乳头体外侧核环路的连接与功能_刘心怡.pdf

乳头体外侧核环路的连接与功能刘心怡1,2，潘晓玉3，石 赟1，李 杰1，徐犇磊1，张林泓1，何 苗1，龚 玲1*(1复旦大学脑科学研究院，上海 200032；2复旦大学附属华东医院，上海 200040；3复旦大学附属华山医院皮肤科，上海 200040)摘要：乳头体外侧核(lateral mamillary nucleus)是乳头体(mamillary body)外侧分区，占比小于内侧核(medial mamillary nucleus)，主要接受海马下托(subiculum)和背侧古登氏被盖核(dorsal tegmental nu-cleus)的输入，并输出到丘脑前背侧核(anterodorsal thalamic nuclei)和背侧古登氏被盖核。外侧核神经元在形态和电生理特性上与内侧核神经元存在差异，外侧核神经元胞体更大，且大多数能分别对头部方向、头部俯仰和头部角速度产生响应。内侧核主要调控空间记忆，外侧核是头部方向系统的关键组成部分，在头部方向和空间导航方面起到重要作用。本文就乳头体外侧核的环路连接、细胞特点和功能的研究进展进行综述。关键词：乳头体外侧核；头部方向；空间导航；空间记忆；环路连接Circuit organization and function of the lateral mammillary nucleusLIU Xinyi1,2,PAN Xiaoyu3,SHI Yun1,LI Jie1,XU Benlei1,ZHANG Linhong1,HE Miao1,GONG Ling1*(1Institutes of Brain Science,Fudan University,Shanghai 200032,China;2Huadong Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China;3Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)Abstract:Lateral mammillary nucleus is the lateral division of the mammillary body,an important nucleuswithin the posterior ventral hypothalamus.It mainly receives input from the subiculum and Guddens dorsaltegmental nucleus,and projects densely to anterior thalamic nuclei and Guddens dorsal tegmental nucleus.Previous studies revealed that it played important roles in head direction and spatial navigation.In this review,we summarize recent progress and the current state of knowledge regarding the circuit organization andfunction of the lateral mammillary nucleus.Key Words:lateral mammillary nucleus;head direction;spatial navigation;spatial memory;neural circuit乳头体是下丘脑尾腹侧的重要核团，参与调控记忆1-3、情绪4、头部方向5,6、节律传递7等重要脑功能。乳头体主要包含内侧核和外侧核两个核团，前者主要参与记忆8和节律7调控，而后者是头部方向信息传递的重要脑区，被认为与空间导航6和空间记忆9-11功能相关，并可能参与恐惧记忆12。