神经退行性疾病患者血清神经丝轻链蛋白水平变化的Meta分析.pdf

医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N 论著二次研究DOI:10.12173/j.issn.1004-5511.202309098通信作者：张树山，博士，副教授，硕士研究生导师，Email：神经退行性疾病患者血清神经丝轻链蛋白水平变化的Meta分析付旭东，李茂庚，程 波，冯宇梁，张树山川北医学院附属医院神经内科（四川南充637500）【摘要】目的 系统评价血清神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain protein,NfL）在神经退行性疾病及不同认知损害程度患者中的变化。方法 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方和中国生物医学文献库数据库，纳 入 阿 尔 茨 海 默 病（Alzheimers disease，AD）、帕 金 森 病（Parkinsons disease，PD）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）患者和健康对照均有血清 NfL 值的队列或病例对照研究，检索时间为建库至 2023 年 4 月 30 日。使用纽卡斯尔-渥太华量表评价纳入研究的风险偏倚，采用 RevMan 5.4 软件统计分析暴露组与非暴露组间的血清 NfL 值差异，合并效应量采用标准均数差（standard mean difference，SMD）及 95%可信区间（confidence interval，CI）表示。结果 纳入 43 篇文献，共提取了 62 项对比研究。对 PD、AD、MSA、PSP 与各自健康对照组分组比较，四组分别纳入 9 项、24 项、9 项、8 项研究。PD 组 SMD=0.27，95%CI（0.17，0.36）、AD 组 SMD=0.97，95%CI（0.70，1.23）、MSA 组 SMD=1.51，95%CI（0.97，2.05）、PSP 组 SMD=1.54，95%CI（1.14，1.93）血清 NfL 水平均高于各自健康对照组。对帕金森病认知正常（PD normal cognitive,PD-NC）与帕金森病痴呆（PD with dementia，PD-D）、阿尔茨海默病轻度认知减退（AD mild cognitive impairment,AD-MCI）与阿尔茨海默病痴呆（AD with dementia，AD-D）分组比较，两对比组分别纳入 3 项和 9 项研究，PD-D 患者血清 NfL 水平高于 PD-NC患者 SMD=0.92，95%CI（0.63，1.20），AD-D 患者血清 NfL 水平高于 AD-MCI 患者SMD=0.61，95%CI（0.49，0.72）。结论 PD、AD、MSA、PSP 患者血清 NfL 水平较健康人群升高，且认知损害程度越大，血清 NfL 水平越高，血清 NfL 可能是神经退行性疾病潜在的外周生物标志物，能够进一步反映认知水平的下降。【关键词】生物标志物；神经丝轻链蛋白；神经退行性疾病；阿尔茨海默病；帕金森病；进行性核上性麻痹；多系统萎缩；系统评价；Meta 分析Changes in serum neurofilament light chain protein levels in patients with neurodegenerative diseases:a Meta-analysisFU Xudong,LI Maogeng,CHENG Bo,FENG Yuliang,ZHANG ShushanDepartment of Neurology,Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637500,Sichuan Province,ChinaCorresponding author:ZHANG Shushan,Email:医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N【Abstract】Objective To systematic evaluate the change of serum neurofilament light chain protein(NfL)level in patients with different neurodegenerative disease and different degrees of cognitive impairment.Methods A comprehensive search of literatures was conducted in the PubMed,Embase,Web of Science,CNKI,Wanfang and CBM from inception to April 30,2023.Literatures with serum NfL levels in patients with Alzheimers disease(AD),Parkinsons disease(PD),multiple system atrophy(MSA),progressive supranuclear palsy(PSP)and healthy controls were included in the cohort or case-control studies.The Newcastle-Ottawa Scale was used to evaluate the quality of the included studies.RevMan 5.4 software was used to analyze the change of serum NfL between exposure