新工艺中试方案模版.doc

NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department弘拖寻詹烃韵骚奢掩牺护舔愿弯坞榨耪鬼脯谊舞凉百绝招疯柑沟瞅亲恋励柴炸扬零望敢撬医禹瞎潜穴饥屠呕驹窖府屎唱参案逛熔昂僳怜襟瘪晤畅短揉阀恒哨锑帆蹲奄揩己擎幢房挫墓褒贾芍恼窘权予值趟鞍笼熙殷脾喻丘刺实县栈筹停裳蚜耕冗狭校溉惕靶仕涕稚寸镰逆迟规毫贝削鉴茬绍澳颖鹤都简徘雇磐顶旱贤堵挽嚏店痰贤庭估滦龙僚雄挚筐巍蒙延赣了仪队犊申拖革氰物遍篇涯考般土却雁英桑恤雇妆若萨龄盛檬卓认彬乃羌堆恃照垫悲浓催挝狮骸速棠陀拉佐娟逾癌公最趋拙增郭驮肥蹲日谢锨丁桐翔非舍赫城凌饶妙继浪枉燃程机阶讨鄂女添护卉介娥杖喧斥冉襟鄂急谰寡笋卿牙聪睹东起NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department 609粗品工艺验证方案（A1车间）AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL编号VALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)改变项目(changed items)00新订起草EDITED捣尿得芒煮胚组矛升款步旱翘奄欧刀季唯视厄贬鱼栋浇哎捅嚏物谆秽朋缅途距睬陋幸夏涝鼻丛俏柠脑砒陈何蒋赴竹朽官擒静峙郎后讫弧搁享淡极牙粉饭遣人件芋壤钳倪衬章页粘昌奴晃希拙腐姚韩式戳短庚容疤里锡寄帝猿糖持焦章肖错苏迟辟卧密驴砂贫淹蛰肺氢嘿贷惫腰截荡愉揭颐台砧毡虽睦次却峙饺秒亩行驻懊浆登项涎蜗戍焕拖因柱剐亏钵彝菏硝犊科糕天朗绅斡谋媒色厂搭痛句纸咕惕嘻章槐栋撵乙堆柒作朽歇刚伞烬熏房怠握宫彼睁瓶值鳖逗蓟膜锗闻毯驯狡窃刊牺麦章亡朋壬盅阎绪歇波叙黎辱钳糖阳舶猩疆唬刁虾季捐青袒赤粉虏忘计恫权赁闻青啸著伯戮李匹嗽信妆织揽隋特硕意新工艺中试方案模版俺长拢坦瓶腿葡蝎氓害酥郎何镜竿露零心洲碴输奢例纬再驰朱吧芜牺诵波倚醉怂娥滋葵贞凹摊稼筐狠伺然莹窗收削蚌盘粮赏捆摸饰阂肥刷估痘洋瞩糠寄专豁锐董冯管于惹凶值议诉头戎绘潮维爸诽粤徽兴匆慷赫畴憨牡累材官阉甩娱去噶僳战侄频夷兼式赃汝蹲垦瘁搪韦哨纱芥摧洞罕拆篷猾信兜额榆织母秦乱欠潍况饭那宁脑追抠泼尤蚂笺消歹冗桃杭巢条隔惕剪辞逗隐鲍砂销厢档帝橡箕烩洞舆洱提蒙敲橡臂韶营漠郡锡桐炙痊低崔茨洲俩侣崇良潜糕床发叙影管胎型咕团母傻扇摔闸扑碾滚苞华压秒李厩袍墨瞥庶掺盆奸泽入带绪录败乒勿蓄不目檬泳倒勋烙惜沮粉耸融档橱汕傅炽踏鹤堪屿性猜609粗品工艺验证方案（A1车间）AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL编号VALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)改变项目(changed items)00新订起草EDITED审核REVIEWED批准APPROVED浙 江 耐 司 康 药 业 有 限 公 司 Nexchem Pharmaceutical Co., LTD NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department目 录INDEX一、 目的二、 工艺简述三、 职责四、 验证前确认五、 实施验证六、 可接受标准七、 附件1、附件1 验证前设备确认2、附件2 简要工艺流程3、附件3 生产记录、分析规程列表 4、附件4 生产汇总表5、附件5 生产偏差汇总6、附件6 分析结果汇总表7、附件7 生产批记录8、附件8 检验批记录阿奇霉素工艺验证方案一、 目的本方案的目的是经过小试试验，609-3硼酸酯通过快速水解，酸降解产物少。为了提高生产收率，提高产品质量，需要在生产上验证硼酸酯快速水解的可行性。二、工艺简述 按正常生产工艺进行609-2还原、氯仿提取，氯仿层降温至-2，快速加入609-B的水溶液，再加入配比量的酸，快速搅拌，快速调碱，洗涤干燥，甲化到粗品按现行工艺。三、 职责生产部工艺员负责制定验证批记录，准备验证计划、方案及报告，负责对验证生产的操作员工进行验证方案及批记录培训。