医学遗传学教学案例库的建设探究.pdf

Hereditas(Beijing)2024 年 1 月,46(1):7887 收稿日期:20230922;修回日期:20231108;网络发布日期:20231120 基金项目:重庆市高等教育教学改革研究项目(编号：222188)和陆军军医大学校级教改重点课题(编号：2021A01)资助Supported by the Reform Research Project of Higher Education Teaching in Chongqing(No.222188)and the Key Project of School-level Educational Reform in Army Medical University(No.2021A01)作者简介:张茂，博士，讲师，研究方向：神经发育障碍与遗传机制。E-mail: 通讯作者:郭洪，教授，研究方向：疾病遗传变异的鉴定与功能。E-mail: DOI:10.16288/j.yczz.23-241 遗传学教学医学遗传学教学案例库的建设探究 张茂，王艳艳，白云，陈雪丹，郭洪 陆军军医大学基础医学院医学遗传学教研室，重庆 400038 摘要:医学遗传学是探讨遗传因素相关疾病的诊断、预防与治疗的基础医学类课程，本门课要求学生具备较强的逻辑思维，有独立思考和分析解决问题的能力。单一的“填鸭式”课堂教学很难调动学生的自主学习，无法达到医学遗传学的教学效果。案例研讨式教学打破了被动的传统教学模式，教师给出临床典型案例，学生围绕案例的相关问题准备材料，主动展开课堂讨论，以教与学互动的方式融汇贯通了本门课程的重点与难点，教学效果显著。自 2013 年起，本教研组针对临床医学本科生开展了案例研讨式教学。本文根据课程的教学计划和案例研讨式教学的实际情况，筛选并分类整理了所收集的临床案例资料，分章节归纳汇编了 8 个章节的教学案例库，基本涵盖了疾病遗传学与临床遗传学的教学重难点。医学遗传学教学案例库的建设实现了临床案例与教学的深度融合，学生以更为直观的方式理解掌握教学重难点，有助于激发学生的创新思维，提高学生的学习兴趣与课堂参与度。关键词:医学遗传学；教学案例库；案例研讨式教学 Investigation on the construction of teaching case base in medical genetics Mao Zhang,Yanyan Wang,Yun Bai,Xuedan Chen,Hong Guo Teaching and Research Section of Medical Genetics,College of Medical Genetics,Army Medical University,Chongqing 400038,China Abstract:Medical genetics is a basic medical course that discusses the diagnosis,prevention and treatment of diseases in relation with genetic factors.This course requires students who have abilities of strong logical thinking,independent thinking,problem analyzing and solving.Single“cramming”teaching is difficult to mobilize students autonomous learning,and hardly achieves teaching effect of medical genetics.Teaching of case-based discussion breaks passive teaching mode in traditional class.The teacher throws out typically clinical cases.The students prepare materials around relevant problems of cases,and carry out class discussion.Then,key and difficult points of the course are integrated in teaching and learning interaction,which reaches a remarkable effect of teaching.Since 2013,the teaching and research group has carried out teaching of case-based discussion in undergraduates majoring in clinical medicine.In this paper,we screen and sort clinical 第1期 