group and non-exposure group.The effect size was expressed by standard mean difference(SMD)and 95%confidence interval(CI).Results 62 comparative studies extracted from a total of 43 literatures were included.Comparing PD,AD,MSA,PSP with their respective healthy control groups,the four groups included 9,24,9,and 8 studies,respectively.The levels of serum NfL in the PD group SMD=0.27,95%CI(0.17,0.36),AD group SMD=0.97,95%CI(0.70,1.23),MSA group SMD=1.51,95%CI(0.97,2.05),and PSP group SMD=1.54 95%CI(1.14,1.93)were higher than those in the healthy controls in their respective groups.Further comparison was conducted between PD normal cognitive(PD-NC)and PD with dementia(PD-D),AD mild cognitive impairment(AD-MCI)and AD with dementia(AD-D)groups.3 and 9 studies were included in the two comparison groups,respectively.The serum NfL levels of PD-D patients were higher than those of PD-NC patients SMD=0.92,95%CI(0.63,1.20),and the serum NfL levels of AD-D patients were higher than those of AD-MCI patients SMD=0.61,95%CI(0.49,0.72).Conclusion The serum NfL levels in patients with PD,AD,MSA,and PSP are higher than those in healthy individuals,and the greater the degree of cognitive impairment,the higher the serum NfL levels.Serum NfL may be a potential peripheral biomarker reflecting neurodegenerative diseases,which can further reflect the decline in cognitive levels.【Keywords】Biomarkers;Neurofilament light chain protein;Neurodegenerative disease;Alzheimers disease;Parkinsons disease;Progressive supranuclear palsy;Multiple system atrophy;Systematic review;Meta-analysis神经退行性疾病是一组慢性进行性、系统性、原因不明的疾病，随着疾病的发展，患者通常会逐渐出现认知功能下降、行为控制能力减弱、运动能力丧失等症状，不仅对患者的生活质量造成严重影响，还会对社会医疗体系带来巨大压力，积极寻找疾病的生物标志物将有助于对这类疾病进行早期诊断、治疗效果预测，以及疾病进展监测等1-2。神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain protein,NfL）是神经丝的一个亚基，被认为是维持轴突稳定和促进轴突生长的主要结构。研究发现脑脊液或血液中 NfL 升高是神经元/轴突损伤和退行性病变的一个指标3，进一步的研究还发现更高水平的 NfL 与更快的疾病进展和更高的脑萎缩率有关4-5。系统评价发现，与健康对照组相比，阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）、额颞叶痴呆、路易体痴呆患者脑脊液 NfL水平显著增高，但帕金森病（Parkinsons disease,PD）患者和对照组之间脑脊液 NfL 水平差异无统计学意义6。现有系统评价多纳入脑脊液 NfL 相关研究，纳入血液 NfL 相关研究的较少，另外神经退行性疾病往往伴随认知损害，比如 PD 的白质轴突变性导致脑白质受损，而认知功能障碍又多见于中重度脑白质疏松患者7。但目前尚无评估血清 NfL 在反映认知损害方面作用的 Meta 分析。故本研究对神经退行性疾病患者与健康对照组以及不同认知损害水平患者的血清 NfL 水平差异进行 Meta 分析，以明确其在监测神经退行性疾病发生发展中的临床价值。医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N 1 资料与方法1.1 纳入与排除标准纳入标准：研究类型：队列研究或病例对照研究，如果存在前瞻性研究，则选取研究的基线数据；研究对象：诊断符合 AD、PD、多系 统 萎 缩（multiple system atrophy，MSA）、进行 性 核 上 性 麻 痹（progressive supranuclear palsy,PSP）疾病诊断标准。