细胞免疫疗法是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体 T 细胞疗法）的简称，其治疗原理是通过对嵌合抗原受体进行基因工程改造，以促进 T 淋巴细胞表达，从而实现肿瘤细胞靶向抗原识别并杀伤肿瘤细胞，起到治疗相应的血液系统恶性肿瘤的效果。在免疫疗法出现之前，化疗、放疗和外科手术是最传统的癌症治疗方法，但这些治疗方法的疗效较低，副作用严重。免疫疗法是当下肿瘤治疗领域最具潜力的发展方向之一，其中，CAR-T 细胞免疫疗法凭借在治疗血液系统恶行肿瘤方面的显著优势，更是成为业内目前的关注焦点。CAR-T 细胞免疫疗法的研究已有多年，但其真正迎来快速发展期则是在 2015 年之后；里程碑事件是：2017 年美国 FDA 首次批准诺华 CAR-T 细胞疗法上市，同年吉利德旗下 Kite 制药公司产品也获批上市，随着两款产品获批 2017 年也被称为“CAR-T 细胞免疫疗法元年”。鉴于 CAR-T 细胞疗法在治疗血液肿瘤方面的瞩目成绩，CAR-T 细胞疗法已成为全球目前最热门的免疫疗法，业内对 CAR-T 细胞疗法的研究也不再局限于治疗血液肿瘤方面，利用 CAR-T 治疗实体瘤方面也在飞速发展，尽管面临巨大的挑战。综述03智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）智慧芽创新研究中心结合国内外公开资料/文献、专利文献、企业官方资料等针对 CAR-T 细胞疗法，进行综合梳理和分析，形成CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（以下简称“报告”）。报告主要包括四个篇章，具体如下：基础篇：梳理 CAR-T 细胞疗法的技术源起、临床应用、市场前景等；以及中国在该领域的发展进程。专利篇：纵览该领域全球技术发展趋势及中美技术发展趋势，同时结合药企巨头间的技术之争（专利纠纷）探讨该赛道相关企业专利保护策略和思路。企业篇：浅析 CAR-T 细胞疗法的 6 家代表性企业相关产品及技术侧重，6家代表性企业分别是：两家国外药企（诺华、Cellectis）、四家中国药企（复星凯特、药明巨诺、上海细胞治疗集团、亘喜生物）。趋势篇：基于基础调研、专利分析以及代表性企业的技术对比，梳理 CAR-T 的技术趋势，以期为相关企业提供参考。报告主要包括以下结论，具体如下：1.美国在 CAR-T 细胞疗法领域处于技术领先地位，中国以明显领先于欧洲和日本的优势紧跟美国，并且中国已陆续出台诸多细胞治疗相关的政策法规，这将有利于 CAR-T 细胞疗法在中国的快速发展；2.CAR-T 细胞免疫疗法商业化价值的确认，使得更多资本涌入，促使技术井喷式增长，刺激企业快速迭代现有技术，积极成长；3.对于 CAR-T 细胞疗法来说，“有效+安全”是赢家必备。尽管 CAR-T 细胞免疫疗法在治疗血液肿瘤方面表现突出，但仍面临不少挑战，副作用控制、实体瘤疗效等问题仍是全行业时下待攻克的焦点课题。4.CAR-T 细胞疗法的另一个难题是由于技术本身带来的治疗费用天价的问题，通用型 CAR-T细胞疗法有可能是破解这一难题的关键，但通用型 CAR-T 细胞疗法仍任到重远。5.巨头之间已开始通过专利诉讼方式争夺CAR-T技术的巨大市场。专利壁垒（或技术壁垒）将是 CAR-T 细胞免疫疗法的核心“关卡”，可以预见在未来的数年内，专利诉讼将是行业巨头争夺或稳固市场份额的主要方式之一。02智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）01智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）第一篇 基础篇02智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）一CAR-T 细胞免疫疗法简介1.1 CAR-T 细胞免疫疗法的技术原理CAR-T 是指嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T 细 胞。CAR-T 细 胞 免 疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）是新型治疗肿瘤的精准靶向疗法，已成为未来攻克癌症肿瘤疾病的关键性技术之一。CAR-T 细胞免疫治疗主要部件包括肿瘤嵌合抗原受体（CAR）和 T 细胞，其中核心部件肿瘤嵌合抗原受体（CAR）由三部分组成：胞外抗原结合区、跨膜区和胞内信号转导区。