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加味大柴胡汤预防胆总管结石 ECP 术后胰腺炎的临床研究杨喜悦，马骄阳，韩文静，部晶，赵丽娟，牛建海基金项目:保定市科技局项目(2141ZF229)作者单位:071000 河北 保定，保定市第一医院消化内科(杨喜悦、马骄阳、韩文静、部晶、赵丽娟)，脾胃病科(牛建海)作者简介:杨喜悦，本科，主治医师。主要从事消化疾病内镜治疗方向研究通讯作者:牛建海，E-mail:abcdf8882163 com 摘要 目的探讨加味大柴胡汤预防胆总管结石内镜逆行胰胆管造影术(ECP)后胰腺炎的效果。方法选取 2020 年 10 月2022 年 1 月 80 例行 ECP 手术的胆总管结石患者，根据 ECP 术后胰腺炎防治方法不同分为观察组和对照组各 40 例。对照组术前术后予吲哚美辛纳肛，观察组在对照组基础上联合加味大柴胡汤灌肠。统计 2 组胰腺炎发生率、症状改善时间、住院时间及不良反应，比较治疗前后中医证候积分、JAK2/STAT3 信号通路蛋白、肠道屏障功能指标水平。结果术后 24 h，观察组胰腺炎发生率为2 50%低于对照组的17 50%(P 0.05)。术后24 h 2 组腹胀、腹痛积分及 JAK2、STAT3、D-乳酸、内毒素、二胺氧化酶水平均低于术前，且观察组低于对照组(P 0.05，P 0.01)。观察组症状改善时间、住院时间较对照组短(P 0.01)。2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P 0.05)。结论加味大柴胡汤可有效防治 ECP 术后胰腺炎，改善肠道屏障功能，缩短住院时间，且安全性高，作用机制可能与下调 JAK2/STAT3 信号通路蛋白有关。关键词 胆总管结石;逆行胰胆管造影术;手术后并发症;胰腺炎;大柴胡汤;灌肠;JAK2/STAT3 信号通路;D-乳酸 中国图书资料分类号 575 7 文献标志码 A 文章编号 1002-3429(2023)04-0101-04 DOI 10 3969/j issn 1002-3429 2023 04 022Clinical Study on Modified Major Bupleurum Decoction in the Preventionof Pancreatitis after ECP for CholedocholithiasisYANG Xiyuea，MA Jiaoyanga，HAN Wenjinga，BU Jinga，ZHAO Lijuana，NIU Jianhaiba Department of Gastroenterology，b Department of Spleen and Stomach Diseases，the First Hospital of Baoding City，Baoding，Hebei 071000，ChinaAbstract ObjectiveTo investigate the effect of modified Major Bupleurum decoction in preventing pancreatitis afterendoscopic retrograde cholangiopancreatography(ECP)for choledocholithiasis MethodsIn total，80 patients with chole-docholithiasis who underwent ECP from October 2020 to January 2022 were selected and divided into observation group(n=40)and control group(n=40)according to different methods of preventing pancreatitis after ECP The control group wasgiven Indomethacin Suppositories before and after surgery，and the observation group was given modified Major Bupleurum de-coction for enema on the basis of the control group The incidence of pancreatitis，time to symptom