其中帕金森病痴呆（PD with dementia，PD-D）、阿尔茨海默病轻度认知功能障碍（AD mild cognitive impairment，AD-MCI）患者为在符合 PD、AD 相关诊断标准的基础上，通过简易精神状态检查量表（Mini Mental Status Examination，MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）以 及 日常生活损害等临床诊断标准诊断的不同认知损害水平的患者；暴露组与非暴露组：PD、AD、MSA、PSP 与健康人群血清 NfL 水平对比时，患病人群为暴露组，健康对照人群为非暴露组；帕金森病认知正常（PD normal cognitive，PD-NC）与PD-D 组、AD-MCI 与阿尔茨海默病痴呆（AD with dementia，AD-D）组血清 NfL 水平对比时，暴露组分别为 PD-D、AD-D 患者，非暴露组分别为PD-NC、AD-MCI 患者；结局指标：血清 NfL水平，其检测技术限定为 Simoa 平台技术。排除标准：缺乏健康对照组；未使用定量方法确定暴露组和非暴露组的结果数值；原始数据为二次加工过的文献，如进行对数换算等；非暴露组患有会混淆研究结果的其他神经、精神或身体疾病；非人类研究；评论、信函、案例报告、方案、编辑、评论、会议摘要等类型文献。1.2 文献检索策略计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、中国知网、万方和中国生物医学文献库等数据库，检索时限为建库至 2023 年 4 月30 日。检索字段采用“主题词+自由词”的形式，并通过交叉核对引用的参考文献，以获得更多符合条件的研究。英文检索词包括：NFL、serum NfL、neurofilament light、multiple system atrophy、Parkinsons disease、Alzheimers disease、progressive supranuclear palsy；中文检索词包括：帕金森病、老年人帕金森病、遗传性帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆症、认知功能障碍、多系统萎缩、多系统脑萎缩、多发性系统萎缩、进行性核上性麻痹、核上性麻痹、进行性核上性眼肌麻痹、神经丝轻链蛋白。PubMed 检索策略如框 1所示。#1 NFLTitle/Abstract OR serum NfLTitle/Abstract OR neurofilament lightTitle/Abstract#2 Parkinson disease Mesh#3 PDTitle/Abstract OR Parkinsons DiseaseTitle/Abstract OR Idiopathic Parkinsons DiseaseTitle/Abstract OR Lewy Body Parkinsons DiseaseTitle/Abstract OR Primary ParkinsonismTitle/Abstract#4 Alzheimer disease Mesh#5 ADTitle/Abstract OR Alzheimer DementiaTitle/Abstract OR Alzheimers DiseaseTitle/Abstract OR Alzheimer Type DementiaTitle/Abstract OR Alzheimer SyndromeTitle/Abstract#6 Multiple system atrophy Mesh#7 MSATitle/Abstract OR Multisystemic AtrophyTitle/Abstract OR Multisystemic AtrophiesTitle/Abstract OR Multisystem AtrophyTitle/Abstract#8 Progressive supranuclear palsy Mesh#9 PSPTitle/Abstract OR Supranuclear PalsiesTitle/Abstract OR Richardson SyndromeTitle/Abstract#10#2 OR#3 OR#4 OR#5 OR#6 OR#7 OR#8 OR#9#11#1 AND#10框1 PubMed检索策略Box 1.Search strategy in PubMed1.3 文献筛选与资料提取由两位研究者按照纳入排除标准独立进行文献筛选与资料提取，并进行交叉核对，如遇分歧则通过讨论或与第三位研究者协商确定，提取的资料包括：作者、出版年份、年龄、地区、血清NfL 测量方法、MMSE 或 MoCA 认知评估量表评分，以及暴露组和非暴露组血清 NfL 的平均值和标准差。若原始研究的数据不符合“均数 标准差”的要求，则参考 Luo8和 Wan9等的统计学方法进行转化。1.4 纳入文献的偏倚风险评价由两位研究者根据纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）标准10独立评价纳入文献的偏倚风险。NOS 量表包含三大领医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N 域（研究人群选择、可比性、暴露/结果评价），共八个条目，除可比性条目最高可评 2 分外，其余条目最高可评 1 分，满分为 9 分，评分 7 分为高质量研究，评分 6 分为低质量研究，反之为中等质量研究。如有不一致则通过讨论或与第三位研究者协商确定。1.5 统计学分析血清 NfL 数据为连续性变量，为消除不同研究间数据单位不一致的影响，采用标准化均数差（standard mean difference，SMD）作为合并效应量。采用 RevMan 5.4 软件统计分析暴露组和非暴露组之间的血清 NfL 值差异。