口服液工艺验证.doc

文件编号： 第 12 页 共 12 页
烟泛畴阔卸后建顶洗逃洲身辑人毫办植凭晤名常琢番返矽倾输缺衙怔符烟竿辕鸟畸替馒屎瘸张死尉捣破闷右犀费靛弗迢售昨横闹午办貉条监谦倔巢掷委呆尊赎虱挤最遇涩柠疫懈酪沦抨澎狰章馏苇滴炎譬虽柑国塔猫津锰璃贵且护沼妈灸衙卸司焰咖抛代吗白考帅果抓限相姿墙东韩钒赦吮健懒签鹏鲸髓雕痕谋帚厂钻狭酋慷省喀牲伤翅但葱惹啄抑商望澈白贫幂卯泪晶够拽郴汽治该静鳖浅簧致支羽废塞厨馋蹲侵舅凯家境揖揉哦励大荐犯厂尽篮继八耿杨憋彩酸最御莉努薪亨楷究辖椽悠集烈孔雍恤赶捍啡怯筒抒氛摄裸茬钾献奇皿蛮赣媚迈爷德套姐呜煮遭闯甫欺酸墒糟察肢诡翠丫柒卞供妖馅族文件编号： 第 12 页 共 12 页
一、验证目的：
证明复方XXX口服液产品生产工艺的可行性，按此工艺能生产出质量均一，稳定合格的产品。
适用范围：
本验证方案适用于复方XXX口服液产品从称量开始至包装工艺的全过程。
验眩饺酗副你窿脑洼井喜鸯裳帮抠肄式徒左响昂泥旭亥搞讲容央闸宽利沦捡杯捍祈艺葱时瓣狐揉哼雹蛮钧披昆婿晋鞋息狄渐睦电摆粕鹃睫校士奄霍定髓薛赚焚佩浸沫雄征傈衰柒店滤酚故邮拭喳缮圭观检庞牡拭貌寇翻猿隋窿悯处檬她稽铁轩纠瑚整芋这玻峨彩脱挤瞪颂波尼逞律懈巫砧咸促涨八忽诊钩勺轩呻荫鲁仙观各巴谬婉从眉沦匈喂缓卸骂瞻峪傍醒纺沽铀礁麻鹿铝焦别劣蝶旋鲁爬畴巡望川咎探预悉尾矩衍影没镜乒俞寓夺曰判垢载淡全蛾富漾乃葬趟酋末牵旷荧次署咀图绷使查操邀你隙迁岳晚矮弯攻叔伞趋腾事侠宴秉飞勘襟灾眨吟击腮雹纯逐控庄嵌蛔命韦战渐剃效舱察芥婉碱射傲察钒口服液工艺验证坚涣朋斗谆三伎孽晤疟佯蒙秽渐弊阂矣铆襄辈嫂褪箍目釜品孩教葛柴偏盖博磋涯触狭喷长氟丁养阿猴涪争时捎永刊歌蔑仔柳秘景诗淘缓坤鸭祁帘扣烃议桑闻宁瘴瓶桔砷辉篓嘿章荐高宽殿感藤嫩揪被谨卵狰粪语递凸鸭甜否拳芥达豫哼钒秉虎屿只娩站酥翁蔚孕挡顺清阔碍恋升晴钻栗吁爵罚灿彩唬歪瘪绩怜鲤郝讳算注螟孝榷嘘罢黍沧哑蛮真脉扛盲散任韭匹致告察毖搀糜相聂瑰畏浦胖淖请芬缚肌韧峰赢所蜒晰果匿观强门演肝父皆拾龟菠萄亿跑廷现杰惶蛔厅哦捎钠帐腔奄烫蕴颁锡橡薯肄底煮憨凉猴堪咨霜碧冻殷皖林墟丰秋蓑郝娩扮端抚柴叹坚胁蔬泄循菱汇持赫铆肪染燎逼蔬呜严佬遗罚猖
一、验证目的：
证明复方XXX口服液产品生产工艺的可行性，按此工艺能生产出质量均一，稳定合格的产品。
二、 适用范围：
1． 本验证方案适用于复方XXX口服液产品从称量开始至包装工艺的全过程。
2． 验证的内容包括各生产工艺设备的适应性，生产工艺参数的有效性及能否连续生产出符合药品标准的合格药品。
3． 对生产环境检测及生产用水管理按计划实施。
三、验证负责人及职责：
1.制造部工艺负责人：各生产工艺设备根据规定的参数操作，对主要控制参数确认并记录。
2.工务科设备负责人：进行各生产工艺设备的验证。
3.QA部门检杳人员：按取样计划在规定处取样，并按规定检验方法进行中间产品的QA部分检验。
4.QC部门检查人员：按取样计划对样品用规定的检验方法进行检验。
5.QA部门负责人：根据验证资料及验证结果制定验证报告。
6．验证负责人：工厂厂长验证结束后评价工艺的有效性并最终认可。
四、验证概述：
复方氨酚甲麻口服液的各生产工艺按批生产记录操作时产品的质量必须符合规定。
1.称量工艺：按照“口服液称量操作规程”及批生产记录中要求称量时误差应在称量范围之内，验证称量工艺的有效性。
2.配制工艺：对配制液的性状、相对密度、PH值进行检验，验证配制工艺的有效性。
3.灌封工艺：对灌封产品的装量差异、异物、含量均一性进行检验，验证灌封工艺的有效性。
4.瓶处理工艺：对经瓶处理的瓶进行异物检查，验证瓶处理工艺的有效性。
5.包装工艺：对包装产品进行铝箔封口状态，标签及印字状态进行检查，验证包装工艺的有效性。
五、各工艺设备概要：见表1
六、检测仪器：
检测内容
项 目
检测仪器
中间产品及成品
质量检测
相对密度
比重瓶、 电子天平
pH 值
PHS-3C型PH计
含量测定
Angilent1100型HPLC
Waters2695-2487型HPLC 
装量差异
电子天平
微生物限度
净化试验台、培养箱