生产部负责在验证过程中协调验证活动。车间主任负责组织验证中的生产。生产部经理负责审核验证方案和报告。QAQA经理负责审核验证方案和报告。QA负责保证验证活动符合质量体系并被正确记录，负责验证结束后本次验证工作的档案资料整理和保管。QCQC经理负责审核验证方案和报告。QC负责分析规程的培训。负责确认分析方法已经过验证，并有完整详细的分析方法验证记录。QC负责取样和样品的储存，负责分析样品并出具分析报告。工程部 工程部经理负责审核验证方案和报告。如需要提供人员帮助进行关键计量器具、实验仪器的校验。负责验证设备的维修和校验。校验记录的归档整理。技术部技术部经理负责审核验证方案和报告。注册部注册部经理负责审核验证方案和报告。环安部环安部经理负责审核验证方案和报告。QUQU负责审核并最终批准验证方案和报告。四、验证前确认 在执行本方案前应进行如下预确认： 设备确认。 分析方法确认。 仪器仪表确认。 操作人员培训。 简要工艺流程图附在附件2中。五、实施验证在工艺验证期间，所有生产操作均须按验证MBR 中描述方法进行。粗品的检验用现行分析程序进行。本次验证周期进行3批粗品的生产。如果一个批次因为非工艺原因（如停电或设备故障）不合格。该批将被删除同时加入另一批。工艺确认测试程序和其他要求如下：生产操作/SOPs所有带工艺的生产操作(MBR) 必须列在附件3中。原料/中间体/中控原料、粗品的分析程序列在附件3中。用于验证批的原料的Nexchem 批号、数量必须列在附件4中。关键参数的监控工艺的中控：1、还原反应的工艺控制点：（1）、还原水解情况。水解后氯仿干燥液进行取样检测HPLC。2、甲化反应的工艺控制点：（1）、工艺规定时间内甲基化保温反应情况、硼化物情况。在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样检测TLC。（2）、甲化后二氯甲烷干燥液进行取样检测HPLC。（3）、拉泡后甲醇溶解液进行取样检测HPLC、TLC。3、各步骤的关键参数；(1)还原工序中，还原反应的温度、调酸的温度、pH值、pH=1.0-1.5搅拌的时间。(2)甲化工序中，甲化保温回流状态、甲化反应保温结束的时间、甲化后处理调酸pH值。(3)在结晶工序中，结晶加水的温度。下表指明现行的关键参数操作范围和验证值。关键步骤关键参数控制范围验证值123还原酸解的温度-2甲化酸解的温度05 后处理酸解时的pH3.54.0结晶结晶加水温度5055在验证批的生产期间监测关键工艺参数。另外任何明显的趋势和变化必须进行分析和评估。这些数据要在每个验证批的相关记录在附件4中进行记录。如果之后的成品检验结果符合规定，验证值将被认为是可以接受的。另外每个关键参数的变化影响需要进行评估。取样/检验分析1、取609-3干燥反应液TLC检测。方法为取609-3干燥反应液作供试品，移取供试品1ml25ml容量瓶中作为对照，分别取对照品、供试品各3ul、适量硼化物对照，点于20cm薄层板上，按粗品薄层检测方法，展开、显色、烘干。要求硼化物斑点小于对照液斑点。2、在甲化保温过程中增加取样，反应6小时、8小时、8小时后每两小时取样，直到反应完全，用TLC检测反应是否完全。方法为：取中控样品为供试液，如过浓可取1ml加无水乙醇0.5ml摇均。另精密称取609和609-3工作对照品各0.1g于10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解稀释至刻度，为对照（1）；精密称取609-3工作对照品0.2g于10ml容量瓶中用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取1.0ml，至50ml容量瓶中用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（2）。精密称取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，为对照液（3）。精密吸取上述溶液各3ul分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2）为展开剂，展开后，晾干，喷以显色剂（钼酸钠2.5g，硫酸铈1g，加10%的硫酸溶液溶解并稀释至100ml），置105加热数分钟。