1.胞外抗原结合区通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的单链抗体（scFV），可以识别特定的抗原，在 T 细胞寻找对应肿瘤细胞时起到导航功效；2.跨膜区主要连接胞外域和胞内信号转导区，负责将 CARs 固定在癌症细胞膜上，对 T 细胞导入癌症细胞的表达量起到重要作用；3.胞内信号转导区主要负责向T细胞发出信号，表明 CARs 已经固定于癌症细胞膜上，最后激活T 细胞并摧毁目标细胞。简而言之，CAR-T 细胞免疫治疗就是通过基因修饰使 T 细胞表达特殊设计的 CAR，然后在体外增殖之后，再输注到患者体内，通过 CAR 与靶细胞表面抗原的特异性结合，T 细胞能够精准识别靶细胞，进而杀死靶细胞，达到治疗肿瘤的目的。1.2 CAR-T 细胞免疫疗法的治疗流程CAR-T 细胞免疫疗法治疗流程一般包括以下步骤：首先从癌症患者血液、骨髓或胸腺内提取单个核细胞，将核细胞通过磁珠法进行分离纯化，从而获取患者具有免疫活性的 T 细胞；获取的 T 细胞经由基因重组技术进行基因修饰后，将CAR 嵌在 T 细胞的表面组成 CAR-T 细胞；在体外大量培养 CAR-T 细胞；将其通过静脉回输入患者体内，CAR 将自动识别癌细胞表面的特征蛋白，并将其作为靶点，通过人体内的抗原递呈细胞与非正常细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）接触，发动 T 细胞自身的免疫细胞清除癌细胞。（如图表 1）正常情况下，治疗一个癌症患者需要几十亿至上百亿个 CAR-T 细胞。CAR-T 细胞免疫疗法的一个治疗周期持续约 3 个星期，其中 T 细胞从提取到体外扩增需要约 2 个星期。图表 1：CAR-T 治疗流程（图片来源网络）07智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）图表 2：血液肿瘤涉及的主要靶点（资源来自研究报告、智慧芽整理）血液肿瘤B 细胞恶性肿瘤霍奇金淋巴瘤急性髓细胞性白血病多发性骨髓瘤靶点名称CD19、CD20、CD22、CD22、CD23、ROR1CD30CD123、CD33、CD44、CD174CD38、CD138、BCMA二CAR-T 细胞免疫疗法的应用场景CAR-T 细胞免疫疗法的出现改变了血液肿瘤传统以化疗和放疗为主的治疗方式，目前大部分该疗法主要应用于血液肿瘤，主要包括以下应用场景：1.复发的急性 B 系淋巴细胞白血病（经过治疗缓解后再次发作），或者难治的急性 B 系淋巴细胞白血病（使用其他抗白血病治疗后病情没有缓解的）；2.两种或两种以上方法治疗失败的大 B 细胞非霍奇金淋巴瘤；3.CD19 阳性复发、难治恶性淋巴瘤；4.CD19 治疗失败，CD22 阳性的急性淋巴细胞白血病。虽然 CAR-T 细胞免疫疗法在其他抗血液肿瘤领域也有临床实验研究，但目前来看效果尚不明确。而究其在治疗血液恶性肿瘤中取得的显著疗效，和血液恶性肿瘤具有特异性靶点之间的密不可分。其中，最成功并且研究最多的是表达在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中的CD19靶点（已经占到了临床项目的 40%以上），其他热点靶点还有 CD20、CD30、BCMA、CD174 等。（如图表 2）CAR-T 细胞治疗实体瘤的疗效目前不如在血液肿瘤中效果显著。主要原因有两点：第一，实体瘤异质性高，缺乏适合CAR-T治疗的细胞表面靶点；第二，实体瘤具有强烈抑制免疫的微环境。08智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）三CAR-T 细胞免疫疗法的发展历程目前，CAR-T 疗法已经经历了四代技术发展，每一代都在细节上升级和突破，使 CAR-T 技术往更精准、高效、安全的方向发展。第一代 CAR 仅含有 CD3 分子 链的 ITAM 区，无法有效激活 T 细胞，临床疗效有限。第二代 CAR 在一代 CAR 基础上，在胞内添加了一个来自共刺激分子 CD28 或者 CD137（4-1BB）的ITAM区，胞外的抗原识别区与靶抗原结合后，可使 T 细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信号。这使得二代 CAR 的活化能力远远强于第一代，在临床治疗中展现了较好的治疗效果。此外二代 CAR-T 细胞使用的转染病毒载体多为逆转录病毒。