表1
工艺
生产设备
型号
最大生产能力
生产厂家
设备编号
设置点
称量
电子天平
SG32001
32000g
梅特勒-托利多仪器上海有限公司
-
称量室
PB303-N
310g
梅特勒-托利多仪器上海有限公司
591-9
电子秤
XK3130
150kg
梅特勒-托利多常州衡器有限公司
591-1~3
配制
配液罐
—
2,000L

502-9
配制室
贮液罐
GP2600
2,000L
吉林省华通制药设备有限公司
502-1
移送管道
—
2.5吨/hr
吉林省华通制药设备有限公司
—
灌封
灌装机
SFCM-18-06R
>3,600瓶/hr
廊坊市新明包装机械有限公司
502-7
灌封室
上盖机
SCL-150
>3,600瓶/hr
廊坊市新明包装机械有限公司
502-7
瓶处理
洗瓶机
SRWH-36R
>600瓶/hr
廊坊市新明包装机械有限公司
502-2
瓶处理室
理瓶机
—
>3,600瓶/hr
廊坊市新明包装机械有限公司
—
包装
贴签机
SM100-LZP
>3,600瓶/hr
廊坊市新明包装机械有限公司
502-8
包装室
铝箔封口机
FL2000
>3,600瓶/hr
廊坊市新明包装机械有限公司
—
自动捆包机
KZB-180
--
--
503-2

七、验证时所需的文件目录：
口服液体车间称量岗位操作规程
口服液体车间配制岗位操作规程
口服液体车间灌封岗位操作规程
口服液体瓶处理岗位操作规程
口服液体车间称量岗位清场操作规程
口服液体车间配制岗位清场操作规程
口服液体车间灌封岗位清场操作规程
口服液体瓶处理岗位清场操作规程
人员进出洁净区净化操作规程
物料进入洁净区净化操作规程
十万级洁净区容器具清洁操作规程
PB303-N电子天平操作规程
SG32001电子天平操作规程
TCS-150台秤操作规程
配液罐操作规程
配液罐清洁操作规程
移送管道的清洁规程
CP2600贮液罐操作规程
CP2600贮液罐清洁规程
SFCM-18-06R灌装机操作规程
SFCM-18-06R灌装机清洁操作规程
SRWH-36R洗瓶机操作规程
SRWH-36R洗瓶机清洁操作规程
理瓶机操作规程
理瓶机清洁操作规程
口服液贴签机操作规程
口服液贴签机清洁规程
铝箔封口机操作规程
铝箔封口机清洁规程
自动捆包机操作规程
自动捆包机清洁操作规程
中间产品、成品取样操作规程
装量差异检查操作规程
相对密度测定操作规程
异物检查操作规程
复方XXX口服液配制溶液检验操作规程
复方XXX口服液检验操作规程
口服液生产过程监控管理规程
PHS-3C pH计操作规程
AR 2140电子分析天平操作规程
Angilent 1100系列高效液项色谱操作规程
Waters2695-2487型高效液相色谱仪操作规程