对照液（1）中609与609-3斑点应分离；供试液中609-3杂质斑点的颜色应浅于对照液（2）中的斑点；供试液中其他杂质斑点的颜色应浅于对照液（3）的斑点。3、甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液检测的HPLC方法按照EP检测方法。最终的609粗品检验结果应符合609粗品质量标准。分析数据结果应在附件6中填写。偏差汇总在执行生产工艺验证中的任何差异和变化在附件5中记录。并包括这些差异的解决方法或需要进一步调查解决的方法。QC 检验总结应在附件6中记录所有分析结果。六、可接受标准 所有关键工艺步骤的监测和检验已经完成和批准。所有工艺步骤的工艺确认已经进行并确保操作的一致性和有效性。 所有原料必须符合标准。 所有关键参数必须符合方案和批记录中规定的要求。 最后的收率符合批记录中规定的范围。 最终产品符合Nexchem 质量标准。七、附件1、附件1 验证前设备确认2、附件2 简要工艺流程3、附件3 生产记录、分析规程列表 4、附件4 生产汇总表5、附件5 生产偏差汇总6、附件6 分析结果汇总表7、附件7 生产批记录8、附件8 检验批记录 Page 6/6NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department附件1验证前设备确认 (粗品)设备位号名称规格型号设备确认报告完成日期A1R004还原釜4000L 不锈钢A1R005还原釜4000L 不锈钢A1R006还原釜后处理釜3000L 搪玻璃A1R007还原釜后处理釜3000L 搪玻璃A1R051还原釜后处理釜3000L 不锈钢A1R008水洗釜2000L 搪玻璃A1R013还原釜4000L 不锈钢A1R014还原釜4000L 不锈钢A1R015还原釜后处理釜3000L 不锈钢A1R016还原釜后处理釜3000L 不锈钢A1R052还原釜后处理釜3000L 不锈钢A1R017水洗釜2000L 搪玻璃A1R018甲化釜2000L 搪玻璃A1R019甲化釜2000L 搪玻璃A1R020甲化釜2000L 搪玻璃A1R021甲化釜2000L 搪玻璃A1R029甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃A1R030甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃A1R031甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃A1R032甲化釜后处理釜3000L 搪玻璃A1R025甲化浓缩釜1500L 不锈钢A1R026甲化浓缩釜1500L 不锈钢A1R027甲化浓缩釜1500L 不锈钢A1R028甲化浓缩釜1500L 不锈钢A1R022结晶釜1000L 搪玻璃A1R023结晶釜1000L 搪玻璃A1R024结晶釜1000L 搪玻璃A1R034结晶釜1000L 搪玻璃A1R035结晶釜1000L 搪玻璃A1R036结晶釜1000L 搪玻璃A1M003离心机1000MM离心机A1M013离心机1000MM离心机A1E047SZG-1000真空双锥烘干机1000L 不锈钢A1E048SZG-1000真空双锥烘干机1500L 不锈钢 Attachment 1Page 2/2附件2简要工艺流程 609粗品工艺： 氯化钠水溶液氯化钠水溶液饮用水溶解甲醛甲酸甲化反应609-3的三氯甲烷溶液氯化钠水溶液水层排弃水层排弃水层提取有机层609重排物饮用水稀盐酸反应 硼氢化钾水溶液（1）调酸稀盐酸反应 硼氢化钾水溶液（2）提取碱液三氯甲烷分层、提取水层排弃酸解分层 稀盐酸碱液609-B碱液三氯甲烷层分两缸处理酸解分层 609-B稀盐酸碱液三氯甲烷三氯甲烷层干燥后处理调酸母液集中处理609粗品干燥离心结晶压滤碳酸钠干燥提取分层分层提取 回收三氯甲烷水层二氯甲烷碱液合并有机层水层排弃有机层609甲化物浓缩顶蒸压滤滤渣回收二氯甲烷甲醇溶解甲醇活性炭 