沉默信息调节因子2相关酶1及相关信号网络在糖尿病中的作用.pdf

基金项目：成都医学院四川应用心理学研究中心资助项目（）通讯作者：王风波【综述】沉默信息调节因子 相关酶 及相关信号网络在糖尿病中的作用蔡星，王风波（成都医学院第一附属医院康复医学科，四川 成都 ）摘要 糖尿病（，）是目前临床医学中最普遍的代谢性疾病之一，并且已经成为全球关注的公共卫生问题。沉默信息调节因子相关酶（，）是一种腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶，参与糖代谢和胰岛素的分泌过程，在 的发病机制中扮演了重要角色。糖尿病主要是由于胰岛素分泌缺乏或者胰岛素抵抗导致的代谢紊乱综合征。不仅在 细胞中通过 、叉头盒转录因子 （，）、烟酰胺磷酸核糖转移酶（，）等相关靶点影响胰岛素分泌；还可以通过胰岛素受体、脂联素影响胰岛素敏感性从而干扰胰岛素抵抗。此外，还可以通过抑制 信号通路，保护胰岛 细胞免受氧化应激和炎症细胞因子的刺激。同时，通过促进线粒体的生物发生保证机体内所有细胞活动的供能，并避免脂质的积累。白色脂肪组织（，）、糖异生功能异常导致的糖尿病也受到 诸多影响。本文旨在探讨 与 的关系及其中涉及的相关信号网络。关键词 糖尿病；沉默信息调节因子 相关酶 ；信号网络 ：，（，）糖尿病（，）是一组因胰岛素分泌缺乏或者胰岛素抵抗引起的代谢紊乱综合征。胰岛素由胰岛 细胞分泌，其主要的信号转导通路是磷酸肌醇 激酶（，）途径 。胰岛素信号传导受阻，会引起高血糖、炎症和氧化应激等一系列的不良反应 。沉默信息调节因子 相关酶 （，）存在于细胞核和细胞质中，介导转录因子、转录协同调节蛋白和组蛋白的去乙酰化 。研究发现，除了在胰岛细胞中正向调节胰岛素分泌，还参与调节脂联素分泌、炎症、氧化应激、线粒体功能和糖异生等生理过程 ，在 调节中发挥重要作用。因此，是治疗 的重要靶点之一。年第 卷第 期 胰岛素分泌胰岛 细胞功能障碍导致胰岛素分泌不足，引起 型 。研究表明，在 细胞中通过调控 、叉头盒转录因子（，）和烟酰胺二核苷酸（，）调节三磷酸腺苷（，）的产生 ，介导胰岛素的分泌，并通过激活 通路应对各种毒性应激。是调节机体细胞周期及凋亡的一个重要物质，同时也是 的底物之一。损伤和氧化应激介导的凋亡依赖于 的调控，而 通过抑制 使 细胞重新进入细胞周期，促进胰岛 细胞存活，有效改善 损伤和氧化应激 ，提高 细胞对环境的应激适应能力。但是，去乙酰化 也会使得 细胞功能下降和凋亡，造成葡萄糖依赖性胰岛素分泌减少 。在高糖环境下，对 有抑制效应 ，影响胰岛素分泌和信号转导。在野生型小鼠中，激活剂 可以通过去乙酰化 ，激活抗氧化信号，抑制 诱导的氧化应激、炎症和纤维化 ，保护 细胞的正常功能。因此，在不同的环境条件下，通过调控 发挥不同的作用，以达到保护细胞维持胰岛素正常分泌的目的。转录因子 家族通过胰岛素 胰岛素样生长因子（，）通路调节胰岛素分泌及信号转导、糖异生和胰岛素抵抗。蛋白还会影响胰岛 细胞的存活。活性的调节依赖于 。研究发现，通过调节 ，抑制 通路中 和 的表达，从而干扰 细胞分泌胰岛素 。通过去乙酰化 ，促进了 和 的激活和转录，以保护 细胞和促进胰岛素的产生 。在 缺失与 活性同时增加的研究中，胰岛素敏感性降低，肝脏葡萄糖生产过剩导致活性氧（，）生成增加和慢性高血糖 。高血糖状态和氧化应激会激活 调控基因的转录，导致线粒体膜去极化、细胞色素 的释放和 的激活，继而导致细胞凋亡 。对 的 去 乙 酰 化 增 强 了 诱导细胞周期阻滞和抗氧化应激的能力，同时抑制了 诱导细胞凋亡的能力 。