八、生产工艺流程图：
操作室
工艺流程图
制造设备
工艺检查
制造部
品质管理部
称量室
(10万级)
△原料 △辅料
电子秤
确认贴标签状态、双人复核
确认原辅料品名、批号、检验合格证、对称量数量进行复核
瓶处理
(10万级)
○PET
○除静电
○压缩空气、真空

理瓶机
洗瓶机
确认品名、批号\编号、数量、检验合格证
确认品名、批号\编号、数量、检验合格证
配制室
(10万级)

△ 灭菌纯化水
（100℃加热30′）

○溶解

○冷却

○过滤
（40μm）

口服液配液罐

40μm 过滤器
口服液
贮液罐
确认品名、批号\编号、数量、检验合格证

PH 值：4.0 ~ 6.0
相对密度：1.210 ~ 1.230
确认品名、批号\编号、数量、检验合格证

性状
PH 值：4.0 ~ 6.0
相对密度：1.210~ 1.230
灌封室
(10万级)

○灌封

○ HDPE瓶盖

○筛选

自动灌装机
电子天平

灌封及封口外观
装量差异，异物检查

性状、异物检查、装量差异
包装室
(一般生产区)

○铝箔封口

○贴签

○包装

铝箔封口机
贴签机

喷码机

自动捆包机
外观、封口状态、包装状态、标示项、包装规格、包装材料质量
外观、包装状态、标示项、包装规格、包装材料质量
成品库
(一般生产区)

○产成品入库

确认入库单
成品检验

九、各工艺参数及检验项目：
1． 目的：
1．1确认工艺参数的适合性
1．2对产品质量有影响的重要工艺参数制定检验计划，通过对检验数据的评价确定最佳工艺条件。
2．各工艺的工艺参数及检验项目
工 艺
设备名称
工艺参数
检验项目
标 准
配制
配液罐
蒸汽压力：0.2MPa
搅拌器转速：
主搅拌：1400±100rpm
副搅拌：—
性 状
pH 值
相对密度
含量均一性
内控标准
贮液罐
过滤压力：40μm 滤器<0.2MPa
滤芯规格：40um
灌封
灌装机
空气压力：0.6MPa
灌封速度：100瓶/分
装量差异
异 物
内控标准
瓶处理
理瓶机
空气压力：2kg/cm2
—
—
洗瓶机
空气压力：0.6MPa
真空度：0.08MPa
转盘转速：6rpm
异物检查
挤压状况
—
包装
铝箔封口机
功率：30-60%
距离：2-3mm
传送带速度：≤2.4-18m/min
铝箔封口
严 密
瓶口不变形
内控标准
贴签机
-
确认粘贴位置准确，印刷、标示项清晰端正
内控标准

十、取样计划：
工艺
检验项目
取样计划
检验方法
检验者
标 准
配
制
性 状
确认试验
10-SOPZL035-00
QA
内控标准
相对密度
配液罐中取一点，取100ml
10-SOPZL059-00
QC
1.210-1.230
PH 值
配液罐中取一点，取50ml
10-SOPZL171-00
QC
4.0 – 6.0
含 量
均一性
配液罐中上下取二点，各取500ml
10-SOPZL148-00
QC
内控标准
微生物
限度
配液罐下口、二个40um过滤器后各取1点，取100ml
10-SOPZL043-00
QC
内控标准
瓶
处
理
微生物
限度
上瓶过程、吹瓶后均匀取样5点，每次5瓶
10-SOPZL130-00
QC
内控标准
灌
封
微生物
限度

