立体化学YXL生物材料学省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

重庆医科大学重庆医科大学药品立体化学药品立体化学 杨晓兰杨晓兰杨晓兰杨晓兰 第1页化学与生命科学关系化学与生命科学关系v一个化合物对生物体系作用一个化合物对生物体系作用v本质本质往往就是这种物质与生物系统在往往就是这种物质与生物系统在分分子子水平上相互作用。水平上相互作用。第2页药药 物物 v化学药品化学药品是指含有治疗、缓解、预防和是指含有治疗、缓解、预防和诊疗疾病，以及含有调整肌体功效诊疗疾病，以及含有调整肌体功效化合化合物物。v药品化学药品化学是研究化学药品化学结构、理是研究化学药品化学结构、理化性质、制备、体内代谢、构效关系、化性质、制备、体内代谢、构效关系、作用机制，寻求新药路径一门综合性学作用机制，寻求新药路径一门综合性学科。科。第3页药品结构与活性关系药品结构与活性关系v结构不一样活性相同结构不一样活性相同:例例1 1 吗啡、哌替啶、美沙酮吗啡、哌替啶、美沙酮-均表现出镇均表现出镇痛、镇静、呼吸抑制、欣快、成瘾等作用痛、镇静、呼吸抑制、欣快、成瘾等作用 （其生物活性惊人相同（其生物活性惊人相同 ）吗啡 哌替啶 美沙酮第4页例例2 2 普鲁卡因普鲁卡因-局部麻醉药局部麻醉药 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺-抗心律不齐药抗心律不齐药 普鲁卡因普鲁卡因 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺v结构相同结构相同,活性不一样活性不一样第5页“相同化合物相同化合物”,”,不一样活性不一样活性v反应停致畸事件反应停致畸事件震惊了国际医药界震惊了国际医药界第6页手性药品研究主要性手性药品研究主要性v20世纪世纪60年代，年代，反应停致畸事件反应停致畸事件震惊了国际医药震惊了国际医药界。由此掀起了手性药品研究开发高潮。界。由此掀起了手性药品研究开发高潮。“反应停反应停”受害女孩（美国）受害女孩（美国）荷兰第一个荷兰第一个“反应停儿童反应停儿童”海豹肢海豹肢第7页被被反应停反应停夺去胳膊孩子们夺去胳膊孩子们1957年首次被用于处方年首次被用于处方1960年出现新生儿四肢缩短和其它畸形年出现新生儿四肢缩短和其它畸形1961年被禁用，当初全世界约有受害婴儿年被禁用，当初全世界约有受害婴儿8000第8页S-S-异构体异构体强致畸剂强致畸剂R-R-异构体异构体 镇静剂镇静剂 第9页问问 题题v药品是怎样产生药效药品是怎样产生药效?v药药品品活活性性与与药药品品化化学学结结构构(立立体体结构结构)之间关联和规律是什么之间关联和规律是什么?药理学和药品化学基本问题之一药理学和药品化学基本问题之一第10页主要内容主要内容v一、药品作用受体学说一、药品作用受体学说v二、药品结构立体化学问题二、药品结构立体化学问题v三、药品与受体作用化学本质三、药品与受体作用化学本质v四、药品立体化学与药效学四、药品立体化学与药效学v五、药品立体化学与药动学五、药品立体化学与药动学v六、药品立体化学临床应用六、药品立体化学临床应用第11页一、药品作用受体学说一、药品作用受体学说第12页研究药品对机体作用研究药品对机体作用v当前已从当前已从器官和细胞水平器官和细胞水平深入到深入到v了了解解药药品品分分子子与与机机体体细细胞胞上上大大分分子子之之间间相互作用相互作用v从根本上说明药品作用机制从根本上说明药品作用机制第13页分子药理学分子药理学v分子药理学是以分子作为基本功效单位，分子药理学是以分子作为基本功效单位，在在分子水平分子水平上说明含有生物活性化学物上说明含有生物活性化学物质药理作用。质药理作用。v也就是说以也就是说以分子结构及其物理化学性质分子结构及其物理化学性质来说明其来说明其药品作用药品作用，阐述结构与生物活，阐述结构与生物活性之间关系。性之间关系。第14页一、药品作用生物靶点一、药品作用生物靶点v能够与药品分子结合并产生药理效应生物大分能够与药品分子结合并产生药理效应生物大分子现通称为药品作用子现通称为药品作用生物靶点生物靶点。v这些靶点种类主要有这些靶点种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核核酸酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。v就当前上市药品来说，以受体为作用靶点药品就当前上市药品来说，以受体为作用靶点药品约占约占52%；以酶为作用靶点药品约占；以酶为作用靶点药品约占22%；以；以离子通道为作用靶点药品约占离子通道为作用靶点药品约占6%；以核酸为；以核酸为作用靶点药品约占作用靶点药品约占3；其余；其余17药品作用靶药品作用靶点尚不清楚。