尼妥珠单抗在头颈部鳞状细胞...助治疗中的应用效果和安全性_吕根梅.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*论著*尼妥珠单抗在头颈部鳞状细胞癌患者术前新辅助治疗中的尼妥珠单抗在头颈部鳞状细胞癌患者术前新辅助治疗中的应用效果和安全性应用效果和安全性吕根梅1#，罗克勍2，田克强2，曾汶2，肖富福2，聂晓明2赣州市肿瘤医院1药械科，2头颈科，江西 赣州 3410000摘要摘要：目的目的探讨尼妥珠单抗在头颈部鳞状细胞癌患者术前新辅助治疗中的应用效果和安全性。方法方法采用随机抽签法将30例头颈部鳞状细胞癌患者分为A组和B组，每组15例，两组患者术前均进行新辅助治疗，A患者予以顺铂+氟尿嘧啶（PF）方案化疗，B组患者予以PF方案化疗+尼妥珠单抗治疗。比较两组患者的临床疗效、不良反应发生情况、后续治疗情况及生活质量。结果结果B组患者的总有效率高于A组，差异有统计学意义（P0.05）；两组患者的疾病控制率比较，差异无统计学意义（P0.05）。两组患者12级和34级不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。B组患者保留器官功能根治术实施率明显高于A组，差异有统计学意义（P0.01）。治疗后，两组患者的生活质量评分均高于本组治疗前，B组患者的生活质量评分高于A组，差异均有统计学意义（P0.05）。结论结论尼妥珠单抗应用于头颈部鳞状细胞癌患者的术前新辅助治疗中疗效显著，安全性较高，可提高器官功能保留手术的实施率和生活质量，值得推广应用。关键词关键词：尼妥珠单抗；头颈部鳞状细胞癌；新辅助治疗；临床疗效中图分类号中图分类号：R R739739.9191文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.18Application effect and safety of nimotuzumab in preoperative neoadjuvantApplication effect and safety of nimotuzumab in preoperative neoadjuvanttherapy for patients with head and neck squamous cell carcinomatherapy for patients with head and neck squamous cell carcinomaLYU Genmei1#,LUO Keqing2,TIAN Keqiang2,ZENG Wen2,XIAO Fufu2,NIE Xiaoming21Department of Medicine and Mechanics,2Department of Head and Neck,Ganzhou Cancer Hospital,Ganzhou 341000,Jiangxi,ChinaAbstract:ObjectiveAbstract:ObjectiveTo investigate the effect and safety of nimotuzumab in preoperative neoadjuvant therapy for pa-tients with head and neck squamous cell carcinoma.MethodMethodA total of 30 patients with head and neck squamous cellcarcinoma were randomly divided into group A and group B,with 15 cases in each group.Both groups received neoadju-vant therapy before the surgery.Patients in group A received cisplatin+fluorouracil(PF)regimen chemotherapy,and pa-tients in group B received PF regimen chemotherapy plus nimotuzumab.The clinical curative effect,incidence of adverseevents,follow-up treatment,and the quality of life of the two groups were compared.ResultResultThe total response rate ofgroup B was higher than that of group A,and the difference was statistically significant(P0.05).There were no significant differences in theincidence of adverse events of 1-2 degrees and 3-4 degrees between the two groups(P0.05).The implementation rate oforgan function-preserving radical surgery in group B was significantly higher than that in group A,and the difference