通过抑制 的活性，减轻肝脏糖异生和抑制肝脏和脂肪组织中巨噬细胞的浸润达到预防饮食诱导的葡萄糖耐受和胰岛素抵抗的目的 。对 功能的调控是复杂的，并因 靶基因的不同而不同。烟酰胺磷酸核糖转移酶（，）是哺乳动物 生物合成中的限速酶，易受到高脂肪饮食（，）的影响。参与调节 活性，以及代谢、应激反应、能量摄入、细胞分化和昼夜节律等生物过程，在胰岛素分泌和葡萄糖稳态维持中起着关键作用 。在骨骼肌中，禁食和锻炼都通过激活腺苷 单磷酸活化蛋白激酶（，）来增加 的表达，增强 生物合成和 活性 。在肝脏和白色脂肪组织（，）中，和 组成了一个转录 酶反馈环，用于调节昼夜节律，影响代谢 。烟酰胺单核苷酸（，）是 反应的产物，也是维持正常 生物合成的代谢物，它通过恢复 水平，激活 增强肝脏胰岛素敏感性，恢复与氧化应激、炎症反应和昼夜节律相关的基因表达，来改善葡萄糖耐受不良的情况 。随着年龄的增长，由于系统性 水平的显著下降，生物合成和 活性降低，导致胰岛素分泌减少，应用后恢复正常，葡萄糖耐受性也同样提高。胰岛素抵抗胰岛素抵抗主要是由于多种原因使机体对胰岛素敏感性和反应性降低，机体为了维持血糖的稳定，代偿性的分泌过多胰岛素引发的高胰岛素血症，易导致 型 （，）。年第 卷第 期 可 以 通 过 多 种 机 制 影 响 机 体 的 胰 岛 素敏感性。胰岛素受体（，）家族属于受体酪氨酸激酶家族，具有高度特异性，只能与胰岛素或胰岛素原结合，主要起信号转导作用。通过去磷酸化 和胰岛素受体底物 或 ，从而负向调控骨骼肌中的胰岛素信号。此外，在生理胰岛素浓度下，与 亚基 相互作用，激活 后促进 的酪氨酸磷酸化，从而与 相互作用，激活 ，调节骨骼肌细胞的胰岛素信号 。提示 可能通过 正向调控胰岛素信号转导，而 减少会导致胰岛素信号转导受限，产生胰岛素抵抗。激活物白藜芦醇可 以 对 抗 肿 瘤 坏 死 因 子（，）或长时间高胰岛素血症诱导的胰岛素抵抗，保护肌肉细胞 。脂联素脂联素是一种具有降血糖特性的蛋白激素 ，该激素水平在肥胖、胰岛素抵抗和 中降低。脂联素通过增加 表达和激活过氧化物酶体增殖物激活受体（，）通路，促进脂肪酸氧化，提高胰岛素敏感性 ，。通过去乙酰化 ，加强 与 增强子结合蛋白 （）的相互作用，从而增加脂联素基因的转录 。脂联素与受体结合激活 ，进一步活化 ，诱导过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子（，）去乙酰化，通过线粒体生物发生和葡萄糖转运蛋白（，）增强线粒体功能，改善氧化应激、糖脂代谢 ，从而增强胰岛素敏感性。已证明脂联素给药可诱导小鼠降糖和改善胰岛素抵抗 。氧化应激越来越多的证据表明，及其相关并发症的主要致病因素是高血糖诱导的氧化应激。氧化应激通过降低胰岛素合成、阻碍胰岛素原和激活 诱导 细胞凋亡来损害 细胞功能，导致胰岛素产生或分泌障碍 。氧化应激也会激活促炎途径，损害胰岛素信号转导，从而诱发胰岛素抵抗。在高血糖状态下，游离脂肪酸（，）和 会诱导线粒体产生过多 ，激活丝氨酸 苏氨酸激酶，降低 酪氨酸磷酸化，导致胰岛素信号通路受到抑制 。过量的 还会触发多元醇途径，丝裂原活化蛋白激酶（，）、信号通路和 ，启动炎症并干扰胰岛素信号通路 。在氧化应激中被激活，通过与 合作，上调抗氧化信号 、和 。激活 除了介导线粒体生物发生外，还能促进抗氧化酶的过表达 ，从而减弱线粒体受损引起的氧化应激。被 去乙酰化并转运到细胞核，上调过氧化氢酶的表达，可以对氧化应激起到保护作用 。此外，通过与硫化氢相互作用，调节 氧 化 酶、内 皮 氧 化 氮 合 酶 和 雷 帕 霉 素（）抑制氧化应激。