第三代 CAR 主要结构与二代 CAR 大同小异，但第三代 CAR 使用了慢病毒作为转染载体。相较逆转录病毒载体，慢病毒载体致癌风险更低，临床应用更安全，可携带更大的基因片段进入 T淋巴细胞。虽然理论上，第三代 CAR-T 细胞应更具活化及杀伤能力，然而研究表明，第三代CAR-T 细胞杀伤活性并没有获得明显的提升。第四代 CAR 的设计思路通常是对 CAR-T 细胞进行调控，如增加自杀基因，减少肿瘤清除后对自身正常组织损伤，或添加细胞因子，趋化因子受体结构实现肿瘤组织浸润，达到实体瘤杀伤效果等。3.1 CAR-T 细胞免疫疗法的技术发展01智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）CAR-T 技术发展、演变至今已有数十年历史。但从美国 ClinicalTrials.gov 网站登记的临床研究项目数量来看，CAR-T 疗法真正迎来快速发展期是在 2015 年之后。全球以及中国相关临床研究项目大幅增长是从 2015 年到 2017 年，而CAR-T 产业化进程加速则是直到 2017 年 FDA批准两款 CAR-T 产品上市才开始。结合市场调查数据显示，截至 2018 年，全球CAR-T 细胞治疗市场估值已达 1.67 亿美元。据Coherent Market Insights 预测，在 2018-2028年期间，全球 CAR-T 细胞治疗市场价值将以高达 46.1%的平均年复合增长率增长。3.2 CAR-T 细胞免疫疗法的产业化进程1989 年，美国 ZeligEshhar 教授首次提出 CAR技术，引起了全球精准治疗技术的热潮。2011 年，美国宾夕法尼亚大学 Carl H.June 教授团队的 CAR-T 疗法在 1 例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者治疗中获得突破。2012 年，June 团队使用 CAR-T 治疗急性淋巴细胞性白血病患者 Emily 并取得成功。2013 年，Science 杂志将肿瘤免疫治疗评为了2013 年科技突破进展的第一名。2014 年 9 月，诺华斥资 2000 万美元建立全球首个综合性 CAR-T 细胞疗法开发中心并任命该领域先驱 Carl H.June 博士为中心主任。2017 年 8 月 30 日，全球首个 CAR-T 疗法获批（FDA 批准诺华公司的突破性 CAR-T 新药Kymriah，治疗儿童和 25 岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）患者）。（如图表 3）3.3 CAR-T 细胞免疫疗法的里程碑事件图表 3：CAR-T 细胞疗法发展里程碑事件（资料来源网络）1796 年1989 年1979 年2013 年1960 s2012 年1980 s2017 年Edward Jenner 发现疫苗免疫学开始发展发现 T/B 细胞单克隆抗体技术CAR 概念首次出现Science 年度十大科学突破之首诺华 CTL019 治愈 Emily首个 CAR 药物 Kymriah 上市狂热期迷茫期爆发期爆发期细胞过继疗法首次尝试10智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）作为精准靶向疗法的 CAR-T 细胞免疫疗法面临的若干挑战，包括副反应严重、对实体瘤治疗效果有限、CAR-T 细胞制备工艺的挑战、治疗费用昂贵（如图表 4）等。在价格方面，以 2017 年全球获批上市的两款 CAR-T 疗法为例，售价分别为 47.3 万美元（Kymriah）和 39.9 万美元（Yescarta），折合人民币约 250 万美元-298 万美元。值得一提的是，上表中列出的仅为药品价格，并不覆盖整体治疗费用。CAR-T 细胞治疗整体费用包括药品费用、治疗护理费用、重症监护室费用以及其他费用，其中治疗护理费用也包括预防/治疗在整个疗程中出现的副作用及配套治疗方案，比如常见副作用（细胞因子风暴CRS 和毒副作用 ICANS）。四CAR-T 细胞免疫疗法面临的挑战图表 4：CAR-T 疗法费用（信息来源网络）11智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）综合以上业内人士认为 CAR-T 细胞免疫疗法的总费用至少为 75 万美元（其中非药品的费用与药品费用大致相当）。