过去的研究发现，乳头体外侧核接受来自海马下托、中脑网状结构、脑桥、下丘脑部分区域、隔区(septum)、压后皮层(retrosplenial cortices)的输入13-18，并输出到背侧丘脑、中脑网状结构、脑桥等区域19-21。外侧核能将产生于其与古登氏被盖生命的化学,2023,43(5):638-doi:10.13488/j.smhx.20230030收稿日期：2023-01-16基金项目：国家自然科学基金青年项目(32000729)；复旦大学珠峰计划“攀登学者”本科生科创项目第一作者：E-mail:通信作者：E-mail:核(Guddens tegmental nuclei)双向投射通路中22-24的头部方向信号传输至丘脑前背侧核25，这对空间导航所需信息在脑中的呈现极为重要。本文将从环路连接、细胞特点、功能等方面对外侧核相关的研究进展进行综述，并对未来的研究方向进行展望。1 乳头体外侧核的结构与连接乳头体位于下丘脑的尾腹侧，属于大脑的边缘系统26。在人脑中，乳头体位于灰结节的后方、后穿质的前方 2 7，沿中线被乳头体沟(intermammillary sulcus)分为左右两部分28，呈现为互不融合的乳头状隆起，并因此而得名。乳头体包含内外侧核两个主要分区。在人脑中，外侧核位于内侧核的腹外侧29；在鼠脑中，外侧核位于内侧核的外侧、穹窿的腹外侧，尾侧延伸的范围短于内侧核26(图1)。乳头体外侧核的占比小于内侧核，在不同物种中相对于乳头体整体的占比分别为：大鼠为5.8%、猕猴为6.6%、三月龄人类婴儿为6.1%29。对于乳头体内外侧核的解剖学连接，过去已有较多报道。乳头体经由枕后穹窿和乳头脚分别接受来自海马下托和古登氏被盖核的输入，并通过乳头丘脑束和乳头被盖束分别投射到丘脑前核(anterior thalamic nuclei)和古登氏被盖核16，但内外侧核连接的上下游具体亚区存在差异30(图2)。A：人乳头体位置矢状面示意图，橙色区域为人乳头体；B：人脑乳头体吻侧分区冠状面示意图；C：小鼠乳头体位置矢状面示意图，橙色区域为小鼠乳头体；D：小鼠乳头体分区冠状面示意图图1人和小鼠乳头体的位置分布A：乳头体内、外侧核输入和输出环路示意图；B：小鼠脑组织矢状面乳头体内、外侧核环路示意图。橙色箭头代表乳头体的输出，蓝色箭头代表乳头体的输入，绿色双向箭头代表乳头体和古登氏被盖核的双向信号传递，灰色箭头代表头部方向信号传导部分通路图2乳头体的输入和输出环路刘心怡,等.乳头体外侧核环路的连接与功能 639 内侧核主要接受来自海马下托和前额叶皮层(prefrontal cortex)的兴奋性输入以及腹侧古登氏被盖核(ventral tegmental nucleus)的抑制性输入31,32，并投射到丘脑前中间核(anteromedialthalamicnuclei)和丘脑前腹侧核(anteroventralthalamicnuclei)3 3,3 4。外侧核主要接受来自前下托(presubiculum)、后下托(postsubiculum)、旁下托(parasubiculum)以谷氨酸、天冬氨酸为递质的兴奋性输入35,36以及背侧古登氏被盖核以-氨基丁酸和脑啡肽为递质的抑制性输入13,14,32，并主要以谷氨酸、天冬氨酸和脑啡肽为神经递质输出到丘脑前背侧核20,33,34,36。此外，外侧核也接受来自乳头体上核(supramammillary nucleus)15的多巴胺能输入以及压后皮质17、结节乳头体核(tuberomammillarynucleus)15、隔区15、中缝背核(dorsalraphenucleus)15、中脑导水管周围灰质(periaqueductalgray)15、脑干未定核(nucleus insertus)18的输入，并投射到背侧古登氏被盖核16,21、网状被盖核(reticulartegmentinuclei)19,37、背外侧丘脑(lateraldorsalthalamus)20,32和脑桥核(pontinenuclei)16,37(图2)。