张茂等:医学遗传学教学案例库的建设探究 79 cases on the basis of course teaching plan and case-based discussion in the teaching of medical genetics.The cases are summarized into 8 chapters in teaching case base,which basically cover the teaching of disease genetics and clinical genetics.The construction of teaching case base in medical genetics has realized the deep integration of clinical cases and teaching.Students can understand and master important and difficult points of teaching in a more intuitive way,which is helpful to stimulate students innovative thinking,improve students learning interest and class participation.Keywords:medical genetics;teaching case base;teaching of case-based discussion 医学遗传学是临床医学五年制、心理医学五年制和预防医学五年制等医学类学生的专业必修课，开课时间是第二学年第二学期。该阶段学生的特点是即将接触临床医学课程，渴望学习疾病相关知识，具备一定的基础医学知识以及独立分析、解决问题的能力。作为军事医学储备人才，他们不仅需要掌握军队卫生保障必需的理论、技能，还应当具备诊断、预防罕见病以及遗传因素相关疾病的知识水平。目前，全球已知的罕见病超过 7000 种，约 80%的罕见病有遗传背景1。基于以上特点，医学遗传学采用模块化教学讲授专业基础知识，引入临床典型案例开展理论研讨，激发学生的学习兴趣，学生能积极思考、查阅资料回答问题，实现主动学习。案例教学法最早由美国哈佛大学克里斯托弗哥伦布朗戴尔教授提出2，目前已经广泛应用于医学院校专业背景课的课堂教学。在遗传学教学中运用医学案例，对遗传学基础理论的学习和最前沿科研成果的展示将起到重要作用3。因此，案例的收集、整理与汇编是医学遗传学教学的关键环节。本教研组依托本校附属医院开设了遗传咨询门诊，收集常见临床案例，结合教学重难点重构教材，将教学内容划分为 3 个模块：模块一(遗传学基础)、模块二(疾病遗传学)和模块三(临床遗传学)。模块一涵盖绪论、遗传与变异的细胞分子基础和表观遗传学基础；模块二包括染色体病与基因组病、单基因病与线粒体病、多基因病、群体遗传学、疾病基因定位与鉴定；模块三主要讲解肿瘤遗传学、表观遗传疾病、遗传病的诊断、遗传病的预防与治疗。以教学内容为基础，临床病案为索引，撰写汇编医学遗传学教学案例库是本门课教学所必需。将临床案例融入课堂的模式开展教学，课前，老师向学生发放临床典型案例资料并提出问题；课中，学生根据自己查阅的文献、专业书籍和已掌握的知识回答问题；课后，学生整理案例中涉及的知识点、向老师请教未理解的问题。本文针对 3 个模块教学的实际需求，探讨了医学遗传学教学案例库的建设与应用。1 医学遗传学教学案例库的建设 1.1 案例的筛选标准 医学遗传学课堂教学不仅重视“基本理论、基本知识、基本技能”的三基教学，更强调以学生为中心的主动学习。医学遗传学教学案例库的选择与构建，应该注重针对性、启发性、典型性和科学性，案例内容的选取应当结合教学目标、教学重点、教学难点，形象生动地融入专业知识。1.2 案例库的组成与内容 在模块化教学的基础上，课堂教学采取问题引导式教学和案例式教学，引导学生以三基知识为生长点，对具体临床典型病案进行深入解读，以提升遗传分析能力。本教研组根据每个教学模块的教学重难点，整理汇编了临床典型案例，建设了本门课程的教学案例库。案例的筛选是医学遗传学教学案例库建设的首要环节，高质量的教学案例入库直接影响课堂教学效果。根据本课程的课程教学计划和教学实施计划，对收集的临床案例资料进行了筛选和分类整理，按照章节内容归类初步汇编了共 8 个章节的教学案例库，虽然没有包括所有器官系统的遗传病，但基本突出体现了模块二(疾病遗传学)与模块三(临床遗传学)的教学重难点。教学案例库在模块一(遗传学基础)的应用会激发学生探究的兴趣。例如，探讨肿瘤与表观遗传的关系，从表观遗传学修饰角度分析肿瘤 80 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 的发生发展。1.2.1 神经系统遗传病 该章节主要包括脆性 X 综合征、唐氏综合征、天使综合征、小胖威廉综合征、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈病、脊髓小脑共济失调等几种典型遗传病(表 1)。