目前中国获批的两款 CAR-T 细胞疗法产品定价范围为 120-129 万元，参考以上分析，推测整体治疗费用约在 200 万人民币左右，虽均低于国外获批产品，但是价格仍然不菲。五CAR-T 细胞免疫疗法在中国的情况中国在细胞治疗行业出台系列相应政策法规，引导免疫细胞治疗的应用步入正轨（如图表 5）。很多企业和资本都涌入了 CAR-T 赛道，不少企业纷纷融资、上市。近年来中国涌现出一批优秀企业，代表如复星凯特、药明巨诺、传奇生物、永泰生物、科济生物、上海细胞集团等，相关临床试验也呈井喷之势。根据弗若斯特沙利文预测，2021 年中国 CAR-T市场规模约为 2 亿元，到 2024 年将增长至 53亿元，至2030年市场规模有望达到289亿元（如图表 6），中国有望在未来短时间内弯道超车，占据大一部分全球市场份额。5.1 市场前景02智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）图表 5：行业相关政策梳理（信息来源网络，智慧芽整理）时间部门政策名称主要内容2009 年05 月2017 年12 月 22 日2009 年05 月2018 年08 月2017 年1 月 12 日2018 年06 月2017 年5 月 26 日将细胞治疗作为第三类医疗技术进行管理，对新型治疗方案提出了规范性管理要求。医疗技术临床应用管理办法国家卫生部CFDA 免疫细胞治疗技术在法规层面获准临床应用首批允许临床应用的第三类医疗技术目录国家卫生部中国医药生物技术协会发改委食品药品检定研究院科技部发改委卫计委等培育符合国际规范的基因治疗、细胞治疗和免疫治疗等专业化服务平台，加快发展细胞治疗和免疫治疗等多个热门领域，从而推动个体化敏阿姨细胞治疗的标准化和规范化“十三五”生物产业发展规划“十三五”健康产业科技创新专项规划细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）嵌合抗原受体修饰 T 细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要求转化中明确将干细胞与再生医学、肿瘤免疫细胞治疗、CAR-T 细胞治疗等新型诊疗服务列为发展的重点任务，还明确要求加快干细胞与再生医学的临床应用。从安全性、有效性和稳定性三方面，对干细胞制剂产业流程中的干细胞提供者筛选、组织采集、细胞分离、培养、冻存、复苏、运输及检测等环节建立了通用的要求，并且将细胞制品按照药品评审原则进行加强 CAR-T 细胞制剂制备质量管理，促进行业自律，标准适用于 CAR-T 细胞制剂制备的所有阶段。明确 CAR-T 疗法适用范围和质量监控等规定2019 年3 月卫健委体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）体细胞临床研究进行备案管理，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目经过备案在相关医疗机构进入转化应用。2020 年7 月 6 日CDE免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）为细胞免疫治疗产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临床试验的风险，并规范对细胞免疫治疗产品的安全性和有效性的评价方法。2020 年9 月科技部等部门关于推动我国细胞产业高质量发展的提案积极落实临床研究项目备案绿色通道制度，强化对干细胞临床研究机构开展干细胞临床研究项目的辅导和指导，共同推进细胞产业发展13智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）3025201510500.21.53.05.38.011.215.119.624.528.92021 年（预测）2022 年（预测）2023 年（预测）2024 年（预测）2025 年（预测）20216（预测）2027 年（预测）2028 年（预测）2029 年（预测）2030 年（预测）图表 6：中国 CAR-T 细胞疗法市场的预测市场规模（十亿元）（信息来源网络）2022 年（预测）至 2030 年（预测），复合年增长率 45%中国 CAR-T 细胞治疗行业产业链情况为：产业链上游：以设备、试剂、耗材、原材料和辅助原料等供应商为主，主要包括细胞扩增系统、血细胞分离淘洗机、流式细胞仪等设备生产商，细胞激活剂、细胞转染试剂等试剂生产商，以及细胞因子、病毒载体等原、辅材料提供商。