2 乳头体外侧核神经元的特性乳头体内、外侧核神经元大多为高尔基型神经元38，但其形态和电生理特性存在差异29。形态方面，人和猫、狗、猴等哺乳动物中外侧核神经元胞体比内侧核中更大，甲酚紫染色更深29。电生理特性方面，豚鼠内侧核神经元表现出异质性，部分神经元簇状放电由中等阈值激活电位介导，部分由低电位敏感T型钙通道介导，部分由两者共同介导39。而豚鼠外侧核神经元表现出同质性，其簇状放电仅由低电位敏感T型钙通道介导40。此外，内外侧核节律放电神经元的占比也不尽相同。大鼠内侧核几乎所有神经元都具有节律放电特性41，而外侧核仅有一小部分神经元(4.6%)在频率(58 Hz)范围内表现出有节律的放电模式30,42,43。外侧核神经元及其参与的信号传导通路还具有其他特性。大鼠乳头体外侧核神经元中大多数细胞(83.8%)能够分别对头部方向(23%)、头部俯仰(16%)和头部角速度(43.7%)产生响应44。其中，头部方向细胞的首选放电方向在360内均匀分布；头部俯仰细胞在头部倾斜度接近垂直时达到最大放电速率；头部角速度细胞的放电速率与头部角速度呈正比，但与顺时针或逆时针转动无关44。小鼠外侧核向丘脑前背侧核的传导通路具有强信号、“全或无”、双脉冲抑制(paired-pulsedepression)以及仅激活离子型谷氨酸受体等有别于调节型通路(modulatory pathway)的驱动型通路(driver pathway)特征45。有关外侧核神经元基因表达异质性的研究相对匮乏。最近的一项研究对小鼠下丘脑腹后侧区域中的神经元进行单细胞测序分析发现，乳头体外侧核神经元表达速激肽2(tachykinin 2，Tac2)、小清蛋白(parvalbumin，PV)、复合素1(complexin1，Cplx1)和转录因子4(transcription factor 4，Tcf4)等标记基因。进一步对外侧核神经元进行聚类分析发现，它们可分为高表达PV、Tac2和调节内分泌特异性蛋白18(regulated endocrine specific protein18，Resp18)的三个亚群46，但这些亚群是否为生理特性和功能特性上也存在差异的不同神经元类型还有待进一步研究。3 乳头体外侧核的功能乳头体内、外侧核在功能方面存在较大差异。内侧核主要参与调控情景记忆(contextualmemory)、时序记忆(temporal memory)、空间记忆、边缘系统节律传递以及情感30,41,43,47。而外侧核是头部方向系统(又称头部方向细胞系统10,48)中的关键组分49，主要参与调控空间导航6和空间记忆9-12，其损伤会导致视觉上相似位置的角度分辨50、方向精细辨别1、行进途中实时导航10、几何线索使用11、环境中心参照线索使用11,12、新空间信息快速编码9,10的障碍。3.1 头部方向头部方向与空间记忆和空间认知存在错综复杂的联系51，是空间导航的必备要素。头部方向细胞为动物提供头部方向信号49,52，是动物空间导航的“指南针”48,53。具有头部方向细胞的各个脑区相互连接共同构成头部方向系统48，包括后下托54、压后皮层55、后顶叶皮层56、内侧内嗅皮层(medial entorhinal cortices)57、中央前皮层23、640 生命的化学 2023年43卷5期综述丘脑前背侧核58、丘脑背侧核59、丘脑前腹侧核60、连结核61、背侧纹状体62,63和背侧古登氏被盖核49等脑区。目前普遍认为，头部方向系统中信号的传递遵循背侧古登氏被盖核 外侧核丘脑前背侧核海马下托(包括旁下托和后下托)/压后皮质这一通路24(图2)。外侧核中20%25%的细胞为头部方向细胞44,64，在头部方向信号传递中发挥重要作用。它接受前庭核产生经背侧古登氏被盖核传递的前庭信号13,15,65,66、产生于背侧古登氏被盖核 外侧核双向投射通路的头部方向信号22以及来自后下托的视觉地标信号的输入64，并将头部方向信号输出至丘脑前背侧核16,67-69。