该部分案例应用于疾病遗传学与临床遗传学模块的教学，主要贯穿表观遗传与疾病、染色体病与基因组病、单基因病、基因诊断与基因治疗、遗传印记、动态突变等重要章节 表 1 神经系统遗传病 Table 1 Hereditary diseases of the nervous system 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 脆性 X 综合征 患者男性，18 岁，自幼智力发育障碍、智力低下、睾丸增大、窄脸、面中部发育差、语言障碍、运动发育迟缓、多动、行走困难 X 连锁隐性遗传；Xq27.3 上 FMR1 基因 5非翻译区(CGG)n 重复序列的异常扩增，正常人群重复拷贝为652，患者重复拷贝数为 2004000 唐氏综合征 患儿男性，3 个月，特殊面容，眼距增宽、鼻梁低平、眼裂小、眼裂上斜、张口吐舌流涎、耳位低，全身肌张力低，不能竖头；外周血细胞染色体核型分析结果显示三体型；荧光原位杂交呈现出 3 个 21 号染色体的荧光信号 染色体数目异常；也称为 21 三体综合征，21 号染色体异常，有三体型、易位型、嵌合型；三体型：核型 47,XX(或 XY),+21；罗伯逊易位型：核型 46,XX(或XY),-14,+t(14q21q)；嵌合型是患儿体内有 2 种或以上细胞株，一株正常，另一株为 21 三体细胞 天使综合征 患者男性，17 岁，不合时宜的微笑或暴发性大笑、表情愉悦、拍手、自幼智力发育障碍、语言和运动发育迟缓、多动、行走困难、睡眠障碍、伴有癫痫发作；脑电图呈现高波幅双侧慢波活动、单一性节律 基因组印记错误；母亲来源的第 15 号染色体长臂15q11-13 印记区的部分缺失，或同时拥有两条来自父亲的带有此缺失的 15 号染色体(父源 15 号染色体单亲二倍体)，主要是 UBE3A 基因表达异常或功能缺陷所致 小胖威利综合征 患儿女性，5 岁，身材矮胖、脊柱侧弯、外阴发育不良、食物欲望大增、体重迅速增加、智力发育障碍、语言和运动发育迟缓；智力测试为智力低于同龄小孩、逻辑思维能力差，记忆力、阅读能力、视觉、空间认知力差 基因组印记错误；父亲来源的第 15 号染色体长臂15q11-13 印记区的部分缺失，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺失的 15 号染色体(母源 15 号染色体单亲二倍体)肌萎缩侧索硬化症 患者男性，46 岁，2 年前无明显诱因右上肢无力，表现为持物费力、拧不干毛巾，后逐渐出现右上肢抬臂困难，进行性加重；6 个月后患者肢体无力依次累及左上肢与双下肢，表现为取物及上下楼梯困难，伴肌肉跳动；3 个月前出现吐词不清，偶有饮水呛咳9 号染色体开放阅读框 72 内 TARDBP 基因、FUS基因、SOD1 基因突变或缺失与肌萎缩侧索硬化症密切相关4 亨廷顿舞蹈病 患者男性，26 岁，4 年前无明显诱因出现右上肢舞蹈样动作伴吐词不清，半年后逐渐累及其他肢体，出现言语欠流利、流涎、双手不自主抖动、神情淡漠、不愿与人交流，近 1 年症状加重 常染色体显性遗传；4 号染色体 4p16.3 区域 IT15 基因内 CAG 三核苷酸重复序列异常扩增，其编码的亨廷顿蛋白结构与功能异常；也有研究指出 mtDNA 突变与亨廷顿舞蹈病发病相关5 脊髓小脑共济失调 患者男性，34 岁，7 年前因行走不稳、视力下降、口齿不清、饮水呛咳、双手不自主抖动，后逐渐加重。患者伴有爆破性语言，咽反射活跃，四肢肌张力增高、健反射亢进、部分肌群肌肉萎缩，双手姿势性细震颤，指鼻以及跟-膝-胫试验欠准确，Romberg 征阳性，串联步态不能完成，双侧踝阵挛阳性，感觉系统未见异常 常染色体显性遗传；脊髓小脑共济失调(SCA)是一组小脑及其传入、传出连接变性引起的共济失调疾病，SCA 有 40 余种亚型；患者染色体 14q32.3-q32 的CAG 重复范围大于正常人，达到 6187 次，正常人为 1044 次6 脊髓性肌萎缩症 患者男性，25 岁，进行性、对称性、迟缓性肌肉萎缩无力 8 年，下肢起病，近端明显，无感觉异常。患者的父母是近亲婚配，哥哥均有类似病史 常染色体隐性遗传；由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩，根据患者起病年龄和临床病程，临床上将脊髓性肌萎缩症由重到轻分为 4 型；主要与 SMN1 基因双等位缺失或突变相关 第1期 张茂等:医学遗传学教学案例库的建设探究 81 与知识点的讲解。例如，脆性 X 综合征一个综合性案例就可以整合多个重要章节的内容，如染色体脆性位点、动态突变、CpG 岛甲基化、基因表达调控、X 染色体失活、表型异质性、系谱分析、遗传咨询、基因诊断、产前诊断与基因治疗等。1.2.2 骨骼肌肉系统遗传病 临床上常见的骨骼肌肉系统遗传病以单基因病为主，临床上主要表现为生长发育障碍、发育畸形、肌肉萎缩无力等，存在常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X 连锁等多种遗传方式，包括脊椎骨骺发育不良、软骨发育不全、成骨不全、Bloom 综合征、马凡综合征、假性肥大型肌营养不良、肢带型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、强直型肌营养不良等(表 2)。