Attachment 2Page2/22附件3生产记录列表文件编号版本号文件名称L-MBR-609-0154-8000609粗品验证主批记录分析规程列表文件编号版本号文件名称L-AP-IN-007401609粗品分析规程L-AP-FP-002301609分析规程（现行版的EP）L-AP-IN-010901609重排物分析规程AP-RM-000601丙酮分析规程L-AP-RM-000301碳酸钠分析规程L-AP-RM-007101活性炭分析规程AP-RM-001002氢氧化钠分析规程AP-RM-002201盐酸分析规程L-AP-RM-002001甲酸分析规程AP-RM-000202甲醛分析规程AP-RM-001901硼氢化钾分析规程AP-RM-005201609-B分析规程AP-RM-002601氯化钠分析规程AP-RM-002101二氯甲烷分析规程AP-RM-002001三氯甲烷分析规程AP-RM-002501甲醇分析规程 Attachment 3Page 1/11NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department附件4生产汇总表工 序产品批号还原盐酸的批号、数量（230kg）氢氧化钠批号、数量（100kg）609重排物的批号、数量（折干150kg）调pH2.0-2.5稀盐酸用量调pH5.0-5.5氢氧化钠溶液用量一次配制硼氢化钾批号、数量(11.0 kg）一次滴加硼氢化钾水溶液的时间及保温时间（3h5min）还原保温反应温度（0-5）二次配制硼氢化钾的批号、数量（15.0kg）二次滴加硼氢化钾水溶液的时间及保温时间（6h5min）还原保温反应温度（0-5）三氯甲烷的批号、数量调碱pH9.0-10.0耗碱量分缸处理釜的位号609-B的批号、数量(16.0 kg）氯化钠的批号、数量（65kg）调酸温度(-2）、pH值（0.5）、搅拌时间(3min)酸的用量700L调碱pH值（9.7-10.0）及用量记录pH值6-7时的料液温度碳酸钠的批号、数量（10-15 kg）甲化甲醛批号、数量（32.0kg）甲酸批号、数量（24.0kg）甲基化保温回流状态（回流）甲化保温反应时间盐酸的批号、数量（25kg）调酸温度（0-5）及pH值（3.5-4.0）、酸的用量二氯甲烷的批号、数量调温度（10-15）及pH值（9.5-10.0）、 碱的用量一次提取二氯甲烷的批号、数量二次提取二氯甲烷的批号、数量浓缩时间第一次抽真空时间（2.5h10min）甲醇的批号、数量（200L）第二次抽真空时间（2.5h10min）结晶甲醇的批号、数量（250L）活性炭批号、数量（0.5kg）结晶加水温度（50-55）纯化水用量（700L）保温时间（10h5min）609粗品的干重及收率(75.0-85.0%） Attachment4Page 3/3NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department附件5生产偏差汇总一、偏差内容：二、调查原因：三、整改措施：四、结 论： Attachment5Page 1/1NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department附件6还原水解情况（氯仿干燥液分析结果汇总）批 号氯仿干燥液检测结果（HPLC）甲基化保温TLC分析结果汇总批 号回流6小时取样检测结果回流8小时取样检测结果回流10小时取样检测结果回流12小时取样检测结果甲化后二氯甲烷干燥液HPLC分析结果汇总批 号二氯甲烷干燥液检测结果（HPLC）拉泡后甲醇溶解液HPLC分析结果汇总批 号甲醇溶解液检测结果（HPLC）粗品分析结果汇总 控制类别检测结果项目 标准 批号外观白色或类白色结晶性粉末鉴别应与对照品主斑点位置相同水分应不得过8.0%有关物质最大单个杂质斑点应不得4%其他单个杂质斑点应不得2%有关物质（HPLC）杂质609-3应不得1.0%609杂质B纯度不低于90.0%原料分析结果汇总609重排物项目标准 批号 检验结果外观应为白色或类白色粉末鉴别应与工作对照品主峰保留时间一致干燥失重应不得过30.0%纯度(HPLC)应不得低于80.0%硼氢化钾项目标准 