improvement，length ofhospital stay and adverse reactions of the two groups were analyzed TCM syndrome scores，JAK2/STAT3 signaling pathwayprotein levels and intestinal barrier function indexes before and after treatment were compared esultsAt 24 h after opera-tion，the incidence of pancreatitis in observation group was 2 50%，which was lower than that in control group(17 50%)(P 0.05)At 24 h after surgery，abdominal distension and abdominal pain scores and the levels of JAK2，STAT3，D-lacticacid，endotoxin and diamine oxidase in the two groups were lower than those before surgery，and lower in the observation groupthan in the control group(P 0.05，P 0.01)Time to symptom improvement and length of hospital stay were shorter in theobservation group than in the control group(P 0.01)There was no significant difference in the incidence of adverse reac-tions between the two groups(P 0.05)ConclusionModified Major Bupleurum decoction can effectively prevent and treatpancreatitis after ECP，improve intestinal barrier function and shorten the length of hospital stay，with good safety Themechanism of action may be related to the down-regulation of JAK2/STAT3 signaling pathway protein Key wordsCholedocholithiasis;etrograde cholangiopancreatography;Postoperative complications;Pancreatitis;Major Bupleurum decoction;Enema;JAK2/STAT3 signaling pathway;D-lactic acid内镜逆行胰胆管造影术(ECP)是治疗胆总管结石的重要手段，但随其应用逐渐增多，术后并发症101备受关注，特别是胰腺炎，平均发生率为 5%，预防ECP 术后胰腺炎发生成为当前研究的热点1-3。吲哚美辛纳肛治疗 ECP 术后胰腺炎存在消化道出血、溃疡等不良反应。胰腺炎属中医学“脾心痛”“胃脘痛”等范畴，病理病机为饮食不节、外邪入侵、中焦气滞血瘀、闭塞不通、不通则痛，宜取活血止痛、行气通腑等治法，常以大柴胡汤加减化裁。相关研究显示，JAK2/STAT3 信号通路在胰腺炎早期炎症反应及组织损伤中发挥关键作用，具体机制未明4-5。本研究探讨加味大柴胡汤对胆总管结石ECP 术后胰腺炎的防治作用。1资料与方法1.1一般资料选取 2020 年 10 月2022 年 1 月我院 80 例拟行 ECP 术患者，均经 CT、磁共振胰胆管成像证实胆总管结石;具备 ECP 指征;年龄 18 岁;术前血尿淀粉酶处于正常范围;患者知晓本研究并签署本研究知情同意书。排除急慢性胰腺炎病史、肝肾功能异常、严重结直肠疾病、胃肠道手术史、ECP 术后严重并发症、对本研究使用药物过敏者。80 例根据 ECP 术后胰腺炎防治方法不同分为观察组和对照组各 40 例。观察组男 20 例，女 20 例;年龄 20 70(44 96 4 36)岁;胆总管结石病程 5 18(11 44 2 38)个月;结石数目:1 枚 28 例，2 3 枚12 例。