点尚不清楚。第15页1.以受体为靶点以受体为靶点v药品与受体结合才能产生药效。理想药品必须含有药品与受体结合才能产生药效。理想药品必须含有高度选择性和特异性。高度选择性和特异性。选择性要求药品对某种病理状态产生稳定功效。选择性要求药品对某种病理状态产生稳定功效。特异性是指药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，特异性是指药品对疾病某一生理、生化过程有特定作用，此即要求药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生此即要求药品仅与疾病治疗相关联受体或受体亚型产生结合。结合。第16页v现已经有几百种作用于受体新药问世，其中绝大多现已经有几百种作用于受体新药问世，其中绝大多数是数是GPCR激动剂或拮抗剂。激动剂或拮抗剂。比如，治疗高血压血管担心素比如，治疗高血压血管担心素II受体拮抗剂洛沙坦、依普受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，沙坦，中枢镇痛阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。受体激动剂阿芬他尼等。第17页v近年来，近年来，受体亚型受体亚型及及新受体新受体不停被发觉和克隆表示，不停被发觉和克隆表示，相关它们生化、生理、药理性质也相继被说明，为相关它们生化、生理、药理性质也相继被说明，为新药设计和研究新药设计和研究提供了更准确靶点和理论基础和提供了更准确靶点和理论基础和降降低药品毒副作用低药品毒副作用作出了很大贡献。作出了很大贡献。现已知道，肾上腺能受体有现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，亚型，多巴胺受体有多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。亚型等。v孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出一个新概是近年来提出一个新概念，是指其编码基因与某一类受体家族组员编码有念，是指其编码基因与某一类受体家族组员编码有同源性，但当前在体内还没有发觉其对应配基。孤同源性，但当前在体内还没有发觉其对应配基。孤儿受体发觉以及应用儿受体发觉以及应用逆向分子药理学逆向分子药理学(reverse molecular pharmacology)建立孤儿受体筛选新药模建立孤儿受体筛选新药模型，为新药开发提供了更多有效伎俩。型，为新药开发提供了更多有效伎俩。第18页2.2.以酶为靶点：以酶为靶点：v因为酶催化生成或灭活一些生理反应介质和调控剂，因为酶催化生成或灭活一些生理反应介质和调控剂，所以，酶组成了一类主要药品作用靶点。所以，酶组成了一类主要药品作用靶点。v酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶促反应产酶抑制剂经过抑制一些代谢过程，降低酶促反应产物浓度而发挥其药理作用。理想酶抑制剂药品，应物浓度而发挥其药理作用。理想酶抑制剂药品，应该对靶酶有该对靶酶有高度亲和力高度亲和力和和特异性特异性。v近年来，基于细胞代谢理论指导，近年来，基于细胞代谢理论指导，合理设计酶抑制合理设计酶抑制剂类药品剂类药品发展较快，当前世界上销售量最大发展较快，当前世界上销售量最大20个药个药品中有近二分之一为酶抑制剂类药品。品中有近二分之一为酶抑制剂类药品。第19页v近年来，酶抑制剂研究比较活跃领域有：降压药血管担心素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药品中环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药品中芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中5a-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内主要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面含有主要生理功效。但过量产生或释放时能介导各种疾病发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及相关NOS抑制剂研究已成为近年来生物医学和药学研究前沿领域之一。第20页3.