电生理研究表明，双侧外侧核被损毁会导致其传入丘脑前背侧核的头部方向信号完全受损，造成下游丘脑前背侧核、后下托、旁下托和内侧内嗅皮层脑区中头部方向信号几乎完全消失70-72。外侧核在完成信号传递的同时，还能基于实时更新的视觉信息对下一时刻头部方向进行预测44,73，使头部方向信息编码与实际头部方向相协调73,74。Stackman等44对大鼠外侧核中头部方向细胞的放电时移分析显示，其平均最适放电时刻(预测头部方向的时间点)在产生相应头部方向变化的95.8毫秒之前(+95.8毫秒)；van der Meer等74的研究显示，预测的时间间隔取决于视觉更新的频率，低频的视觉更新(1 Hz)有助于保持实际头部方向和脑中头部方向表征之间的一致性。外侧核的头部方向细胞在视觉上相似位置的角度分辨过程中起到十分重要的作用。行为学研究表明，双侧外侧核中头部方向细胞的损毁会降低大鼠根据头部方向区分视觉上相似位置的能力50,75。值得注意的是，由于外侧核向双侧丘脑前背侧核投射70，单侧外侧核损毁可由对侧外侧核进行代偿，仅导致丘脑前背侧核头部方向信号暂时性受损42,70，故相关的行为学研究往往是在双侧外侧核损毁的条件下进行的。3.2 空间导航空间导航是生物认知其在空间中所处的位置，并进行导航的能力76。空间导航任务的完成依赖于对方向的辨别、向目的地行进的能力以及环境中心参照线索和几何线索的使用。外侧核在方向的精细辨别1、行进途中的实时导航10、环境中心参照线索和几何线索的使用11方面都发挥重要作用，其损伤会导致相应空间导航任务障碍。精细的方向辨别是进行准确空间导航的必要条件，它要求生物不仅能对角度差异较大的不同方位进行分辨，还要将角度差异较小的各方位分辨开。外侧核在方向的精细辨别中起到重要作用，其损伤将引起依赖精细空间辨别的空间导航任务障碍。Waye等1研究显示，外侧核被损毁的大鼠在对方向辨别精细度要求较高的取食任务中难以返回正确的出发地点；在十二臂迷宫实验中无法区分方向相差30的相邻臂。这些都提示精细的方向辨别任务的完成依赖于外侧核的完整性。行进途中的实时导航是空间导航任务中动物能到达目的地的前提，它使动物能实时更新自己与目的地的相对位置和距离，从而高效完成导航任务。外侧核可能参与了行进途中的实时导航。Harland等10的研究显示，外侧核损毁的大鼠虽然没有表现出对目的地的方向识别障碍，但与对照组相比其达到目的地所行路程更远、速度更慢。这提示，外侧核损毁的大鼠在行进途中可能存在一定的实时导航障碍，使其虽然知道目的地的方位，却难以高效到达。几何线索是动物空间导航的重要线索之一，可分为全局线索(整体形状)和局部线索(边长、角度等)两类。外侧核参与几何线索的使用，但其功能受损后可被代偿(图3)11。Vann11的研究显示，外侧核被损毁的大鼠在学习初期阶段出现几何线索的使用障碍，但该障碍随着训练次数的增加逐渐减轻直至消失。Taube等54对这一现象的可能机制进行研究，认为外侧核传递的头部方向信号可能起到将大鼠注意力吸引至几何线索上的作用；反复的训练也能促使大鼠注意力增强进而使用几何线索，因此反复训练后的外侧核被损毁的大鼠表现出几何线索使用能力的恢复。环境中心参照线索是一种物体与环境中固定不变事物的相对位置关系，动物能利用该线索编码物体的空间方向。外侧核参与了环境中心参照线索的使用。Vann11的研究显示，外侧核损毁的大鼠出现环境中心参照线索的使用障碍(图3)。Mndez-Lpez等77的研究显示，在使用环境中心刘心怡,等.乳头体外侧核环路的连接与功能 641 参照线索时，大鼠外侧核中c-fos表达明显增加。有趣的是，Mndez-Lpez等77在研究中观测到了性别差异；在使用环境中心参照线索的空间任务中仅观测到成年雌性大鼠(出生90 d)外侧核c-fos表达的明显增加，而成年雄性大鼠(出生90 d)未出现相似变化。