CAR-T 上游环节我国产业相对比较薄弱，关键设备及试剂多是跨国公司，如 GE、德国美天旎、赛默飞世尔等。产业链中游：主要参与者是 CAR-T 细胞治疗研发机构，负责 CAR-T 细胞治疗技术的研发、注射剂的生产及销售，肿瘤治疗的主要研发领域集中于淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤以及恶性淋巴瘤等。我国主要代表企业包括南京传奇、安科生物、斯丹赛生物技术、优卡迪、上海细胞治疗、药明巨诺等。产业链下游：以第三方外包服务商、综合三甲医院、肿瘤专科医院、癌症治疗中心为销售终端，涉及的机构主体包括研究学术机构、生物技术公司和医院等。其中，第三方外包服务商以委托合同销售组织(CSO)为主。（如图表 6）5.2 产业链情况14智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）图表 7：中国 CAR-T 产业链图谱（图片来源：鲸准研究院）2009 年前中国 CAR-T 细胞治疗发展未成型，技术仅在少数大型高等研究所中进行；随着政策推动，2009 年中国 CAR-T 细胞治疗行业快速崛起。自 2009 年起，中国 CAR-T 细胞治疗行业经历了起步阶段、调整阶段及规范化快速发展三个阶段。1.起步阶段：2009 年 5 月卫生部发布医疗技术临床应用管理办法将细胞治疗作为第三类医疗技术进行管理。5.3 发展阶段15智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）2009 年 7 月斯丹赛生物技术有限公司成立，主要从事干细胞与再生医学、分子生物学的新技术研发，并于 2015 年成功首例 CAR-T 临床试验。2015 年 2 月，西比曼与中国人民解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室研发合作 4项 CAR-T 产品，并进行了难治性恶性血液肿瘤和恶性实体瘤的临床研究。此阶段，CAR-T 细胞治疗技术尚处于研发初期，中国 CAR-T 细胞治疗行业开始起步。2.调整阶段：2016 年 4 月“魏则西”事件，引发监管部门对滥用免疫细胞治疗技术的高度重视。同年 5 月卫计委召开关于规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作的电视电话会议，明确要求所有类型的免疫细胞治疗技术仅限于临床研究，停止应用临床治疗。受此影响，包括 CAR-T 细胞治疗在内的所有免疫细胞治疗在中国进入调整期。3.规范化快速发展阶段：2017 年 1 月复星医药引进 Kite Pharma 公司的 CAR-T 治疗产品KTE-C19，为中国淋巴癌患者带来了全球领先的治疗手段。2017 年 12 月，国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的细胞治疗产品研究与评价技术指导原则进一步保证 CAR-T 的安全性与有效性，从此开启了 CAR-T 新阶段。2018 年 3 月，药品审评中心针对 CAR-T 技术发布细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报资料的考虑要点。2018 年 3 月 13 日，南京传奇收到的 CAR-T 疗法的临床试验批件，成为中国首个获得受理的 CAR-T 产品。中国 CAR-T细胞治疗行业整体进入规范化的快速发展时期，行业规模持续扩大。02智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）01智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）第二篇 专利篇18智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）一全球 CAR-T 细胞疗法技术发展趋势全球 CAR-T 细胞疗法 7 款上市产品，分别是诺华的 Kymriah(tisagenlecleucel)；Gilead/Kite 的Yescarta（axicabtageneciloleucel）；吉 利 德的 Tecartus（brexucabtageneautoleucel）；B M S 的 B r e y a n z i（l i s o c a b t a g e n e maraleucel）；BMS 和蓝鸟生物的Abecma(idecabtagenevicleucel)；复星凯特的阿基仑赛注射液；药明巨诺的瑞基仑赛注射液。