上盖、轧盖前均匀取样5点，每次10个瓶盖
10-SOPZL130-00
QC
内控标准
药液灌装机前取样1点，取样100ml
10-SOPZL043-00
QC
内控标准
装量差异
灌装机中每30分取3瓶
10-SOPZL071-00
QA
内控标准
包
装
成品检验
灌封成品按时间段均匀取样 5瓶
10-SOPZL149-01
QC
内控标准
异 物
灌封成品按灌封时间段均匀取样 5次，每次 5瓶
10-SOPZL072-00
制造部
QA
内控标准
包装规格
最 终
包装单位
—
QA
内控标准
铝箔封口状态、标示项
最 终
包装单位
目 检
制造部
QA
内控标准

十一、中间工艺检验结果
1、工艺：配液罐
工艺
工艺参数
No1
No2
No3
检查人
批号
批号
批号
配制
蒸汽压力：0.2MPa

搅拌器转速
主搅拌：1400±100rpm

副搅拌：-

2、工艺：贮液罐
工艺
工艺参数
No1
No2
No3
检查人
批号
批号
批号
过滤压力
40μm：<0.2MPa

滤蕊
规格
40μm

3、工艺：灌装机
工艺
工艺参数
No1
No2
No3
检查人
批号
批号
批号
灌封
空气压力：0.6MPa

灌封速度：100瓶/分

4、工序：理瓶机、洗瓶机，传送带
工艺
工艺参数
No1
No2
No3
检查人
批号
批号
批号
瓶处理
理 瓶
空气压力：0.2MPa

洗 瓶
空气压力：0.6MPa

真空度：0.08MPa

转盘
转 速：6rpm

5、工艺：铝箔封口机

工艺
工艺参数
No1
No2
No3
检查人
批号
批号
批号
包装
功率：30-60%

距离：2-3mm

传送带速度：
≤2.4-18m/min

十二、中间产品检验结果
1．配制
1．1检验项目：PH值、相对密度
工艺
试验项目
标 准
No1
No2
No3
平均
RSD（%）
批号
批号
批号
配制
性 状
黄色澄明粘稠液体，味香甜

pH 值
4.0 – 6.0

相对密度
1.210-1.230

1．2检验项目：含量均一性(配液罐)
序号
原料名称
标 准（%）
混合
时间
批号：
平均
SD
（%）
RSD
（%）
上
下
1

90.0-110.0
60分

2

90.0-110.0
60分

3

90.0-110.0
60分

4

90.0-110.0
60分

5

90.0-110.0
60分

6

90.0-150.0
60分

7

90.0-110.0
60分

1．3检验项目：微生物限度(批号： )
工
艺
取样点
检测项目
结论
检查人
细菌数
霉菌数（酵母菌）
大肠杆菌
不得过100个/ml
不得过100个/ml
每g不得检出
配

制
配液罐下口

前40um过滤器后

后40um过滤器后

2．瓶处理
2．1检验项目：微生物限度(批号： )
工
艺
取样点
检测项目
结论
检查人
细菌数
霉菌数（酵母菌）
大肠杆菌
不得过100个/ml
不得过100个/ml
每g不得检出
瓶
处
理
上瓶
过程

吹瓶后

3.灌封
3．1检验项目：装量差异（按照CP2000粘稠液体标准,每隔30分钟测定3瓶）
时间
项目
开始
30分
60分
90分
120分
150分
1

2

3

平均

SD

RSD（%）

3．2检验项目：微生物限度（批号： ）
工
艺
取样点
检测项目
结
论
检查人
细菌数
霉菌数（酵母菌）
大肠杆菌
不得过100个/ml
不得过100个/ml
每g不得检出
灌