3.3 空间记忆空间记忆是用于表征外界环境地理位置或者方向的一种记忆78。与其他类型的记忆相似，空间记忆可分为习得、巩固、再巩固和消退四个阶段。外侧核参与空间记忆过程中习得阶段中对新空间信息的快速编码，同时对空间记忆的消退也有贡献。外侧核参与新空间信息的快速编码。Vann9的研究显示，在每次实验逃生平台位置不同的水迷宫中，外侧核损毁大鼠的任务习得在初期出现障碍，但通过训练得到恢复。Harland等10的研究显示，当逃生平台的位置保持不变时外侧核损毁的大鼠成功学习空间任务，但当平台被移动到相反空间位置的初期，会出现较为明显的习得障碍。Waye等1的研究显示，外侧核损毁的大鼠无论在水下T迷宫还是陆上T迷宫中，方向任务和旋转任务的初期习得都出现了障碍(图4)，但能通过训练得到恢复。这些提示新空间信息的初始习得阶段可能更依赖于外侧核中头部方向细胞提供的信息79。此外，外侧核还可能与空间记忆的消退有关。记忆消退可被看作另一种抑制性记忆的重新习得80。Mndez-couz等81基于此推测，记忆消退实验中c-fos表达增加的脑区参与了空间记忆消退。研究表明，在大鼠记忆消退训练中，外侧核c-fos阳性细胞显著增加，但损毁外侧核是否会引起空间记忆的消退障碍仍有待探究。3.4 其他功能除了上述介绍的空间导航和空间记忆等功能外，也有少量研究提示，外侧核参与了恐惧记忆。恐惧记忆是一种在进化中高度保守的行为，在生物评估和应对危险情况方面至关重要82。外A-B：几何线索使用实验11。A：圆形水迷宫中的矩形场地平面图。矩形场地四个角可据长短边排列的几何特征分为两组对角。水迷宫中的圆代表水下逃生平台，黑色条状物代表附着在逃生平台上的视觉地标。分别训练大鼠在有地标和无地标两种情况下寻找矩形场地正确角落处的逃生平台；B：不同实验中两组大鼠逃生时间；C-D：环境中心参照线索使用实验。C：实线箭头表示自发交替任务的强制定向环节，虚线箭头表示选择环节的正确响应。阶段1允许大鼠使用迷宫外/内线索，阶段2通过在选择环节使用与强制定向环节不同迷宫剥夺迷宫内线索的使用，阶段3在阶段2的基础上通过创设黑暗环境(灰色背景所示)剥夺迷宫外线索的使用；D：两组大鼠三个阶段的正确率图3几何线索使用实验和环境中心参照线索使用实验 642 生命的化学 2023年43卷5期综述侧核可能参与了恐惧记忆的信息编码。恐惧条件反射是评价恐惧记忆的常用方法。Conejo等12的研究显示，在以声音为条件刺激，足电击为非条件刺激的实验范式下，大鼠在恐惧条件反射后出现外侧核c-fos表达的增加，这或可归因于外侧核参与听觉和环境线索的关联和整合。4 总结与展望目前，对外侧核的研究涉及环路连接、细胞特性及功能等方面，但由于外侧核位置较深、体积较小，研究内容并不深入。外侧核接受前下托、后下托、旁下托、乳头体上核、压后皮质、结节乳头体核、隔区、中缝背核、中脑导水管周围灰质、脑干未定核等脑区的投射，输出到丘脑前背侧核、脑桥核、网状被盖核19,37和背外侧丘脑20,32等脑区，并与背侧古登氏被盖核16,21存在双向投射。外侧核神经元胞体大，甲酚紫染色深29，簇状放电仅由低电位敏感T型钙通道介导40，其中大部分细胞能够分别对头部方向、头部俯仰和头部角速度44产生响应，一小部分细胞具有节律放电特性。外侧核参与头部方向系统的组成，与其相关的功能研究主要涉及空间导航和空间记忆。外侧核不仅能将头部方向信号传递至丘脑前背侧核64,67，还可对下一时刻头部方向进行预测44,73。此外，外侧核中头部方向细胞的损毁会降低大鼠根据头部方向区分视觉上相似位置的能力50,75。外侧核在空间导航任务中同样发挥重要作用，其损伤会造成精细方向辨别1、行进途中实时导航10、环境中心参照线索和几何线索使用11的障碍。值得注意的是，在使用环境中心参照线索完成空间记忆任务时，仅在成年雌性大鼠的外侧核中观察到c-fos表达的增高77，提示外侧核在环境中心参照线索使用时的参与度可能存在性别差异。外侧核还参与空间记忆的习得，其损伤会影响新空间信息的快速编码9,10。