除了BMS和蓝鸟生物的Abecma为BCMA靶点，其余都是 CD19 靶点。（如图表 8）1.1 全球已上市 CAR-T 细胞疗法产品通过关键词在智慧芽全球专利数据库中检索，相关专利量约 2.1 万件。结合 CAR-T 技术发展趋势来看，1993 年诞生第一代 CAR-T 技术但临床效果并不是很理想，2002 年与 2010 年分别诞生第二代和第三代 CAR-T 技术，促进技术发展并取得临床成功，2013 年随着第四代 CAR-T治疗技术的诞生，癌症免疫疗法被评为“年度突破疗法”，此后，相关技术研究快速爆发；2017年诺华产品获批，作为行业里程碑事件，在带动研发热度的同时专利申请量也达到巅峰。（如图表 9）1.2 全球 CAR-T 细胞疗法技术发展趋势图表8：全球CAR-T上市产品（截止时间2022年1月）（信息来源网络，智慧芽整理）名称适应症靶点价格公司Kymriah(tisagenlecleucel)Yescarta（axicabtagene ciloleucel）Tecartus（brexucabtagene autoleucel）Breyanzi（lisocabtagene）Abecma(idecabtagene vicleucel)阿基仑赛注射液瑞基仑赛注射液复发或难治性急性淋巴细胞白血病（r/r ALL）儿童和年轻成人患者（年龄至 25 岁）、复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)等成人大 B 细胞淋巴瘤；复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)成人套细胞淋巴瘤复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，弥漫性大 B细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）成人复发性或难治性多发性骨髓瘤成人复发难治性大 B 细胞淋巴瘤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤CD19CD19CD19CD19BCMACD19CD19诺华GileadKiteGileadKiteBMSBMSblue bird复星凯特药明巨诺47.5 万美元/针37.3 万美元/针37.3 万美元/针41 万美元/针43.8 万美元/针120 万元/针未知图表 9：全球 CAR-T 技术发展趋势（数据整理：智慧芽）图表 10：技术所有国家排名（TOP10）（数据整理：智慧芽）申请量授权量CAR-T 疗法的临床研究集中度高，主要集中在美国和中国。其中，美国专利申请量为 1.1 万件位居榜首，中国虽然排名第二位，但是申请量仅有 2600 多件，虽然领先于其他欧洲国家和日本，但是相较美国的技术发展和专利储备差距仍然非常大。（如图表 10）进一步看该领域技术领先者时，值得一提的是，在该赛道出现了外国巨头间的商业并购及制药史上最大并购案，具体包括：1.吉利德的收购：吉利德在美国药监局（FDA）批准 Kite Pharma 的 CAR-T 细胞疗法 Yescarta 几周前将其收购，成为继诺华后第二家将 CAR-T 疗法推向市场的公司。2.Juno 的被收购（制药史上最大的并购案）：百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）以 740亿收购新基制药（Celgene），而新基制药以大约 90 亿美元的价格收购 Juno Therapeutics 以获得后者的 CAR-T 细胞疗法技术。基于以上，在分析专利权利人时基于并购关系对申请人进行适当合并处理。可以看出除了药企外，宾州大学、纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构也有很强的技术储备。（如图表 11）19智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）100020003000400050000图表 11：CAR-T 细胞疗法技术前二十强（数据整理：智慧芽）1.3.1 中美技术发展趋势对比1.3 中美 CAR-T 细胞疗法技术发展对比对比中美技术发展趋势，美国技术发展路径在第四代技术出现后，技术热度爆发驱动专利申请量一路涨高；中国则是在经历 2016 年调整阶段后，随着 2017 年指导原则出台后，申请量也有了较大增长，2019年首次突破千件专利申请。