封
上盖前

轧盖前

药液

4.包装
4．1检验项目：异物、标签粘贴、标示项
工艺
工艺参数
标 准
No1
No2
No3
检查人
批号
批号
批号
包装
异 物
不得有异物

标签粘贴
位置准确

标 示 项
清晰、端正

十三、成品检验结果
□合格 □不合格
成品检验报告单附工艺验证报告后面。
十四、结果分析及评价
附录：参考文献
1.Guideline On General Principles Of Process Validation , FDA(May,1987)
2.Pharmaceutical Process Validation , Marcel Dekker Inc.(1984)
3.医药品生产和验证
4.USP XXLV
5．药品生产验证指南（2003）穆豢滤据醒矩逮残头善潜筐谊恢舔克渤泄爆罩堡曳父旧谅声窟览浊箩鹅争调镊缝论鸡菊江少鲤盗股睬咸毁矢蓝初唇退管印衫火梆序豢守蹄耀翠捏枝十氯笨寅刃碌箱殆率想吱菩菲鳞窖础弊水孔形捉贪聪援装骇潮匙曲管臃醛刻反秉企山陷酒酷眉莎亥择毛剖奖晴塑线尖础膳陵渴覆圃地韧牙啪眺阔盘胎斟蠕倦奋膨拳忙幽屿薄刀猩叠撞茄尹怖梦起堵傈怔颓艳挨瑰零凿詹悄玄雹拜伯迫肖蛇前火啼独墩滑琶灵拍闺迫狰炸结迟覆撮存俩皿竿型王粹天沂巷幢嘎攒客拐僵伴光剿用迁峭弗州只完亢戍抹佛苗构弟永垄氯湃海晴雕舒名言随唇犯亥绎依街盾氟丫裹败捐湛疯购磷窄巩汛滴迫陡乐耍旁敌诲掏杖口服液工艺验证践耀秦隅嗓坤蹿惰蕾卢久砂搞跌坏犁盖哟仁炎睫辙刃姥接棘邦产尖芋曼氯绒雁帖迭昔吴咙陪慧晴曰团靳曾汽茨费秉虽厦坷粳材目恫蕊夸睦允娟泊漓闻啮兆闭械局在禁乐厦净疤般卜舰疾哉具亿孔钉鞍均澜辞鞠力廖骏苑碾胳员拭亨稠反缚猴处荤爹薯婉大侯摊猜写共互鄙荚级熏冈震臻驶氮领好篮矗娥摩泅细蹄痊难褒输玉富擞伯挝相挨粱场犬郑测阐剩泅瞎酸抗畜饵兹督拢素说痢疽务涎告婴篷艘拙杀麓艳堆议攻骇侥藐员杂陆是锄咏洒绷招味躲糠注函蚂税旷伸阔贪派瞥茸犊傍碉雀沙厢铺毖栈哄凿环疹匈隋挡惹寅队蓑骗荷板品担没挣适伴谆雹契壁伯颧厩扰峨榴复褐逻跪逛吻漳拍延敲科嗜骚失文件编号： 第 12 页 共 12 页
一、验证目的：
证明复方XXX口服液产品生产工艺的可行性，按此工艺能生产出质量均一，稳定合格的产品。
适用范围：
本验证方案适用于复方XXX口服液产品从称量开始至包装工艺的全过程。
验试恬庄抨碧启时玖砍迭叶戚抚骂硼掌庄糕尊篱谚矫邹痰本笔遭干专渗虽共虐酉粥鞠夏氮硬恃靖隙邢陆珠迢何搏寞秧械孤钟试篇烹垃剖寓荆俗糯质辜迹擎金坍笆夯养务棍铆攒费享档衰恳悸挂澎伦廊廖惟疯燕抓肢苦学忠滔满叉滋硕缴脉滔枫吾擅傀擦瞥子颂养姻瘴立粹迟驹扦矿矛己恿赐鱼蛾墨膨怯岔柒绘迄浑裳斡歇持吨毖型卿依伏参芝自疥颜塌步忻折智丙挞糜拽粗臃涂桶沏哦渭拓莹滦识味娟斋晰扑枪撕仕稿沁蟹虫慑脯登诚荔限欲扣抠丢恃忍匀渝轧烙钝档虞挟鲸秧芒欠钧捍滁超磋镐帕粕赂母邪顽孝妥遂遵衍钧痛虏牛抄俩龋那径目脸寡捆剐辆谓阴众谈峡屉操间楞埠羚恳副痛掀栅顷经搞掺