对照组男 24 例，女 16 例;年龄 20 68(46.01 3 85)岁;胆总管结石病程 6 20(12 05 1 56)个月;结石数目:1 枚 30 例，2 3 枚 10 例。2组性别、年龄、胆总管结石病程、结石数目比较差异无统计学意义(P 0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准进行。1.2治疗方法术前30 min、术后30 min，对照组均予吲哚美辛(北京双吉制药有限公司，国药准字 H11021391)0.1 g 纳肛。观察组分别于术前 1 d 上午 10:00、下午 4:00，采用加味大柴胡汤灌肠，组方:生姜 15 g、柴胡 12 g、枳实 9 g、黄芩 9 g、半夏 9 g、白芍 9 g、大黄 6 g、大枣4 枚，肝郁气滞者加用延胡索 10 g、郁金10 g、川楝子 5 g，肝胆湿热者加用茵陈 5 g。由本院煎药室负责煎药，水煎煮至 200 mL，每次 100 mL。指导患者取左侧卧位，抬高臀部，充分显现肛门，将一次性输液管插入肛门 15 cm 左右，药液温度38，每分钟 30 50 滴。1.3胰腺炎发生情况观察术后24 h 2 组胰腺炎发生情况。胰腺炎评价标准6:ECP 术后出现最新发生的腹痛，伴血淀粉酶 正常值 3 倍，持续 24 h;X 线、MI 检查示大范围胰腺周围渗出、坏死、脓肿;器官功能衰竭。1.4中医证候积分比较观察 2 组术后 24 h 中医证候积分。中医证候积分根据患者腹胀、腹痛严重程度分为正常(0 分)、轻度(2 分)、中度(4 分)、重度(6 分)。1.5生化指标比较比较 2 组术前、术后 24 h 生化指标。取 2 组术前、术后24 h 清晨空腹静脉血4 mL，其中2 mL 离心处理，采用蛋白免疫印迹法测定 JAK2、STAT3 水平;余 2 mL 行肝素抗凝，采用酶比色法测定 D-乳酸水平，采用终点显色法测定内毒素水平，采用酶联免疫吸附试验测定二胺氧化酶水平。1.6康复指标比较比较 2 组腹痛及腹胀缓解时间、肠鸣音恢复时间、住院时间。1.7不良反应比较比较 2 组血压降低、肠道黏膜损伤出血、腹压升高、出汗等不良反应。1.8统计学方法应用 SPSS 22 0 统计学软件处理数据，正态分布计量资料以均数 标准差(x s)表示，比较采用 t检验;计数资料以率(%)表示，比较采用 2检验。=0 05 为检验水准。2结果2.1胰腺炎发生率比较术后 24 h，观察组胰腺炎发生率为 2 50%(1/40)低于对照组的 17 50%(7/40)，差异有统计学意义(P 0.05)。2.2中医证候积分比较术后 24 h，2 组腹胀、腹痛积分均低于术前，且观察组低于对照组(P 0.05，P 0.01)。见表 1。2.3JAK2/STAT3 信号通路蛋白比较术后 24 h，2 组 JAK2、STAT3 水平低于术前，且观察组低于对照组(P 0.05，P 0.01)。见表 2。2.4肠屏障功能指标比较术后 24 h，2 组 D-乳酸、内毒素、二胺氧化酶明显低于术前，且观察组低于对照组(P 0.05，P 0.01)。见表 3。2.5康复指标比较观察组症状改善时间、住院时间较对照组短(P 0.01)。见表 4。201表 12 组胆总管结石 ECP 手术前后中医证候积分比较(x s，分)组别例数腹胀积分术前术后 24 h腹痛积分术前术后 24 h观察组404 06 0 291 68 0 354 02 0 231 59 0 36对照组403 95 0 342 51 0 414 08 0 142 21 0 28注:ECP 为内镜逆行胰胆管造影术;对照组术前术后予吲哚美辛纳肛，观察组在对照组基础上联合加味大柴胡汤灌肠;与术前比较，P 0.05;与术后 24 h 比较，P 0.01。表 22 组胆总管结石 ECP 手术前后 JAK2/STAT3 信号通路蛋白比较(x s)组别例数JAK2术前术后 24 hSTAT3术前术后 24 h观察组402 50 0 381 44 0 341 98 0 231 22 0 14对照组402 46 0 411 74 0 362 02 0 211 56 0 18注:ECP 为内镜逆行胰胆管造影术;对照组术前术后予吲哚美辛纳肛，观察组在对照组基础上联合加味大柴胡汤灌肠;与术前比较，P 0.05;与术后 24 h 比较，P 0.01。