炎症在高血糖状态下，血液循环中的单核细胞、脂肪细胞和脂肪组织中的巨噬细胞激活并募集导致活化细胞的核因子 轻链增强子（）、白介素 （，）和单核细胞趋化蛋 白（，），等各种炎症介质的释放，激活相关炎症信号通路，通过影响 和 的表达削弱胰岛素信号，导致胰岛素抵抗。属于转录辅助因子，是炎性反应中的关键因子，参与介导免疫激活、炎症反应、细胞命运和应激反应 。活化的 可诱导细胞毒性产物的产生，加重炎症和氧化应激，促进胰岛 细胞凋亡和胰岛素抵抗。抑制小鼠 细胞中的 信 号 通 路 可 防 止 链 佐 菌 素 诱 导 的 ，而激活小鼠 细胞中的 则会诱发胰岛素炎和免疫介导型 。位于胞质中的 激活后会转入细胞核，促进靶基因 、和 等促炎因子和促凋亡因子的表达。有证 年第 卷第 期 据表明，可降低巨噬细胞和脂肪组织的炎症反应，增加胰岛素敏感性。通过使 的 亚基在赖氨酸 位点去乙酰化并抑制其转录活性，影响 信号通路，从而降低炎症反应，改善葡萄糖代谢 。失活会促进哺乳动物 复合物 通路靶区激活，并抑制 的激活，导致自噬功能受损，进一步诱导 在细胞中积累，导致 磷酸化水平增高，信号通路增强 。此外，通过抑制 信号通路，保护胰岛 细胞免受氧化应激和炎症细胞因子的刺激。其他炎症介质 可以诱导胰岛素抵抗，介导脂肪细胞分化和凋亡，刺激脂肪分解，抑制脂肪合成。而 是最具内分泌特征的细胞因子，过量的 会促进胰岛 淋巴细胞分化而引发 基因的高表达，过度激活杀伤性 淋巴细胞，从而导致胰岛 细胞的破坏和死亡 。抑制 ，会进一步降低 和 诱导的炎症反应。脂肪组织中的 还参与调节脂联素和 的表达和分泌，以干预巨噬细胞在脂肪组织的浸润 。髓系细胞特异性 敲除小鼠在 下检测发现巨噬细胞激活，肝脏和脂肪组织炎症介质表达升高 。而 在人体循环单核细胞中表达水平的降低与葡萄糖耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征相关。等 也证实了 在肥胖男性脂肪组织中表达降低，并且脂肪组织中巨噬细胞标记物 的 表达与 的表达呈负相关。用 激活剂 治疗肥胖和胰岛素抵抗大鼠，可改善糖耐量，增强全身胰岛素敏感性，并使炎症组织标志物表达正常化 。线粒体线粒体在能量生产和代谢方面发挥着核心作用，是 的来源之一，通过氧化磷酸化（，）和 氧化等过程，参与控制细胞能量平衡 。细胞利用葡萄糖和脂肪酸等底物产生能量的能力在很大程度上依赖于线粒体功能。线粒体功能的任何改变都可能导致脂质的积累。此外，细胞的分化或重塑等多种生物学过程需要足够的线粒体密度或功能来支持。在胰岛素抵抗的患者中，异常，线粒体电子传递链改变 ，在线粒体和细胞质中积累过多的 ，引起细胞的氧化损伤和凋亡，导致线粒体功能受损，骨骼肌细胞内脂质积聚增加 。过氧化物酶体增殖物激活受体 共激活因子（，）是线粒体重构和生物发生的主要转录调节因子，其活性和表达受 调控。参与维持线粒体 基因的表达，通过激活 增加脂肪酸有效 氧化 ，驱动细胞氧化过程，以产生大量能量供机体利用。还可以增强肌管内 基因的表达，促进肌细胞内葡萄糖的转运 ，参与胰岛素增敏和改善线粒体功能。通过靶向转录因子 和 促进游离脂肪酸氧化和线粒体的生物发生，从而改善胰岛素抵抗。线粒体裂变线粒体融合 裂变动力学在线粒体稳态中也发挥着重要作用。线粒体融合与线粒体功能和 产生的增加有关，而过度的线粒体裂变会造成线粒体功能下降和 增多 。在长时间的高血糖条件下，动力蛋白相关蛋白 （，）的表达升高，线粒体裂变增加，生成增多，导致线粒体功能障碍 。而线粒体融合 裂变同样受到 的调节。褪黑激素通过激活?