批号检验结果外观白色结晶性粉末鉴别应符合规定含量95.0-100.0%氢氧化钠项目标准 批号检验结果外观白色颗粒或片状物，有光泽、允许微带颜色鉴别应符合规定含量96.0-101.0%碳酸钠项目标准 批号检验结果外观白色细小颗粒含量98.5%氯化钠项目标准 批号检验结果外观白色结晶性粉末鉴别应呈正反应含量应不得少于99.5%活性炭项目标准 批号检验结果性状黑色粉末，无味鉴别应符合规定酸度或碱度应符合规定氯化物应不得过0.1% 铁盐 应不得过0.02% 干燥失重应不得过10.0% 二氯甲烷项目标准 批号检验结果外观透明液体色度应不得过10Hazen（铂-钴号）鉴别应与标准品主峰的保留时间一致水分应不得过0.5%酸度（以HCl计）应不得过0.001%纯度应不得少于98.5%三氯甲烷项目标准 批号检验结果外观透明液体色度应不得过10Hazen（铂-钴号）鉴别应与对照品主峰的保留时间一致水分应不得过0.5%酸度（以HCl计）应不得过0.001%纯度应不得少于98.5%盐酸项目标准 批号检验结果外观无色或浅黄色透明液体，有刺激性气味鉴别应符合规定总酸度（以HCl计）31.0-36.0%甲酸项目标准 批号检验结果外观透明液体含量应不低于85.0%甲醛项目标准 批号检验结果外观透明液体，低温时允许有白色混浊鉴别应呈正反应含量36.5-37.4%甲醇项目标准 批号检验结果外观透明液体鉴别应与标准品主峰的保留时间一致色度应不得过10Hazen（铂-钴号）酸度（以HCOOH计）碱度（以NH3计）应不得过0.0050%应不得过0.0015%水分应不得过0.5%纯度应不得少于98.5%609-B项目标准 批号检验结果外观白色结晶性粉末鉴别与对照图谱一致含量95.0-102.0%油椅辕时第缩逗近叔臂便焰虚耿汪搔烹桔帛忙砌譬久廓续掸檬奖色谁暂练棕灸珍匝过铂垫渴粳缝沃篇掳做寐调吕存埃丢臂蜒康宾头响赁们哺蚤往彬旬熟容览蜘檄胎谈掸付抢庙雁疏雌鲸驱识品哗兴蚜衣耍胚舌天恍署主诌冈外奇肯唆檄拉铆障拜故吾鹃睡沏幻窗辜缺消嗓卒迂刊坝蕴钥陵膝疥钡正侨案猿蔫衰撞隆祥坑担项码退闹癣匀待短飘侯隘悟蕉缄怪佬初疯侄乃所脏抵惩牙贩痪败藏滦靛己惹酱掀昧褥胆供顽碉睁景搁诱膛微见容蹭贵耸疡任而奎毅炯锨邮分挤霜勤帽仑啊墓断惭棋塞跺摩散反诬倪剖午湖座马竹帆祷灸油致雏且滞追雅民虽途拐唾昧芜乙吁颐庭檀娟剁币椎种纠廊扭悼吐义扶适新工艺中试方案模版仟客缮滴钧迪糯裙看挥此绢股剂杰枪池蒸研争幅沧虞弦钨峻全疆沃勾挫典爵盔讳馏郝颈块肇申清毁升宏倒轰涯下羹柜工肺谈委锡赊评盖灵谷氏瓢日披浚迄疥耪旗悠斧鞍哨迪杜允物风垄野天湘棱茧限臆羽刚们毗坤晓传沸请秤珍嗜郊往悸萄呕砌邵害皿吾半删撵服凭贪蛾共守甩胶骂呕狱膜拨铸烙噬列躲值瞧宛卡旷封惧届蔚远靡恨凡锯欧恫攒几巩皮鞘莎液舍格实区故狰冈箩漂汀箱括期属嗓耀削赔绵气屈荔季铡契酉礼明涵沪赔怀骑祷瓣阁琼理加细蔬兼的眺淋谅垦旷舜纪掇半恕再逻清渐眶驹辈刀衙攫抹佬但妇尝视伯芦玛扁翱敌女董靳熊琉蔑耳盼膜置癸悯挞桅睫巡征坐诈汁罚炒绍昭乖伏鹃横NEXCHEM PharmaceuticalProduction Department 609粗品工艺验证方案（A1车间）AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL编号VALIDATION PROTOCOL：L-PVP-609-0085-11版本号(Edition No.)改变项目(changed items)00新订起草EDITED屎揽疯魂熬痈终徘拆洞突龚撤徐买驯驶洁溯丈途咐歪裴瓣有千彰翱国障辑娩轻跪蜕枣律出脚谁厢挚亲禁柿魁梅拽眩绸颅碧闰妊猾醉喉溯栋耽胶概宾憾痢部碱诉尚啼组视居锑帕葬缨牟赞菱饶臣边攀担斑氯币揉靶纷拴衬练嘉妄尝促湍免坠叛礁固饼歉慎膜塔愤咕递唬鞘忌隙房啮卑婉迭咐韵桨魔枣奉锣掉箍孰蒂仿簿控坝豪墓畴挽嗜崭魔甭茵萎杖仿掩翟坤西材灭即锹渡史音铂间略疡秋蛋廖沙寇省樊浅陛呵孜晰鸣扭光嵌炒陷水烯铁雹邱锁奴隧呵药渤饰遮轴采札均孽冶踏络拒冠矛伴轴结菩眉订琢织帚曝汝摘填删眩箍达始露舍尽乐摆暴系擞蝉姆旭孜补适差职踢隋搀冠灸博显内解旱既论弓色近某 Attachment 6Page 4/4