（如图表 12 所示）而来自兴业证券研报数据也显示，目前美国和中国细胞治疗研究数量为全球最多。2020 年至2021 年，美国该类产品 IND 的数量从 479 起增长到 654 起，中国该类产品 IND 的数量从 264起增长到 420 起。截至 2021 年 4 月 16 日，全球共有 2073 种活性细胞治疗药物研发管线，比2020 年同期增加了 572 种，增长率为 38%。20智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）2002 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021图表 12：中美 CAR-T 技术发展趋势对比（数据整理：智慧芽）美国中国1.3.2 合作研发模式值得借鉴在专利申请模式方面，国外申请人和研究机构之间合作更为密切，值得中国企业借鉴。例如，宾大与诺华在 2012 年宣布开始共同开发 CART 免疫疗法之后，作为共同申请人一共申请了多达 500 多件专利；而纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）与优瑞科生物（Eureka Therapeutics）、朱诺治疗学股份有限公司合作申请百余件 CART 专利。国内主要技术持有者为药企，但是大多数药企属于自主研发、申请专利。仅有少数公司和研究机构联合研发，如科济生物医药(上海)有限公司也和上海市肿瘤研究所合作申请多件专利，上海细胞与中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院有 5 件专利合作。（如图表 13）图表13：中国CAR-T细胞疗法主要技术持有者（数据整理：智慧芽）21智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）二巨大市场前景必然导致巨头间商业纠纷随着 CAR-T 细胞疗法的迅速发展，巨大的市场前景推动该领域主要企业采取专利战的策略来获取竞争优势。专利之战不仅仅是技术之争，实际上是各大公司为争夺 CAR-T 疗法的巨大市场所采取的商业策略。这场发生在吉利德（CAR-T 疗法 Yescarta）和百时美施贵宝（BMS）之间，涉及 12 亿美元的专利之战，涉及的核心产品和技术是吉利德旗下 Kite Pharma 获批产品 YesCAR-Ta 和 BMS 旗下 Juno Therapeutics 部门靶向 CD19 的 CAR-T技术。简单整理案件相关信息如下：2013 年 11 月，Juno（后 属 于 BMS）独 家 获得了美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的美国7,446,190 号专利（简称“190 专利”）。（如图表 14）2015 年 8 月 Kite（后属于吉利德）向美国专利商标局的多方专利复审程序（IPR）举发 190 专利无效。2016 年专利诉讼及上诉委员会判决190 专利有效。随后，Kite 与美国国家癌症研究所的研究人员合作开发自己的 CAR-T 结构（开发名称为 KTE-C19）。2017 年 9 月 Juno（后属于百时美施贵宝）对Kite 提起诉讼，称其“已复制并正在商业化”Juno与纪念斯隆凯特琳癌症中心申请的 CAR-T 技术相关专利。而随后一个月，吉利德的 YesCAR-Ta 就获批上市了。对此，美国地方法官 Philip Gutierrez 对 Kite 的“非侵权和无效反诉”作出裁决，侵权赔偿总额从先前的 7.52 亿美元扩大到 12 亿美元。District court final judgment 判决意见部分截图如下所示（如图表 15）。2.1 12 亿美元 CAR-T 专利案图表 14：US7,446,190 专利（图片来源网络）22智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）01智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）值得注意的两点：1.案件中涉案专利所有权是通过许可方式，从研究机构转到了公司名下，而研究人员之间的活动在案件裁定中受到法院的注意，间接导致吉利德被判或将受罚 12 亿美元；2.而 2021 年 8 月联邦法院在裁判中，认同了Kite 的申辩意见“涉案 CAR-T 专利公开不充分”，从而才逆转了案件裁判结果。