信号通路，可以降低 小鼠 的表达，阻止线粒体裂变，减少细胞凋亡，有效 减 轻 线 粒 体 功 能 障 碍，从 而 改 善 相应症状 。是一种重要的内分泌器官，也是多余能量的主要“储存场所”，主要以甘油三酯的形式存在。沉积过多会导致能量失衡和肥胖，而肥胖是 形成的一个重要的危险因素。是调节 的关键转录因子，可刺激脂肪细胞分化和脂肪储存，参与葡萄糖代谢 ，同样也是 的重要 年第 卷第 期 靶分子之一。在成熟的 中，参与调节 的摄取和甘油三酯的合成，从而增加细胞的脂质储存能力 。通过抑制 活性，干扰脂肪酸合成，促进脂肪动员和降解，抑制脂肪细胞的分化和脂肪形成 。禁食状态下，在脂肪组织中上调，导致脂肪储存减少和分解增加。与野生型小鼠相比，缺失小鼠的体重显著下降，脂肪细胞平均尺寸更小，脂联素和瘦素的表达水平为正常水平的 ，脂肪细胞分化减少 。此外，可以促进 的褐变，使细胞产生更多的线粒体，从而促进更多热量的转换，减少脂肪的堆积，改善 患者的能量代谢 。糖异生在禁食或长时间热量限制导致的负能量平衡状态下，肝脏通过糖原分解和糖异生产生葡萄糖，以维持正常血糖。在禁食的早期阶段，胰高血糖素诱导糖异生相关基因的表达，为机体提供必要的葡萄糖 。在禁食后期，被激活，降低胰高血糖素的作用 ，通过去乙酰化 和 诱导糖异生酶的表达，抑制糖酵解酶的表达，以增加糖异生能力 。过表达 的转基因小鼠因为减少了肝脏的葡萄糖输出，葡萄糖耐受性明显改善。然而，也有研究证实 通过降低信号转导和转录激活因子（，）的活性负向调控糖异生 。使用反义寡核苷酸敲低 大鼠的 ，、和 乙酰化增高，使得肝脏糖异生酶的基因表达降低，血浆葡萄糖浓度降低和全身胰岛素敏感性改善 。这些结果表明，通过调控 、和 活性，改变糖异生酶的表达，在不同条件下调节肝脏糖代谢，控制糖异生以维持糖稳态。总结与展望随着当今社会的发展，人们生活水平不断提高及生活习惯改变，导致 的发病率逐渐增高，同时愈发年轻化，随之而来的并发症也增多，严重影响患者的生存质量，故针对 的靶点的研究对于临床医学有重要意义。综上所述，在胰岛素信号通路中发挥了很大的积极作用。提示 与 的发生和进展有着紧密联系。因此，是一个针对胰岛素抵抗和 很有希望的药物治疗靶点。目前越来越多的研究显示，及其激活剂（、白藜芦醇和褪黑激素等）的应用可以有效预防和治疗 ，在未来也有很大的临床应用前景。参考文献 ，：，：，（），：，：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，年第 卷第 期 ，（）：，?，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（），（）：周海伦，杨曼，谭薇 在糖尿病视网膜病变中的研 究 进 展 现 代 医 学，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，年第 卷第 期 ，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：（收稿日期：櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂）（上接第 页）廖恒，范荣国，李又春，等不同频率电针对脑缺血再灌注模型大鼠的影响 中国医药导报，（）：，安定山电针、中药、功能锻炼三结合治疗三例外伤性截瘫报告 中国针灸，（）：徐娟，叶海程，彭丽延 训练及电针在卒中后痉挛性偏瘫中的疗效 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