以离子通道为靶点：以离子通道为靶点：v带电荷离子由离子通道出入细胞，不停运动、传输带电荷离子由离子通道出入细胞，不停运动、传输信息，组成了生命过程主要组成部分，保持着生物信息，组成了生命过程主要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间有效联络。体中细胞与细胞间有效联络。v离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出细胞量，进离子通道阻滞剂和激活剂调整离子进出细胞量，进而调整对应生理功效，用于疾病治疗。而调整对应生理功效，用于疾病治疗。K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV01234第21页v这方面研究近年来进展较快。如：这方面研究近年来进展较快。如：作用于作用于Na+通道药品有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。通道药品有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于作用于Ca2+通道药品有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮通道药品有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于作用于K+通道药品主要为通道药品主要为K+-ATP酶激活剂和拮抗剂，酶激活剂和拮抗剂，如治疗如治疗II型糖尿病甲苯磺丁脲、格列本脲为型糖尿病甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道拮通道拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道激活剂，主要通道激活剂，主要用于高血压、心绞痛治疗。用于高血压、心绞痛治疗。III类抗心律失常药品多类抗心律失常药品多为为K+通道拮抗剂，主要药品有胺碘酮、索他洛尔等。通道拮抗剂，主要药品有胺碘酮、索他洛尔等。第22页4.以核酸为靶点：以核酸为靶点：v人们普遍认为肿瘤癌变是因为基因突变造成基因表人们普遍认为肿瘤癌变是因为基因突变造成基因表示失调和细胞无限增殖所引发。所以，可将癌基因示失调和细胞无限增殖所引发。所以，可将癌基因作为药品设计靶，利用反义技术作为药品设计靶，利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。抑制癌细胞增殖。v以已知抗肿瘤药品为先导，以以已知抗肿瘤药品为先导，以DNA为靶点设计新抗为靶点设计新抗癌药品也正在开展。癌药品也正在开展。第23页受体学说受体学说v受受体体学学说说:特特异异性性结结构构药药品品作作用用位位于于机机体体特特定定部部位位专专一一受受体体，并并与与之之结结合合形形成成复复合合物物，从从而而产产生生效应效应v是是在在亚亚细细胞胞或或分分子子水水平平上上说说明明药药品品作作用用机机制制一一个个理论。当前已成为公认药理学基本理论。理论。当前已成为公认药理学基本理论。v此此理理论论在在解解释释药药品品作作用用机机制制、指指导导合合理理用用药药以以及及发展新药等方面均极为主要，并含有实际意义。发展新药等方面均极为主要，并含有实际意义。v并并试试图图从从分分子子水水平平上上解解释释药药品品作作用用“受受体体学学说说”理由。至今已经有一百多年历史。理由。至今已经有一百多年历史。第24页十九世纪十九世纪-受体概念提出受体概念提出v1878年年Langley依据依据:v阿阿托托品品和和毛毛果果芸芸香香碱碱对对猫猫唾唾液液分分泌泌抑抑制制作用；作用；v烟碱和筒箭毒碱对骨骼肌作用试验；烟碱和筒箭毒碱对骨骼肌作用试验；v首首次次认认为为化化学学物物质质引引发发或或改改变变细细胞胞反反应应是是经经过过作作用用在在专专一一特特定定部部位位，在在细细胞胞上上这些特定接收部位称为这些特定接收部位称为受体物质受体物质。第25页二十世纪初二十世纪初v19Ehrlich提出了：v“锁与钥匙”作为受体与配体模型v提出了“受体”这一名词第26页二十世纪三十年代二十世纪三十年代v1933年年Clark认为：认为：v药药品品作作用用主主要要发发生生在在细细胞胞膜膜表表面面，在在细细胞胞表面存在着活性区域，表面存在着活性区域，v比比如如乙乙酰酰胆胆碱碱分分子子仅仅仅仅作作用用于于约约占占心心肌肌细细胞表面积胞表面积万分之万分之1.6一些特殊关键部位，一些特殊关键部位，v认为这些特殊部位就是受体。认为这些特殊部位就是受体。