wasstatistically significant(P0.01).After the treatment,the quality of life scores in the two groups were higher than thosebefore the treatment,and the score in group B was higher than that in group A,and the differences were statistically sig-nificant(P0.05).ConclusionConclusionThe application of nimotuzumab in preoperative neoadjuvant therapy for patients withhead and neck squamous cell carcinoma has a remarkable curative effect with reliable safety.It would improve the imple-mentation rate of organ function-preserving surgery and patients quality of life and is worthy of popularization and appli-cation.Key words:Key words:nimotuzumab;head and neck squamous cell carcinoma;neoadjuvant therapy;clinical efficacyOncol Prog,2023,21(5)临床中将发生于头颈部组织或器官（脑、眼、耳、甲状腺和食管除外）的肿瘤统一归为头颈部肿瘤，高发部位为颈部、口腔颌面部、耳鼻喉。头颈部肿瘤具有多样化的发生部位及病理类型，是威胁性较大的恶性肿瘤类型，其发病率居全部恶性肿瘤第6位1。近年来，全球范围内头颈部鳞状细胞癌的发病率增长迅速，由于男性吸烟者较多，因此其发病率高于女性，但女性头颈部肿瘤的增长率较男性高。对于早期头颈部肿瘤，选择手术和/或放疗均可实现根治的目的。但实际上，70%以上基金项目：赣州市卫生健康委员会市级科研计划项目（2020-2-52）#通信作者（corresponding author），邮箱：535癌症进展2023年3月第21卷第5期的头颈部鳞状细胞癌患者到院接受检查时已发展至局部晚期，临床中通常采取功能保全性治疗2。手术前新辅助治疗能够缩小肿瘤病灶，有助于开展功能保全性手术，从而降低手术创伤，不仅可保证治疗效果，还能明显提高患者术后生活质量3。顺铂+氟尿嘧啶（PF）方案是头颈部鳞状细胞癌的标准治疗方案，相关研究证实，PF方案化疗可强化器官保护作用，控制肿瘤远处转移，总有效率为60%80%，并可在一定程度上提高患者的总生存率4。大部分头颈部肿瘤患者存在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）过表达，其会使细胞迅速增殖，增加肿瘤转移风险，因此临床中将EGFR作为头颈部肿瘤患者预后的预测指标。抗EGFR单抗类药物不仅能够对受体活性发挥抑制作用，还具备抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，临床中尝试将EGFR单抗（如尼妥珠单抗、西妥昔单抗等）应用于诱导化疗中，获得了满意效果。本研究探讨尼妥珠单抗在头颈部鳞状细胞癌患者术前新辅助治疗中的应用效果和安全性，现报道如下。1 1对象与方法对象与方法1 1.1 1 研究对象研究对象选取2021年1月至2022年7月赣州市肿瘤医院收治的 30 例头颈部鳞状细胞癌患者。纳入标准：初次治疗，年龄为1870岁；结合影像学及组织病理学检查结果确诊为头颈部鳞状细胞癌5；未发生远处转移，具备新辅助化疗及手术指征；具有至少1处可测量病灶。排除标准：无法耐受化疗；合并其他类型恶性肿瘤；预计生存期6个月；精神状态异常或具有意识障碍，配合度较差。采用随机抽签法将患者分为A组和B组，每组15例，两组患者术前均进行新辅助治疗，A患者予以 PF 方案化疗，B 组患者予以 PF 方案化疗+尼妥珠单抗治疗。两组患者的性别、年龄、TNM分期、肿瘤发生部位、卡氏功能状态（Karnofsky perfor-mance status，KPS）评分比较，差异均无统计学意义（P0.05）（表 1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。1 1.2 2 治疗方法治疗方法A 组患者予以 PF 方案化疗：第 1 天，将 6075 mg/m2顺铂注射液稀释到 500 ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注；第 15 天，将 500750 mg/m2氟尿嘧啶注射液稀释到 500 ml 0.9%氯化钠注射液中缓慢静脉滴注，或稀释到100 ml 0.9%氯化钠注射液中泵入。3 周为 1 个疗程，连续治疗 2 个疗程。B组患者予以PF方案化疗+尼妥珠单抗治疗，PF化疗方案与A组相同。第1天，将400 mg/m2尼妥珠单抗稀释到250 ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注，给药过程持续60 min以上。3周为1个疗程，连续治疗2个疗程。