采用 Q 检验和 I2检验进行异质性分析，若 P 0.1 且 I2 50%，认为研究间存在异质性的可能性小，选用固定效应模型进行 Meta 分析；若 P 0.1 且 I2 50%，认为研究间存在异质性的可能性大，选用随机效应模型进行Meta 分析，并进一步以地区进行分组探讨异质性来源。敏感性分析采用逐步剔除文献法。若纳入研究数超过 10 项，通过绘制漏斗图评估发表偏倚。2 结果2.1 文献筛选流程及结果初步检索获得相关文献 2 072 篇，剔除重复文献后获得文献 859 篇，通过阅读文题和摘要初筛后获得文献 123 篇，根据纳入排除标准进一步筛选后，最终纳入 Meta 分析文献 43 篇，见图 1。2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价由于部分文献同时报道了多组对比研究，故纳入的 43 篇文献共提取了 62 项对比研究。其中，PD、AD、MSA、PSP 与各自健康对照组的分组比较分别纳入 9 项、24 项、9 项、8 项研究，PD-NC 与 PD-D 的分组比较纳入 3 项研究，AD-MCI 与 AD-D 的分组比较纳入 9 项研究，见表 1。发表年份主要集中在 20192023 年间，研究人群年龄段主要为 6070 岁，涵盖北美、亚洲、欧洲等地区。NOS 评估结果显示高质量研究 9 项、中等质量研究 53 项，无低质量研究，见表 1。通过数据库检索获得相关文献（n=2 045）*通过其他途径检索获得相关文献（n=27）剔重后获得文献（n=859）阅读文题和摘要初筛（n=859）排除（n=736）阅读全文复筛（n=123）排除（n=80）会议摘要（n=6）缺乏对照组（n=31）无法提取数据（n=30）检测技术不符合（n=9）数据为对数换算（n=4）纳入Meta分析的文献（n=43）图1 文献筛选流程及结果Figure 1.Flow chart and results of literature search 注：*检索的数据库及检出文献数具体为PubMed（n=856）、Web of Science（n=654）、Embase（n=465）、中国知网（n=19）、万方（n=30）、中国生物医学文献数据库（n=21）。会议摘要（n=6）缺乏对照组（n=31）无法提取数据（n=30）检测技术不符合（n=9）数据为对数换算（n=4）医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N 研究国家疾病比较组暴露组非暴露组NOS评分人数年龄（岁）MMSE/MoCA评分NfL（pgmL-1）人数年龄（岁）MMSE/MoCA评分NfL（pgmL-1）Sampedro 202011西班牙PD vs.健康对照5661.7010.1010.473.6013362.309.7012.285.607Aamodt 202112美国PD vs.健康对照19869.356.7215.776.5013966.358.2416.447.947Pagonabarraga 202213西班牙PD vs.健康对照4066.007.0010.905.0010965.307.0013.805.007Mao 202314中国PD vs.健康对照3762.206.20 8.504.7010363.508.7013.709.007Ma 202115中国PD vs.健康对照14461.5310.9111.715.7830162.119.7713.006.538Zhu 202116中国PD vs.健康对照3864.9010.6028.800.9016.507.3013065.1010.2024.405.4024.3016.107Nabizadeh 202317伊朗PD vs.健康对照17661.5010.9011.896.7122863.109.2013.746.717Yin 202218中国PD vs.健康对照3864.9010.6016.507.302461.1011.1016.205.907Imarisio 202119瑞士PD vs.健康对照6971.707.1025.7010.607165.1010.5027.602.5027.7016.307Brickman 202120美国AD vs.健康对照16981.016.3131.1028.9613182.996.4936.5524.637Benedet 202121*加拿大AD vs.健康对照11469.909.4029.001.0022.109.804566.109.7019.006.0033.6013.507Benedet 202121*法国AD vs.健康对照2164.409.5027.402.5013.106.807672.208.4019.305.6024.408.708 Smirnov 202222美国AD vs.健康对照2983.60 6.9027.902.1032.3013.8012474.80 9.4021.906.1039.3024.509Palmqvist 202023美国AD vs.健康对照4783.649.9426.643.8231.8519.043484.117.9720.966.4230.1911.227Palmqvist 202023瑞典AD vs.健康对照30165.9615.4929.001.4813.356.5512174.235.7820.353.7523.1911.107 Stevenson-Hoare 202324英国AD vs.健康对照50882.206.7232.9013.701 43968.108.0331.0013.906Illn-Gala 202125美国AD vs.健康对照5552.2013.0028.901.0011.455.334365.2010.0021.506.0027.5611.817Chouliaras 202226英国AD vs.