第27页二十世纪四十年代二十世纪四十年代v合成了大量化合物，从合成了大量化合物，从构效关系构效关系上对药品进行细上对药品进行细致研究，发觉：致研究，发觉：v除少数结构非特异性药品除少数结构非特异性药品(如全身麻醉药如全身麻醉药)外，外，v其余大都是有其余大都是有严格化学结构要求严格化学结构要求，甚至甚至立体结构立体结构稍加改变稍加改变就会引发药效显著改变就会引发药效显著改变,v所以认为必有特殊部位即受体承受其作用。所以认为必有特殊部位即受体承受其作用。v依据化学结构要求，还提出了各种受体图像构想。依据化学结构要求，还提出了各种受体图像构想。第28页二十世纪五十年代二十世纪五十年代v50年年代代中中期期发发觉觉电电鱼鱼电电器器官官含含有有丰丰富富烟烟碱碱受受体体(N-胆碱受体胆碱受体)，v这这为为提提取取纯纯化化胆胆碱碱受受体体、研研究究和和发发展展受受体体学学说说创造了条件创造了条件v1959年年Arunlakshana和和Schid相相继继对对药药品品一一受受体相互作用进行了较为深入定量研究。体相互作用进行了较为深入定量研究。第29页二十世纪六十年代二十世纪六十年代v70年代初，年代初，v我我国国学学者者首首次次应应用用丁丁氏氏双双鳍鳍电电鳐鳐研研究究乙乙酰酰胆胆碱碱酯酯酶酶取取得得成成功功，促促进进了了我国受体药理学发展。我国受体药理学发展。第30页二十世纪七十年代二十世纪七十年代v70年年代代以以后后，伴伴随随分分子子生生物物学学快快速速进进展展，受受体分离和纯化技术开始建立并不停改进，体分离和纯化技术开始建立并不停改进，v首首先先分分离离得得到到乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体蛋蛋白白，含含有有与与筒筒箭毒碱等药品结合所表现药理作用特征。箭毒碱等药品结合所表现药理作用特征。v以以后后又又分分离离得得到到肾肾上上腺腺素素受受体体及及组组胺胺受受体体等等入直接证实了受体存在。入直接证实了受体存在。v已已分分离离得得到到50个个以以上上各各种种受受体体，为为深深入入研研究究受体、开发新药创造了有利条件，受体、开发新药创造了有利条件，第31页v近近十十多多年年来来，受受体体学学说说进进展展快快速速，在在说说明明药药品品作作用用机机制制、指指导导新新药药开开发发等等方方面面部部得得到到了了丰丰硕硕结结果果，并并对对受受体体结结构构这这一一重大课题开展了深入研究。重大课题开展了深入研究。第32页（一）受体（一）受体(receptor)v定义：定义：v是指对特定生物活性物质含有识别能力，是指对特定生物活性物质含有识别能力，v并可选择性结合生物大分子。并可选择性结合生物大分子。第33页受体组成与结构受体组成与结构v组组成成：绝绝大大部部分分受受体体-为为含含有有四四级级结结构构蛋蛋白白质质，部分部分-为为糖蛋白糖蛋白或或脂蛋白脂蛋白。v分布：分布：细胞膜上细胞膜上，并为膜组成部分。，并为膜组成部分。一些受体如甾体激素受体存在于一些受体如甾体激素受体存在于细胞质内细胞质内。v少少数数受受体体，有有可可能能不不是是蛋蛋白白质质，如如非非蛋蛋白白质质神神经经节苷脂节苷脂(GM1)被认为是霍乱毒素受体被认为是霍乱毒素受体 第34页受体特征受体特征v饱和性饱和性-有限结合能力有限结合能力v适度亲和力适度亲和力-生理浓度（生理浓度（10-9mol）v配基专一性配基专一性v靶组织专一性靶组织专一性v亲和力与生物活性相关亲和力与生物活性相关v须含有内源性配基须含有内源性配基第35页v近年来，近年来，受体亚型受体亚型及及新受体新受体不停被发觉和克不停被发觉和克隆表示，相关它们生化、生理、药理性质也隆表示，相关它们生化、生理、药理性质也相继被说明，为相继被说明，为新药设计和研究新药设计和研究提供了更准提供了更准确靶点和理论基础和确靶点和理论基础和降低药品毒副作用降低药品毒副作用作出作出了很大贡献。了很大贡献。受体类别受体类别第36页v1、肾上腺素受体、肾上腺素受体v2、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱受体v3、5-羟色胺受体羟色胺受体v4、多巴胺受体、多巴胺受体v5、组织胺受体、组织胺受体v6、-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)受体受体v7、阿片受体、阿片受体v8、谷氨酸受体、谷氨酸受体v9、安定、安定(苯二氮杂卓苯二氮杂卓)受体受体(BZ)v10、钙通道阻断剂受体、钙通道阻断剂受体第37页（二）配体（二）配体(ligand)v定定义义：是是指指能能与与受受体体相相嵌嵌结结合合物物质质(包包含含药药品、激素、递质等品、激素、递质等)v配配体体能能够够依依据据构构效效关关系系研研究究需需要要进进行行设设计计和和合合成成，它它在在研研究究受受体体特特征征上上起起着着主主要要作作用用第38页配体作用与特征配体作用与特征v因为受体结构尚不十分清楚因为受体结构尚不十分清楚v对对受受体体特特征征了了解解需需借借助助于于与与其其相相嵌嵌结结合合另另一一方方配体配体(药品、激素、递质药品、激素、递质)作为工具作为工具v配配体体与与受受体体结结合合产产生生效效应应，从从其其本本身身来来说说取取决决于于两两个个原原因因亲亲和和力力(affinity)和和内内在在活活力力(intrinisic