两组患者化疗的同时均给予预防性治疗，选择止吐、护胃和保肝类药物，密切观察并发症发生情况并予以针对性处理，提高化疗安全性。同时，辅以心理干预和健康宣教，提高患者的认知程度及治疗依从性。治疗 2 个疗程后，评价疾病控制效果，评估是否可实施保喉手术。并征询患者意见接受根治性放化疗或根治性手术治疗，综合考虑疾病情况和患者意愿制订治疗方案。1 1.3 3 观察指标及评价标准观察指标及评价标准1 1.3 3.1 1 临床疗效临床疗效规范开展2个疗程治疗后，对患者进行影像学检查，并依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）6评价治疗效果。完全缓解：肿瘤病灶完全消失，持续30天及以上；部分缓解：肿瘤病灶最大径之和减少30%，持续30天及以上；疾病稳定：肿瘤病灶最大径之和减少30%或增加20%；疾病进展：肿瘤病灶最大径之和增加20%，或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数100%。1 1.3 3.2 2 不良反应不良反应监测治疗过程中的不良反应，并依据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse event，CT-CAE）4.0版7对不良反应进行分级。1 1.3 3.3 3 后续治疗后续治疗汇总后续具体治疗方案。1 1.3 3.4 4 生活质量生活质量采用生活质量测定量表8评价治疗前后两组患者的生活质量，总分为100分，评分越高表明生活质量越好。1 1.4 4 统计学方法统计学方法采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数标准差（x-s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用2检验或Fisher确切概率法。以P0.05为差异表表1 1两组患者的临床特征两组患者的临床特征临床特征性别男女年龄（岁，x-s）TNM分期ab肿瘤发生部位口咽部喉部口腔KPS评分（x-s）A组（n=15）9654.373.69103286175.522.30B组（n=15）10554.524.07112295176.412.14536ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.5有统计学意义。2 2结果结果2 2.1 1 临床疗效的比较临床疗效的比较B 组患者的总有效率为 73.33%（11/15），高于A组患者的26.67%（4/15），差异有统计学意义（2=6.533，P=0.011）；B 组患者的疾病控制率为 100%（15/15），与 A 组患者的 93.33%（14/15）比较，差异无统计学意义（P0.05）。（表2）2 2.2 2 不良反应发生情况的比较不良反应发生情况的比较两组患者 12 级和 34 级不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。（表3）2 2.3 3 后续治疗后续治疗A组中，6例患者接受手术治疗（保留器官功能根治术），8例患者接受同期放化疗或单纯放疗治疗，1例患者接受解救化疗。B组中，13例患者接受手术治疗（保留器官功能根治术），2例患者接受同期放化疗或单纯放疗治疗。B组患者保留器官功能根治术实施率为86.67%（13/15），明显高于A组患者的 40.00%（6/15），差异有统计学意义（2=7.034，P=0.008）。2 2.4 4 生活质量的比较生活质量的比较治疗前，两组患者的生活质量评分比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组患者的生活质量评分均高于本组治疗前，B组患者的生活质量评分高于 A 组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表4）3 3讨论讨论临床多选择手术治疗头颈部鳞状细胞癌，对于不具备手术指征或术后肿瘤复发的患者，主要选择放疗，而化疗是主要的末期姑息治疗方案9。相关研究证实，头颈部鳞状细胞癌的化疗敏感性和耐受性较为理想10。对于具备手术指征且血管完好者，新辅助化疗能够杀灭早期微小病灶，控制肿瘤远处转移，有助于提高器官保留根治手术的成功率，为后续临床治疗奠定良好基础11。鉴于此，临床更倾向于综合治疗头颈部鳞状细胞癌，以期获得最佳的治疗效果。临床中常将新辅助化疗称为诱导化疗，未接受系统治疗时，肿瘤血供未被破坏，此阶段开展化疗，化疗药物能够更快速地进入肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞增殖，提高局部治疗的可行性，改善患者预后。新辅助化疗可缩小肿瘤体积，使原本无法切除的肿瘤有了切除机会，此外还能够降低肿瘤活性、术中转移或种植的发生率，提高有效率，保证手术效果及安全性12-13。PF方案属于头颈部鳞状细胞癌的标准化疗方案，相比紫杉类诱导化疗方案，PF方案可明显降低药物不良反应发生率，提高患者耐受性。临床为进一步提高诱导化疗的效果，不断对治疗方案进行优化。随着临床对EGFR研究的不断深入，更多新型靶向药物应用于临床中。尼妥珠单抗属于EGFR靶向药物，其作用机制为阻断EGFR与其配体结合，从而降低肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖和侵袭14。