图表 15：District court final judgment 裁决部分展示（图片来源网络）CAR-T 巨头之间专利纠纷已浮上水面，而且涉案金额过 10 亿美元，这无疑提醒了中国企业CAR-T 细胞疗法的技术保护和专利布局的重要性。CAR-T 疗法非常复杂，从专利保护着眼点出发，专利保护包括组合物、制备方法、治疗方法、适应症等，每一项拆开来看就涉及到复杂和细致的技术点，举例来看，组合物专利可以保护CAR 蛋白(包括工程结构域的优化和修饰)、载体结构/构建、转染方法等；而制备工艺作为方法专利在实施中或维权中也存在一定挑战。此外，结合已公开专利情报可以看出国外巨头如朱诺治疗学股份有限公司、诺华等公司已经就 CAR-T 细胞疗法在中国市场进行专利布局，我国企业在技术发展中务必需要分析并关注海外巨头技术方向，避免落入专利纠纷中。2.2 CAR-T 专利保护：细节决定成败02智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）第三篇 企业篇在这一全新的未来市场中，企业表现究竟如何？中国企业有没有竞争力？以下对 CAR-T 细胞疗法赛道的国际企业、中国企业进行浅析，其中中国企业包括产品已经获批的“明星混血”企业以及研发中的本土企业。在 CAR-T 疗法的开发上，国际代表企业包括如诺华、吉利德 Gilead、朱诺（巨诺）Juno在 内 全 球 CAR-T 第 一 梯 队 公 司，BlueBird、Cellectis、Celgene 等公司也在积极布局自家的CAR-T 市场；此外，制药行业巨头如礼来、葛兰素史克、强生、默克等知名药企也纷纷通过投资介入 CAR-T 领域。一两家国际代表企业分析获得 FDA 的上市批准，无疑为诺华奠定了领先者的地位，开创了细胞疗法新时代。简单梳理诺华 CTL019 上市之路：2017 年初完成 CTL019 上市申请的提交工作 2017 年 3 月 3 日，诺华的 CTL019 生物制剂获得了美国 FDA 优先审评资格。2017 年 4 月中旬，该疗法又获得了美国 FDA颁发的突破性疗法认定，治疗复发性或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。2017 年 7 月，诺华的 CAR-T 疗法 CTL019 获FDA 肿瘤药物咨询委员会专家一致推荐批准，本预计于 10 月取得最终审评结果。2017 年 8 月 30 日，诺华 CAR-T 疗法获批上市。CAR-T 研发第一梯队中，诺华一开始并不领先。但 JUNO 的 JACR015 在 2016 年临床研究中先后出现 5 例脑水肿引起患者死亡，Kite 的KTE-C19 也在 2017 年 4 月底出现 1 例患者死亡，这才让诺华后来居上。（如图表 16）1.1 领先者诺华 Novartis图表 16：诺华产品截图（图片来源网络）诺华主打 CAR-T 药物 CTL019（tisagenlecleucel-T）25智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）图表 16：诺华产品截图（图片来源网络）图表 17：诺华公司 CAR-T 专利申请趋势（数据整理：智慧芽）1.1.1 诺华 CAR-T 疗法发展趋势 虽然 1989 年全球首次提出和设计 CAR-T 技术，然而 2013 年之前几乎没有检索到诺华关于CAR-T 细胞疗法的专利申请（不过不代表没有研发），2013 年以后诺华关于 CAR-T 细胞疗法相关专利呈井喷，尤其以 2015 年为技术申请高峰；美国、欧洲、澳大利亚、日本、中国、加拿大是诺华主要市场。（如图表 17、18）图表 18：诺华公司 CAR-T 市场布局（数据整理：智慧芽）30%25%15%15%15%美国欧洲专利局澳大利亚日本中国26智慧芽CAR-T 细胞免疫治疗市场和创新技术研究报告（2022 年 2 月）1.1.2 诺华 CAR-T 技术布局CAR-T 细胞免疫疗法之所以可以像导弹般高效识别、结合并清除带有肿瘤抗原标志的肿瘤细胞，关键是肿瘤细胞能否被 CAR-T 细胞识别，即我们所说的靶抗原。靶抗原的选择对于 CAR的特异性、有效性以及基因改造 T 细胞自身的安全性等都是关键的决定因素。因此，选择合适靶点是 CAR-T 细胞免疫治疗在肿瘤临床研究应用中的基础。以下针对诺华在该领域布局的 800 多件相关专利进行简单同族合并，从技术层面（包括靶点保护、CAR 构建、