activity)v配配体体与与受受体体之之间间必必须须有有亲亲和和力力才才能能形形成成配配体体-受体复合物受体复合物第39页在一定分子浓度下在一定分子浓度下v高高亲和力亲和力结合结合多多、低亲和力结合就、低亲和力结合就少少v所所以以在在剂剂量量反反应应曲曲线线中中，不不一一样样等等效效剂剂量量或或浓浓度度反应了不一样配体亲和力反应了不一样配体亲和力v内内在在活活力力是是衡衡量量药药品品-受受体体复复合合物物引引发发药药理理效效应应有有效效程程度度一一个个尺尺度度，当当全全部部受受体体被被一一个个能能产产生生效效应应药药品品占占领领时时，内内在在活活力力等等于于1 1，对对于于反反应应较较弱弱药品内在活力就小于药品内在活力就小于1 1。第40页激动剂和拮抗剂激动剂和拮抗剂v激激动动剂剂(agonist)是是指指对对于于某某种种受受体体有有亲亲和和力并能产生效应药品。力并能产生效应药品。v这种药品兼具这种药品兼具亲和力亲和力和和内在活力内在活力v拮拮抗抗剂剂(antagonist)是是指指只只含含有有亲亲和和力力而而不不能产生效应药品。能产生效应药品。v拮抗剂与受体结合后可阻断激动剂产生效应。拮抗剂与受体结合后可阻断激动剂产生效应。第41页部分激动剂部分激动剂(partial agonist)v当当有有一一个个药药品品含含有有较较强强亲亲和和力力，但但含含有有微微弱弱内内在在活活性性拮拮抗抗作作用用，这这种种药药品品称称为为部部分分激激动动剂剂(partial agonist)。v不不论论浓浓度度怎怎样样增增大大，其其效效应应均均小小于于高高效效激激动动剂剂最大效应。最大效应。v在在有有机机化化合合物物同同系系列列中中，伴伴随随化化学学结结构构改改变变，经常出现经常出现激动剂、部分激动剂、拮抗剂转变激动剂、部分激动剂、拮抗剂转变。第42页受体及其亚型受体及其亚型/激动剂激动剂/拮抗剂（拮抗剂（3-1）v1 1、肾上腺素受体、肾上腺素受体 1/1/去甲肾上腺素去甲肾上腺素 /妥拉苏林，苯苄胺妥拉苏林，苯苄胺 1/1/氯亚定氯亚定 /育享宾育享宾 1/1/异丙肾上腺素异丙肾上腺素 /心得安心得安 1/1/舒喘灵舒喘灵 /N-/N-丁酞甲氧胺丁酞甲氧胺 v 2 2、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱受体 N /N /氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱 /箭毒，银环蛇毒箭毒，银环蛇毒 M1/M1/氧化震素氧化震素 /N-/N-甲基东茛菪碱甲基东茛菪碱 M2/CMD /M2/CMD /二苯羟乙酸奎宁酯二苯羟乙酸奎宁酯v3 3、5-5-羟色胺受体羟色胺受体 5HT1/5-5HT1/5-羟色胺羟色胺 /甲基麦角新碱甲基麦角新碱 5HT2/DOB /5HT2/DOB /谷丙酰胺谷丙酰胺第43页受体及其亚型受体及其亚型/激动剂激动剂/拮抗剂（拮抗剂（3-2）v4 4、多巴胺受体、多巴胺受体 D1 /SKF33393 /D1 /SKF33393 /氟哌啶醇氟哌啶醇 D2 /D2 /去水吗啡去水吗啡 /硫苯酰胺硫苯酰胺v5 5、组织胺受体、组织胺受体 H1 /2-H1 /2-甲基组胺甲基组胺 /吡啦明，异丙醇吡啦明，异丙醇 H2 /2-H2 /2-甲基组胺甲基组胺 /甲氰咪胍甲氰咪胍 雷尼替丁雷尼替丁 H3 /N-H3 /N-二甲基组胺二甲基组胺 /Impromidine /Impromidinev6 6、-氨基丁酸氨基丁酸(GABA)(GABA)受体受体 A /A /蝇蕈醇，蝇蕈醇，GABA /GABA /印防己碱印防己碱 B /Bactofen B /Bactofen第44页受体及其亚型受体及其亚型/激动剂激动剂/拮抗剂（拮抗剂（3-3）v7 7、阿片受体、阿片受体 /二氢吗啡二氢吗啡 /纳络酮纳络酮 /脑啡肽脑啡肽 /ICI-154 /ICI-154，129129 /V 69 /V 69，593 /MR-2266593 /MR-2266 /苯环己哌啶苯环己哌啶 /-/-c /-c /-内啡肽内啡肽 /-/-v8 8、谷氨酸受体、谷氨酸受体 /谷氨酸谷氨酸 /AP-7 /AP-7v9 9、安定、安定(苯二氮杂卓苯二氮杂卓)受体受体(BZ)(BZ)BZ-1/BZ-1/安定安定 /RO15-1788 /RO15-1788 