尼妥珠单抗能够增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性15。相关研究证实，尼妥珠单抗治疗晚期或复发性头颈部鳞状细胞癌具有较好的临床疗效且能够延长患者的生存时间16。本研究将尼妥珠单抗+PF方案化疗应用于可切除头颈部鳞状细胞癌患者的术前新辅助治疗中，结果证实，与单独接受PF方案化疗相比，尼妥珠单抗+PF方案化疗提高了临床疗效。分析原因认为，尼妥珠单抗可使化疗敏感性提高，从而使患者获得更理想的治疗效果。两组患者 12 级和 34 级不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。说明尼妥珠单抗并未明显增加不良反应，提示用药安全性理想。B组患者保留器官功能根治术实施率明显高于A组，治疗后生活质量评分高于A组。提示尼妥珠单抗的不良反应可耐受，明显提高了手术可行性和有效性，有助于改善患者的生活质量。综上所述，尼妥珠单抗应用于头颈部鳞状细胞癌患者的术前新辅助治疗中疗效显著，安全性较高，可提高器官功能保留手术的实施率和生活质量，值得推广应用。表表4 4治疗前后两组患者生活质量评分的比较治疗前后两组患者生活质量评分的比较（x-x-s s）组别A组（n=15）B组（n=15）t值P值注：*与本组治疗前比较，P0.05治疗前56.632.7656.422.540.2170.830治疗后69.312.11*71.382.20*2.6300.014表表3 3两组患者的不良反应发生情况两组患者的不良反应发生情况不良反应血小板减少中性粒细胞减少贫血胃肠道反应口腔炎皮疹肾功能不全分级1234123412341234123412341234A组n=15，n（%）1（6.67）1（6.67）3（20.00）2（13.33）2（13.33）2（13.33）4（26.67）2（13.33）3（20.00）1（6.67）1（6.67）0（0）1（6.67）0（0）B组n=15，n（%）2（13.33）1（6.67）3（20.00）3（20.00）4（26.67）2（13.33）5（33.33）3（20.00）3（20.00）2（13.33）1（6.67）0（0）0（0）0（0）表表2 2两组患者的临床疗效两组患者的临床疗效 n n（%）*组别A组（n=15）B组（n=15）注：*构成比为修约值完全缓解1（6.67）2（13.33）部分缓解3（20.00）9（60.00）疾病稳定10（66.67）4（26.67）疾病进展1（6.67）0（0）537癌症进展2023年3月第21卷第5期参参 考考 文文 献献1 张承宁,李婷婷,胡德馨,等.2010-2019年黔南州头颈部恶性肿瘤患者临床流行病学特征及流行学趋势分析J.现代预防医学,2021,48(5):952-956.2 王凯,曲媛,易俊林,等.局部晚期头颈部鳞癌不同治疗方法的期随机对照研究再分析J.中华放射肿瘤学杂志,2020,29(7):502-507.3 翟志伟,张坤宁,王琛,等.中低位局部进展期直肠癌新辅助治疗与全程新辅助治疗的近期疗效和安全性比较J.中华胃肠外科杂志,2020,23(3):274-280.4 Ganci F,Pulito C,Valsoni S,et al.PI3K inhibitors curtailMYC-dependent mutant p53 gain-of-function in head andneck squamous cell carcinomaJ.Clin Cancer Res,2020,26(12):2956-2971.5 王思惠,王铁君,张天琪,等.PET/MRI在头颈部鳞癌诊断中应用的研究进展J.吉林大学学报(医学版),2019,45(1):206-210.6 丁婕,戴旭,孟宪运,等.实体瘤疗效评价标准的研究进展J.中国肿瘤临床与康复,2015,22(9):1150-1152.7 皋文君,刘砚燕,袁长蓉.国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统通用不良反应术语标准4.0版J.肿瘤,2012,32(2):142-144.8 陈金莲,何曙云,文朝阳,等.癌症患者生活质量指标调查J.中国肿瘤临床与康复,2001,8(6):106-107.9 朱莹莹,刁文雯,祝小莉,等.晚期扁桃体鳞状细胞癌手术治疗与非手术治疗的疗效比较J.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2022,57(1):42-47.10 Loganathan SK,Schleicher K,Malik A,et al.Rare drivermutations in head and neck squamous cell carcinomas con-verge on NOTCH signalingJ.Science,2020,367(6483):1264-1269.11 张鑫睿,江旖婷,张晗,等.28例晚期口腔鳞癌患者新辅助化疗围化疗期营养状况及生活质量评估J.中国口腔颌面外科杂志,2020,18(6):516-520.12 Wu Z,Zheng Q,Chen H,et al.Efficacy and safety of neo-adjuvant chemotherapy and immunotherapy in locally re-sectable advanced esophageal squamous cell carcinomaJ.J Thorac Dis,2021,13(6):3518-3528.13 陈杰,曹元杰,朱莉,等.尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床观察J.中华医学杂志,2021,101(8):597-601.14 郭伟,孙沫逸,冉炜,等.尼妥珠单克隆抗体注射液治疗口腔颌面-头颈部鳞癌专家共识J.实用口腔医学杂志,2021,37(4):445-450.15 薛薇,李可欣.尼妥珠单抗用于晚期鼻咽癌患者的卫生技术评估J.中国药学杂志,2021,56(1):75-80.16 朱秋霞,张振勇.尼妥珠单抗联合多西他赛和顺铂一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌疗效观察J.肿瘤防治研究,2021,48(6):631-634.（收稿日期：2022-09-13）（上接第 530 页）3 张岳宇,孔繁云,陈成辉.超声征象对超声引导下穿刺活检在早期乳腺癌中诊断价值的影响J.中国普通外科杂志,2019,28(9):1165-1170.4 陈磊,单秀慧,聂维齐,等.超声弹性成像与常规超声联合定量检测早期乳腺癌的诊断价值J.中国现代医学杂志,2020,30(8):100-104.5 Riedel F,Schaefgen B,Sinn HP,et al.Diagnostic accuracyof axillary staging by ultrasound in early breast cancer pa-tientsJ.Eur J Radiol,2021,135:109468.6 刘辉,王华,褚雯.彩色多普勒超声在乳腺癌早期诊断中的应用价值J.癌症进展,2020,18(20):2084-2086.7 郭金帅,南仿美,吕明钰,等.NME家族成员在乳腺癌中的表达和预后价值J.河南大学学报(医学版),2019,38(4):249-257.8 刘慧平,牛艳.乳腺癌HER-2基因表达与彩色超声表现的关联性J.实用癌症杂志,2019,34(6):911-914.9 Kwon BR,Chang JM,Kim SY,et al.Automated breast ul-trasound system for breast cancer evaluation:diagnosticperformance of the two-view scan technique in womenwith small breastsJ.Korean J Radiol,2020,21(1):25-32.10 谭兴利,陆伟辉,汤学文,等.乳腺癌患者超声检查中PSV、RI值与术后组织中MMP-11、VEGF表达的相关性探讨J.陕西医学杂志,2019,48(5):617-619;631.11 Yoon GY,Eom HJ,Choi WJ,et al.Feasibility of supinemagnetic resonance imaging navigated ultrasound in breastcancer patientsJ.Asian J Surg,2020,43(8):787-794.12 Vavadi H,Mostafa A,Zhou F,et al.Compact ultrasound-guided diffuse optical tomography system for breast can-cer imagingJ.J Biomed Opt,2018,24(2):1-9.13 杨永雁,高笛潇,阎辉.彩色多普勒超声在乳腺癌新辅助化疗效果中的评估价值分析J.中国医师杂志,2020,22(9):1356-1359.14 Liu J,Liu X,He J,et al.Percutaneous contrast-enhancedultrasound for localization and diagnosis of sentinellymph node in early breast cancerJ.Sci Rep,2019,9(1):13545.15 周笔峰,邹婧,杨凤玲.超声血流及MRI参数与乳腺癌病理特征关联性分析J.新疆医科大学学报,2020,43(4):484-487;490.16 Bromley L,Xu J,Loh SW,et al.Breast ultrasound inbreast cancer surveillance;incremental cancers found atwhat cost?J.Breast,2020,54:272-277.17 樊弘,周礼平,蒙荣钦.彩色多普勒超声成像在乳腺癌诊断及化疗效果评估中的意义J.实用癌症杂志,2019,34(3):497-499;503.18 Candelaria RP,Adrada BE,Hess K,et al.Axillary ultra-sound during neoadjuvant systemic therapy in triple-nega-tive breast cancer patientsJ.Eur J Radiol,2020,130(13):109170.19 温瑜鹏,刘彦君,任群,等.浸润性乳腺癌超声表现特点与免疫组织化学指标关系分析J.中华实用诊断与治疗杂志,2019,33(2):168-171.20 吕小霞,王雁丽,张燕辉.乳腺癌肿块的超声征象与腋窝淋巴结转移的关系J.医学影像学杂志,2019,29(11):1979-1981.（收稿日期：2021-05-10）538