健康对照7370.207.7920.9018.606373.907.8028.2016.807Planche 202327法国AD vs.健康对照2 02070.988.6128.291.4818.338.3125775.568.0526.352.2423.679.247Baiardi 202228意大利AD vs.健康对照6061.704.9011.124.639767.809.3021.906.2022.288.208Palmqvist 201929瑞典AD vs.健康对照36672.005.0028.901.1021.0011.806476.005.0021.803.7043.8028.706Chatterjee 202330澳大利亚 AD vs.健康对照8173.745.9629.041.0322.4611.624675.177.2020.414.8732.5816.667Benussi 202231意大利AD vs.健康对照2751.5723.4829.640.78 7.985.634867.728.5624.503.8220.569.558Sugarman 202032美国AD vs.健康对照23872.387.6929.390.9115.3310.4715676.748.1221.116.1726.4917.307Lewczuk 201833德国AD vs.健康对照4152.5013.1029.300.9022.0012.403370.807.6021.203.4049.1028.406表1 纳入研究的一般特征和偏倚风险评价结果（sx SD）Table 1.Basic characteristics and risk of bias assessment of included studies(sx SD)医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N 研究国家疾病比较组暴露组非暴露组NOS评分人数年龄（岁）MMSE/MoCA评分NfL（pgmL-1）人数年龄（岁）MMSE/MoCA评分NfL（pgmL-1）Barker 202134美国AD vs.健康对照5170.805.9029.400.8014.206.1015674.808.2025.304.3021.9013.109Subramanian 202135印度AD vs.健康对照2464.259.0331.9910.844867.718.2470.0933.776Halbgebauer 202236德国AD vs.健康对照7760.0019.0020.3511.332069.008.0029.009.577Alcolea 202137西班牙AD vs.健康对照4654.8012.3029.101.10 8.905.00872.305.0023.603.2016.506.607Steinacker 201838德国AD vs.健康对照1564.8011.3029.000.8021.7020.602667.008.1021.606.0032.3015.807Silva-Spinola 202239葡萄牙AD vs.健康对照3760.104.20 8.902.703761.105.0019.007.607Sarto 202340西班牙AD vs.健康对照3661.708.2028.801.10 9.203.905466.907.9020.404.6015.605.707Bolsewig 202241意大利AD vs.健康对照2968.004.6828.001.5611.714.674772.296.1222.714.5920.294.588Huang 202342中国MSA vs.健康对照8561.908.2728.002.0715.108.941558.606.0522.307.1332.6015.006Li 202243中国MSA vs.健康对照3366.154.7516.005.181363.117.6926.692.1086.5333.747Marques 201944荷兰MSA vs.健康对照5357.509.8011.506.502260.707.1028.002.2022.2011.007Quadalti 202145意大利MSA vs.健康对照3758.1010.10 9.154.555461.108.0028.102.0033.0412.417Zhang 202246中国MSA vs.健康对照6059.073.8012.075.889159.017.2933.2814.078Wilke 201847德国MSA vs.健康对照2564.4511.4834.8112.812564.0912.1866.8238.917Guo 202348中国MSA vs.健康对照10059.508.9113.748.537358.627.8540.9244.897Peng 202349中国MSA vs.健康对照21157.219.0639.8475.2921458.296.7124.974.1073.42122.937Shen 202350中国MSA vs.健康对照7455.007.8028.202.2011.406.625657.0012.3024.604.1042.2050.006Rojas 201651美国PSP vs.健康对照1270.008.0029.400.7017.505.001566.406.0027.301.0031.0017.007Donker 201852荷兰PSP vs.健康对照9568.506.3030.6015.8113171.307.7023.904.6064.2332.766Huang 202342中国PSP vs.健康对照8561.908.2728.002.0715.108.948566.007.0720.006.7540.9022.306Li 202243中国PSP vs.健康对照3366.154.7516.005.18870.007.3125.005.3453.9022.976Marques 201944荷兰PSP vs.