表 32 组胆总管结石 ECP 手术前后肠屏障功能指标比较(x s)组别例数D-乳酸/(mg/L)术前术后 24 h内毒素/(EU/mL)术前术后 24 h二胺氧化酶/(U/mL)术前术后 24 h观察组408 24 1 363 45 0 3813 24 2 217 34 0 583 10 0 541 41 0 27对照组407 98 1 534 81 0 4212 89 2 6811 76 0 612 98 0 661 89 0 32注:ECP 为内镜逆行胰胆管造影术;对照组术前术后予吲哚美辛纳肛，观察组在对照组基础上联合加味大柴胡汤灌肠;与术前比较，P 0.05;与术后 24 h 比较，P 0.01。表 42 组胆总管结石 ECP 术后患者康复指标比较(x s，d)组别例数腹痛缓解时间肠鸣音恢复时间腹胀缓解时间住院时间观察组404 11 1 103 54 0 894 89 0 5610 33 2 70对照组405 50 1 235 81 0 966 71 0 9813 48 3 01注:ECP 为内镜逆行胰胆管造影术;对照组术前术后予吲哚美辛纳肛，观察组在对照组基础上联合加味大柴胡汤灌肠;与对照组比较，P 0.01。2.6不良反应比较观察组发生腹压升高 2 例，肠道黏膜损伤出血1 例，总发生率为 7 50%;对照组发生出汗 3 例，血压降低 2 例，总发生率为 12 50%。2 组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P 0.05)。3讨论吲哚美辛是临床治疗胰腺炎的西医用药，主要作用机制为降低白细胞介素、血小板活性因子、前列腺素水平，减轻炎症反应。多项研究表明，吲哚美辛可有效预防 ECP 术后胰腺炎及高淀粉酶血症7-8。因此，本研究将吲哚美辛作为对照组用药方案。胰腺炎在祖国医学经典文献中虽无针对性叙述，但从内经 开始有类似本病证候阐述，如内经厥病 篇:“腹 胀 胸 满、心 尤 痛 甚，胃 心 痛也”;内经刺热篇:“脾热病者烦心颜青，欲呕身热，热争则腰痛不可俯仰，腹满泄”。胰腺炎急性期多表现为脾胃实热，病性以里、实、热证为主，由多种病因所致气机不畅、脾胃运化失司，痰湿内蕴，郁久化热，久则血瘀，浊毒渐生，有形邪实阻滞中焦，发为本病，治当以和解少阳、泻下通腑为主。大柴胡汤出自 金匮要略，是小柴胡汤和大承气汤共同化裁而来，方中柴胡为君药，善退热解郁;黄芩为臣药，与柴胡配伍具有和解清热功效;大黄搭配枳实行气消痞;白芍柔肝缓急止痛;半夏、生姜共为佐药，具有和胃降逆功效;大枣、生姜配伍可调和脾胃。同时在大柴胡汤基础上加用延胡索、郁金、川楝子、茵陈，其中川楝子、延胡索行气止痛;茵陈清湿热;郁金活血止痛、清心凉血。目前大柴胡汤主要用药指征为上腹部紧张、疼痛、胀满，可用于治疗以腹部症状为主的诸多病症，只要病症相得，往往收效显著。现代药理证实，柴胡、大黄均可抑制胰蛋白酶，促进碳酸氢盐合成分泌，降低胰管内压，保护胃肠黏膜屏障;大黄可抑制各种炎性细胞因子生成，减轻炎301症反应;黄芩、白芍具有抗炎、镇痛作用;半夏可抑制乙酰胆碱、组织胺所致肠管收缩，保护胃肠黏膜9-10。本研究采取加味大柴胡汤高位保留灌肠，由于结肠黏膜下层具有丰富血管、旺盛血流，经该途径给药可发挥结肠透析作用，提高中药吸收率，促进肠道积便、积气排出，缓解临床症状。研究表明，ECP 术后早期胰腺炎患者处于免疫应激状态，可分泌多种炎性细胞因子，损伤肠道屏障功能，诱发脓毒症11-12。JAK2/STAT3 是多种炎性细胞因子下游重要的信号转导通路，多种炎性细胞因子可激活 JAK2，招募 STAT3 并使其磷酸化，诱导细胞分化、凋亡相关下游靶基因表达13。既往研究表明，降钙素原、超敏 C 反应蛋白可激活 JAK2/STAT3 信号通路，促进抗凋亡基因表达，对抗胰腺泡细胞凋亡，延迟炎性细胞修复，加剧肠道屏障功能损害，导致胰腺炎病情进展14-15。有资料显示，一旦肠道急性损伤，D-乳酸、内毒素会经受损肠道黏膜进入血液;二胺氧化酶水平升高与肠道屏障功能受损程度显著相关16-17。动物实验发现，抑制 JAK2/STAT3 信号通路有助于缓解胰腺炎大鼠肠道屏障及炎症反应等病理损伤，但尚缺乏体外实验研究18。本研究观察组胰腺炎发生率、中医证候积分、肠道屏障功能指标、JAK2、STAT3 低于对照组，症状改善时间、住院时间短于对照组，说明加味大柴胡汤可有效预防胆总管结石 ECP 术后胰腺炎发生，改善肠屏障功能，促进术后恢复，作用机制可能与下调JAK2/STAT3 信号通路蛋白有关。且本文 2 组不良反应并无明显差异，说明加味大柴胡汤安全性高，可作为防治 ECP 术后胰腺炎发生的重要手段。4参考文献 1 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