BZ-2/BZ-2/氯硝安定氯硝安定 /CGS-8216 /CGS-8216v1010、钙通道阻断剂受体、钙通道阻断剂受体/硫氮卓酮硫氮卓酮/Bay k-8644/Bay k-8644第45页胆碱受体胆碱受体(acetyl choline receptor)v存在于存在于:神经突触部位神经突触部位v内源性配体是内源性配体是乙酰胆碱乙酰胆碱（主要神经传递介质）（主要神经传递介质）v分为两型：分为两型：v被被毒毒蕈蕈碱碱(musarine)(musarine)激激动动称称为为M M胆胆碱碱受受体体(简简称称M M受体受体)v激激烟烟碱碱(nicotine)(nicotine)激激动动称称为为N N胆胆碱碱受受体体(简简称称N N受受体体)乙酰胆碱乙酰胆碱 毒蕈碱毒蕈碱 烟碱烟碱 第46页M胆碱受体胆碱受体v分布于：分布于：v副副交交感感神神经经节节后后纤纤维维和和极极少少数数交交感感神神经节后纤维支配效应器细胞膜上，经节后纤维支配效应器细胞膜上，v中中枢枢神神经经系系统统M受受体体分分布布也也极极为为广广泛泛，在在纹纹状状体体密密度度最最大大，大大脑脑皮皮层层、海海马马和杏仁核次之。和杏仁核次之。第47页外周外周M受体激动时受体激动时v分分别别表表现现：心心跳跳减减慢慢、血血管管扩扩张张；血血压压下下降降、出出汗汗、流流涎涎、缩缩瞳瞳、肠肠蠕蠕动动增增加加、支气管及子宫平滑肌收缩等。支气管及子宫平滑肌收缩等。v含含有有实实用用价价值值M受受体体激激动动剂剂过过去去仅仅有有青青光眼缩瞳药光眼缩瞳药匹鲁卡品匹鲁卡品v近近年年来来发发觉觉包包公公藤藤甲甲素素及及其其一一些些类类似似物物也是含有发展前途也是含有发展前途M受体激动剂受体激动剂第48页M受体拮抗剂则用途广泛受体拮抗剂则用途广泛v解痉药解痉药-阿托品、普鲁本辛阿托品、普鲁本辛v散瞳药散瞳药-后马托品后马托品v抗休克药抗休克药-654-2-654-2第49页N胆碱受体胆碱受体v分为两种亚型：分为两种亚型：vN1N1受体受体vN2N2受体受体第50页N1受体受体v存存在在于于：交交感感神神经经和和副副交交感感神神经经。兼兼有有交交感感和副交感神经所表现功效，生理作用复杂。和副交感神经所表现功效，生理作用复杂。v比比如如：血血管管担担心心性性主主要要由由交交感感神神经经控控制制，神神经经节节阻阻滞滞药药阻阻断断N1受受体体后后，出出现现小小动动脉脉和和静静脉脉扩扩张张，回回心心血血量量和和心心出出血血量量降降低低，引引发发血血压压下下降降，临临床床用用于于抢抢救救重重症症高高血血压压和和高高血血压压危象危象。第51页N2受体受体v存存在在于于：运运动动神神经经末末梢梢神神经经一一肌肌肉肉接接头头突突触触后后膜膜，它受乙酰胆碱激动后，使肌肉收缩。它受乙酰胆碱激动后，使肌肉收缩。v比比如如，筒筒箭箭毒毒碱碱等等竟竟争争性性与与N2受受体体结结合合，阻阻断断了了正正常常兴兴奋奋传传导导过过程程，而而使使肌肌肉肉松松驰驰；琥琥珀珀胆胆碱碱与与N2受体结合后，亦能使肌肉松驰。受体结合后，亦能使肌肉松驰。v对于烟碱：对于烟碱：v小剂量烟碱为小剂量烟碱为N1受体激动剂受体激动剂v大剂量烟碱大剂量烟碱(还有琥珀胆碱还有琥珀胆碱)为为N2受体激动剂受体激动剂第52页阿片受体阿片受体(opopioid receptor)v历历史史：胆胆碱碱受受体体、肾肾上上腺腺素素受受体体和和多多巴巴胺胺受受体体都都是依据他们内源性配体加以确定。是依据他们内源性配体加以确定。v阿阿片片受受体体则则在在研研究究大大量量镇镇痛痛药药品品及及其其拮拮抗抗药药品品构构效效关关系系而而提提出出并并确确定定其其存存在在，强强效效镇镇痛痛药药代代表表吗吗啡属于生物碱，故称为阿片受体啡属于生物碱，故称为阿片受体。v其其内内源源性性配配体体为为：脑脑啡啡肽肽(甲甲硫硫氨氨酸酸脑脑啡啡肽肽和和亮亮氨脑啡肽氨脑啡肽)和和-、-、-内啡肽。内啡肽。第53页阿片受体阿片受体v分分布布于于：脑脑内内杏杏仁仁核核、中中央央灰灰质质、内内侧侧丘丘脑脑、下下丘丘脑脑及及尾尾核核，另另外外，在在回回肠肠和和输输精精管管等等外外周周组织也存在此受体。组织也存在此受体。v不不一一样样部部位位受受体体激激动动，可可表表现现为为镇镇痛痛、镇镇咳咳、欣欣快快、缩缩瞳瞳，降降血血压压、升升血血糖糖、抑抑制制腺腺体体分分泌泌等效应。等效应。v依依据据各各种种吗吗啡啡类类药药品品中中枢枢作作用用差差异异，有有些人提出将阿片受体分为些人提出将阿片受体分为、型。型。