健康对照5357.509.8011.506.50768.904.1025.402.8025.608.407Quadalti 202145意大利PSP vs.健康对照3758.1010.10 9.154.554071.206.8025.105.4029.0816.457Chouliaras 202226英国PSP vs.健康对照7370.207.7920.9018.601969.005.9131.1015.009Baiardi 202228意大利PSP vs.健康对照6061.704.9011.124.633169.2010.225.405.1027.0613.607Mao 202314中国PD-NC vs.PD-D3659.009.3026.004.0011.108.703069.205.50 10.008.0020.8016.707Zhu 202116中国PD-NC vs.PD-D5762.8010.5028.401.7017.908.903968.708.6018.104.9035.7021.707Lin 201853中国PD-NC vs.PD-D2669.6010.8026.902.6015.409.902376.309.1023.304.6023.3010.807续表1医学新知 2024 年 4 月第 34 卷第 4 期 New Medicine,Apr.2024,Vol.34,N 续表1研究国家疾病比较组暴露组非暴露组NOS评分人数年龄（岁）MMSE/MoCA评分NfL（pgmL-1）人数年龄（岁）MMSE/MoCA评分NfL（pgmL-1）Benedet 202121加拿大AD-MCI vs.AD-D3971.207.7028.002.0025.7014.404566.109.7019.006.0033.6013.507Palmqvist 202023瑞典AD-MCI vs.AD-D17871.087.9227.002.9816.798.1512174.235.7820.353.7523.1911.107Palmqvist 201929瑞典AD-MCI vs.AD-D15772.005.0026.701.8029.0017.906476.005.0021.803.7043.8028.706Chatterjee 202330澳大利亚AD-MCI vs.AD-D3375.615.6627.581.4828.5617.804675.177.2020.414.8732.5816.667Sugarman 202032美国AD-MCI vs.AD-D18574.997.2428.201.6717.7710.2515676.748.1221.116.1726.4917.307Lewczuk 201833美国AD-MCI vs.AD-D2571.308.4026.702.1038.1015.903370.807.6021.203.4049.1028.406Alcolea 202137西班牙AD-MCI vs.AD-D4672.606.5025.802.7016.809.30872.305.0023.603.2016.506.607Steinacker 201838德国AD-MCI vs.AD-D1763.109.3027.901.9016.608.102667.008.1021.606.0032.3015.807Sarto 202340西班牙AD-MCI vs.AD-D18369.207.6025.003.4012.105.705466.907.9020.404.6015.605.707注：*、表示同一篇文献中报道的同一疾病在不同研究地区的两项对比研究；表示结果为MoCA认知评估量表得分；AD：阿尔茨海默病；AD-D：阿尔茨海默病痴呆；AD-MCI：阿尔茨海默病轻度认知功能障碍；PD：帕金森病；PD-D：帕金森病痴呆；PD-NC：帕金森病认知正常；MSA：多系统萎缩；PSP：进行性核上性麻痹；MMSE：简易精神状态检查量表；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；-：未报告。2.3 Meta分析结果2.3.1 帕金森病9 项研究11-19比较了健康者与 PD 患者的血清 NfL 水平，研究间异质性较小（I2=38%，P=0.11），基于固定效应模型的Meta分析结果显示，PD 患者血清 NfL 水平高于健康对照组，差异具有统计学意义 SMD=0.27，95%CI（0.17，0.36），P 0.001，见图 2。3 项研究14,16,53比较了 PD-NC 患者与 PD-D患者的血清 NfL 水平，研究间异质性较小（I2=0%，P=0.40），基于固定效应模型的Meta分析结果显示，PD-D 患者血清 NfL 水平高于 PD-NC 患者，差异具有统计学意义SMD=0.92，95%CI（0.63，1.20），P 0.001，见图 3。2.3.2 阿尔兹海默病来源于 22 篇文献20-41的 24 项研究比较了健康者与 AD 患者的血清 NfL 水平，研究间异质性较大（I2=95%，P 0.001），基于随机效应模型的 Meta 分析结果显示，AD 患者血清 NfL 水平高于健康对照组，差异具有统计学意义 SMD=0.97，95%CI（0.70，1.23），P 0.001，见图4。根据研究地区进行亚组分析，北美、欧洲地区 AD 患者血清 NfL 水平均高于健康对照组，差异具有统计学意义，见表 2。9 项研究21,23,29-30,32-33,37-38,40比较了 AD-MCI患者与 AD-D 患者的血清 NfL 水平，研究间异质性较小（I2=12%，P=0.34），基于固定效应模型的 Meta 分析结果显示，AD-D 患者血清 NfL 水平高于 AD-MCI 患者，差异具有统计学意义 SMD=0.61，95%CI（0.49，0.72），P0.001，见图 5。2.3.3 多系统