外侧核的环路连接、细胞特点和功能等研究均需要进一步开展系统性研究。首先，在环路连接方面，外侧核上下游脑区的相关探究值得进一步完善。目前的研究多使用非依赖性示踪剂，加上乳头体体积小、位置深等特点，标记很难做到精确和局限。针对此问题可参考遗传标记技术，选取特异性表达Cre重组酶的转基因小鼠(如Tac2-Cre、Tcf4-Cre或者Cplx1-Cre，这些基因在外侧核中特异性高表达)，再结合重组酶依赖性的病毒工具，对外侧核的投射环路进行追踪，从而建立更加完备的外侧核上下游脑区连接图谱83。在已确定的环路连接中，乳头体接受结节乳头体核、隔区、脑干未定核、中缝背核、中脑导水管周围灰质、压后皮质的输入以及输出到背侧古登氏被盖核、网状被盖核、背外侧丘脑和脑桥核的神经递质尚不明确，环路中突触的结构和功能也鲜有报道，寻找新的标记物或许是深入研究的可行手段。乳头体发育过程中神经环路的建立也是值得探究的方向。Hou等84对乳头体发育过程中先后产生的神经元的轴突投射进行分析，发现乳头体神A：T迷宫方向任务。大鼠需要在T迷宫旋转180的情况下完成自发交替任务；B：T迷宫旋转任务。大鼠需要在T迷宫旋转90的情况下完成自发交替任务；C：两组大鼠在两种任务习得初期的正确率。无论是在方向任务还是旋转任务中，习得初期假手术组大鼠的自发交替正确率均高于外侧核损伤组图4迷宫方向任务和旋转任务刘心怡,等.乳头体外侧核环路的连接与功能 643 经元对下游脑区的投射模式与神经发生的时序有关。神经发生越晚的神经元越靠近乳头体尾-腹-内侧，其轴突末梢投射到丘脑前核的越内侧，古登氏被盖核的越外侧，网状被盖核的越边缘处。其次，细胞学研究方面，涉及的物种主要是鼠85、兔86、猴20等哺乳动物，对于人外侧核的研究相对缺乏26；有关外侧核神经元分型的研究同样匮乏，在此方面单细胞测序和聚类是有效的手段。最后，有关外侧核功能的研究也值得进一步深入。第一，有少量研究提示，外侧核与空间记忆消退81和恐惧记忆12有关，但这些研究往往是基于外侧核c-fos表达增加得出的功能相关性结论，并无行为学实验中功能损伤的直接证据，外侧核在这些功能中的贡献度以及参与机制也并未阐明。第二，与内侧核病变相比，外侧核损毁虽然会引起方向精细辨别任务的障碍，但并不引起T迷宫9,11、八臂迷宫87、空间地标关联10等简单空间导航任务的障碍。有少量研究认为，这可能与视觉线索代偿有关1,88，也有研究提示，可能与外侧核病变引起压后皮层c-fos表达量降低更少87有关，但均未获得任何直接性证据。第三，外侧核损毁的大鼠在部分空间导航和空间记忆任务中出现障碍，这是否与外侧核中头部方向细胞受损导致头部方向信息传递受阻直接相关尚无明确定论。第四，鉴于外侧核中头部方向细胞和头部角速度细胞的存在，处理角速度信息并将其与头部方向信息整合可能也是外侧核的功能之一10,89。针对上述问题，可通过实验方案的创新与优化、损伤精度的提高实现在仅损毁外侧核条件下对相应功能改变进行探究。为提高损伤精度，一方面应积极探究并应用靶向于某一脑区、某一类细胞(如头部方向细胞)的实验方法，在此方面细胞分型研究及标记基因的寻找是重要的基础性工作；另一方面应关注损伤的时间精度，以便在慢性代偿产生前探究损伤的影响，在此方面光遗传学方法值得推荐。此外，虽然在患有阿尔兹海默病、科萨科夫综合征、精神分裂症等疾病的患者中观察到了乳头体的病变38,90,91，但目前尚未在解剖学或细胞学层面上将病变关联到乳头体的不同亚区。外侧核相关的行为学实验也基本都是动物实验，人脑乳头体外侧核功能尚不明确。对有方向确定障碍的科萨科夫综合征患者加以研究或许是一个值得考虑的方向92。参 考 文 献1Waye SC,Wasef MA,Nixon AG,et al.Lesions to thelateral mammillary 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