第54页临床惯用阿片受体药品临床惯用阿片受体药品v激动剂有吗啡、度冷丁等激动剂有吗啡、度冷丁等v拮抗剂有纳洛酮拮抗剂有纳洛酮v镇镇痛痛新新和和环环唑唑新新兼兼具具激激动动剂剂和和拮拮抗抗剂剂作用，为部分激动剂作用，为部分激动剂第55页对受体认识不足对受体认识不足v受受体体究究竞竞有有多多少少功功效效部部位位(functional site)尚不十分清楚尚不十分清楚v只只 能能 说说 有有 一一 部部 分分 是是 识识 别别 部部 位位（reogpnition site)，它它们们能能够够与与专专一一配配体体结结合合，这这种种结结合合往往往往不不是是一一点点结结合合而是而是多点多点结合结合v另外还有非专一结合部位等另外还有非专一结合部位等第56页v但从组织蛋白质中分离受体是十分困难但从组织蛋白质中分离受体是十分困难v因因为为在在提提取取、分分离离过过程程中中，受受体体联联结结药药品品力力往往往往遭遭到到破破坏坏，同同时时因因为为整整个个受受体体大大分分子子结结构构形形式改变式改变，大分子功效也常受到破坏，大分子功效也常受到破坏v在在分分离离过过程程中中，受受体体严严格格天天然然空空间间排排列列及及电电荷荷分分布布均均可可能能发发生生改改变变，而而这这两两种种原原因因对对与与药药品品相互作用是十分主要相互作用是十分主要第57页（三）药品与受体作用（三）药品与受体作用v酶酶-底物及酶底物及酶-抑制物相互作用概念；抑制物相互作用概念；v与与药药品品(激激动动剂剂)-)-受受体体及及药药品品(拮拮抗抗剂剂)-)-受受体体相相互作用概念相类似互作用概念相类似v但但受受体体与与酶酶功功效效是是有有区区分分，酶酶与与底底物物相相遇遇可可加加速底物转化为产物，速底物转化为产物，v而而受受体体与与配配体体相相遇遇，则则不不能能将将配配体体转转化化为为产产物物，只只能能将将信信息息传传递递和和转转导导，最最终终引引发发生生化化和和药药理理反应反应。第58页（配体类）药品（配体类）药品-受体作用理论受体作用理论v受体占领学说受体占领学说v配体、受体动力学说配体、受体动力学说v受体相互作用可能发生路径以及药品作用受体相互作用可能发生路径以及药品作用方式等提出过种种学说方式等提出过种种学说第59页受体占领学说受体占领学说v基本概念基本概念-为包括配体和受体亲和力：为包括配体和受体亲和力：配体亲和力越强，受体就越轻易被占领。配体亲和力越强，受体就越轻易被占领。v由由Clark和和Gaddum提出受体占领学说认为：提出受体占领学说认为：v药理作用强度与被药品占领受体数量成正比药理作用强度与被药品占领受体数量成正比第60页受体受体-配体动力学学说配体动力学学说v由由Paton提出动力学学说认为：提出动力学学说认为：v药品作用不但取决于被占领受体数目药品作用不但取决于被占领受体数目v更主要是取决于与受体结合速率以及结合后复合物解更主要是取决于与受体结合速率以及结合后复合物解离离v其次药品激动除引发受体构象改变外，也引发非专一其次药品激动除引发受体构象改变外，也引发非专一组织反应改变组织反应改变v激动剂与受体能够很快形成复合物，并可很快解离激动剂与受体能够很快形成复合物，并可很快解离v依据此学说作用仅仅是药品分子与受体间结合速率与依据此学说作用仅仅是药品分子与受体间结合速率与解离速率函数；而与形成药品解离速率函数；而与形成药品-受体复合物无关。受体复合物无关。第61页二、药品结构立体化学问题二、药品结构立体化学问题第62页 在有机化学中，在分子结构三个层次：结在有机化学中，在分子结构三个层次：结构、构型、构象中都存在着异构现象。构、构型、构象中都存在着异构现象。第63页立立体体异异构构第64页（一）几何异构（一）几何异构顺反异构体命名和顺反异构体命名和 Z、E标识法标识法 (Z)-3-甲基甲基-2-戊烯戊烯 (E)-3-甲基甲基-4-异丙基异丙基-3-庚烯庚烯烯烯烃烃第65页顺顺-1,4-二甲基环己烷二甲基环己烷反反-1,4-二甲基环己烷二甲基环己烷几何异构几何异构环环烃烃第66页123456791113维生素维生素A1新维生素新维生素A1新维生素新维生素A1活性只是维生素活性只是维生素A175%第67页（二）构象异构（二）构象异构由单键旋转而产生由单键旋转而产生不一样排列方式。不一样排列方式。重重叠叠式式交交叉叉式式链链烃烃第68页 ea键型键型 ee键型键型顺式顺式-1，4二甲基二甲基环己烷环己烷反式反式-1，4二甲基二甲基环己烷环己烷构象异构构象异构环环烃烃第69页氢化可松氢化可松 Hydrocortisone第70页 立体化学起源于立体化学起源于1848年，年，28岁法国年青岁法国年青化学家巴斯德化学家巴斯德(Pasteur)将外消旋酒石酸铵钠将外消旋酒石酸铵钠结晶，分离成左旋体和右旋体结晶，分离成左旋体和右旋体,从而发觉了对从而发觉了对映异构现象。映异构现象。（三）旋光异构（三）旋光异构-药品手性药品手性第71页1.1.药品手性药品手性左手左手 镜镜 右手右手第72页OHH3CHCO2HC*CH3HHOCO2HC*手性分子手性分子:与其镜像不能重迭化合物分子与其镜像不能重迭化合物分子手性碳原子手性碳原子():):连接四个不一样原子或基团碳连接四个不一样原子或基团碳 凡是手性分子就一定含有凡是手性分子就一定含有对映异构体对映异构体第73页乳酸乳酸:L(+)-乳酸乳酸 D(-)-乳酸乳酸+3.82 -3.82（d）-乳酸乳酸 （l）-乳酸乳酸 S(+)-乳酸乳酸 R(-)-乳酸乳酸第74页2.2.手性药品表示方法手性药品表示方法1 1v 左旋体和右旋体左旋体和右旋体d-或或(+)-,l-或或(-)-能使偏振光偏振面按顺时针方向旋转对映体称能使偏振光偏振面按顺时针方向旋转对映体称为为右旋体（右旋体（dextrotatory），在药名前用，在药名前用d-或或(+)-表示；表示；称为称为左旋体（左旋体（levorotatory），在药名前加，在药名前加l-或或(-)-表示。表示。外消旋体（外消旋体（racemate）则是由等量左旋体和右则是由等量左旋体和右旋体组成，没有旋光性，在其药名前用旋体组成，没有旋光性，在其药名前用dl-或或()-表示。表示。第75页手性药品表示方法手性药品表示方法2 2v D和L系统因为D/L构型表示法与表示旋光方向d和l轻易混同，且意义不甚明确，当前多限于糖和氨基酸立体化学命名。第76页手性药品表示方法手性药品表示方法3 R和S系统第77页v判断一个化合物分子是否含有手性，判断一个化合物分子是否含有手性，v能够经过分析分子内是否存在对称性原因。能够经过分析分子内是否存在对称性原因。v若不存在对称性原因分子为手性分子，反之若不存在对称性原因分子为手性分子，反之则为非手性分子。则为非手性分子。3.3.药品手性原因药品手性原因第78页3.3.药品手性原因药品手性原因1 1手性四面体手性四面体手性碳手性碳手性硫手性硫手性叔胺手性叔胺第79页3.药品手性原因药品手性原因2取代丙二烯取代丙二烯类手性轴类手性轴环芳香类环芳香类手性平面手性平面取代联苯手性轴取代联苯手性轴第80页杀虫剂棉酚（杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体）及其对映体因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，含有手因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，含有手性轴，有左、右旋对映体。性轴，有左、右旋对映体。第81页3.3.药品手性原因药品手性原因3 3v螺旋手性（螺旋手性（Spiral Chirality）：左手）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不一样，螺旋和右手螺旋因旋转方向不一样，不能重合在一起。不能重合在一起。非平面性环非平面性环状化合状化合物能够认为是螺旋一部分，因而产生物能够认为是螺旋一部分，因而产生对映体。对映体。第82页地西泮地西泮 1,4-Benzodiazepines P螺旋螺旋 M螺旋螺旋 因为因为C2-C3-N4-C5扭角方向不一样，为正角和负角，分别扭角方向不一样，为正角和负角，分别用用P（plus）和）和M（minus）表示。虽为手性分子，在室温）表示。虽为手性分子，在室温下能够相互转化，故不表现光学活性。下能够相互转化，故不表现光学活性。第83页三、药品与受体作用化学本质三、药品与受体作用化学本质第84页v非特异性结构药品非特异性结构药品v特异性结构药品特异性结构药品v药药品品作作用用是是指指药药品品到到达达作作用用部部位位，并并与与机机体体靶靶细细胞胞作作用用而而产产生生一一系系列列功功效效改改变变综合结果。综合结果。1.药品作用及分类药品作用及分类第85页非特异性结构药品非特异性结构药品v全身麻醉药全身麻醉药-如乙醚、氟烷等如乙醚、氟烷等v杀菌剂杀菌剂-如乙醇、苯酚、长链季铵盐等如乙醇、苯酚、长链季铵盐等v除除了了少少数数几几类类非非特特异异性性结结构构药药品品之之外外，大大部部分分药药品品含含有有结结构构特特异异性性作作用用，为为特特异性异性结构药品。结构药品。第86页非特异性结构药品非特异性结构药品v非非特特异异性性结结构构药药品品药药理理作作用用与与化化学结构无直接关系学结构无直接关系v结构影响理化性质者除外结构影响理化性质者除外第87页v普普通通认认为为这这类类药药品品是是经经过过物物理理化化学学过过程程而而起起作作用用，其其作作用用机机制制是是改改变变细细胞胞周周围围环境环境理化性质理化性质v它它们们能能够够是是化化学学上上不不相相关关物物质质，因因为为含含有有一一些些不不依依赖赖特特殊殊化化学学结结构构共共同同物物理理学学特征，而引发一样药理作用特征，而引发一样药理作用第88页非特异性结构药品特点（非特异性结构药品特