该部分案例应用于疾病遗传学与临床遗传学模块的教学，主要涉及单基因病的系谱分 表 2 骨骼肌肉系统遗传病 Table 2 Hereditary diseases of musculoskeletal system 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 先天性脊椎骨骺 发育不良 患者女性，26 岁，身高 115 cm，上部量 50 cm，下部量 65 cm；指间距 125 cm，双手自然下垂可至膝关节。患者颈短、漏斗胸、串珠样肋骨、脊柱侧弯、双侧髋关节脱位、双侧股骨头缺失关节活动轻度受限 常染色体显性遗传；该病例是 COL2A1 基因杂合错义突变 c.3257GT(p.G1086V)导致 迟发性脊椎骨骺 发育不良 患者男性，37 岁，身高 135 cm，上部量 60 cm，下部量 75 cm；指间距 155 cm，双手自然下垂可至膝关节；7 年前出现踝关节、膝关节以及髋部疼痛。患者头颅面容形态无异常、颈短、桶状胸 X 连锁隐性遗传；该病例是 TRAPPC2 基因杂合剪切突变 IVS4+1AG 导致，该基因存在 X 染色体失活逃避现象，女性携带者不发病软骨发育不全 患儿女性，产后 20 分钟，头大、鼻梁塌陷、面中部发育不良、前额突出、四肢短小 常染色体显性遗传；该患者由编码成纤维细胞生长因子受体 3 的 FGFR3 基因错义突变p.Gly380Arg(c.1138GC)导致 成骨不全 患儿男性，11 岁，牙本质发育不良、听力减退、蓝色巩膜、身材矮小、全身多发骨折和下肢严重变形 常染色体显性遗传；该患者是由 I 型胶原蛋白编码基因 COLlA1 突变 p.Gly767Ser 导致 Bloom 综合征 患儿女性，13 岁，身高 125 cm，四肢成比例、骨骼瘦小、四肢纤细，身高体重增长缓慢，语言运动发育迟缓 常染色体隐性遗传；该病例是 15q26.1 区带的基因点突变导致了染色体内 DNA 分子缺乏修复系统引起的染色体畸变 马凡综合征 患者男性，48 岁，脊柱侧凸、身形修长、双手自然下垂过膝、两臂伸开长度大于身高、手指脚趾细长、呈蜘蛛样指(趾)、关节可过度伸展，眼科检查发现患者存在高度近视；7 年前无明显诱因出现活动后心悸、气促伴咳嗽；2 年前，上述症状加重，伴有双下肢水肿、咳嗽、略血，有阵发性心前区疼痛，夜间不能平卧 常染色体显性遗传；该患者是原纤维蛋白 1 编码基因 FBN1 突变导致 FBN1 蛋白的结构、构象和功能异常，主要表现为结缔组织遗传缺陷，受累多个器官，特点是外显率高、表现度不一 假性肥大型肌 营养不良 患儿男性，9 岁，3 岁时出现走路不稳、易跌跤，后逐步出现蹲起站立需要扶物、不能跳跃、无肢体疼痛，病情缓慢发展，1 年前加重、上肢抬举困难、翻身费力 X 连锁隐性遗传；该病例是 X 染色体近端(Xp21)肌营养蛋白基因 DYS 突变引起的抗肌萎缩蛋白缺陷 肢带型肌营养 不良 患者男性，46 岁，7 岁时逐渐出现行走乏力、上坡更严重；25岁时小腿肌肉开始明显萎缩、体重减轻；7 年前无明显诱因出现心悸，以快步行走、上楼或干重活时明显，休息约 35 分钟后自行缓解 常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传；该患者是由ADLGMD基因突变引起，ADLGMD包括 LGMD2ALGMD2J 10 个致病基因 面肩肱型肌 营养不良 患者女性，45 岁，18 岁时出现无明显诱因双上肢上抬无力、双下肢近端无力、跑步困难、面部表情少、进行性加重；21 岁时双上肢肌肉萎缩、耸肩无力、易跌到、上楼吃力；26 岁时走路呈摇摆状、由仰卧位起立时表现出先翻身俯卧、再双手撑地、扶膝、伸腰姿态；30 岁时不能走路；40 岁出现左眼视物不清；44 岁时发现视物双影 常染色体显性遗传；该患者是染色体 4q35区域内 D4Z4 基因重复序列的整倍缺失，正常人有 11100 个 D4Z4 重复拷贝，患者仅有110 个 D4Z4 拷贝数，D4Z4 拷贝数越少、病情越严重、发病年龄越早、更可能出现骨骼肌以外的临床症状 强直型肌营养 不良 患者男性，29 岁，8 年前无明显诱因四肢活动不灵活，上肢表现为双手紧握后难以立即放开，反复多次活动后症状有所减轻，伴四肢乏力，偶有肌肉跳动现象，近 2 年来上述症状加重 常染色体显性遗传；该病例是强直型肌营养不良 1 型，染色体 19q13.3 区内 DMPK 基因3端非翻译区 CTG重复序列的异常扩增导致 82 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 析、鉴别诊断、发生机制、基因诊断方案选择、再发风险判断等重要知识点的讲解。可以通过不同类型的生长发育障碍家系(如先天性脊椎骨骺发育不良与迟发性脊椎骨骺发育不良)，对上述知识点进行串联与融合，在认识、鉴别、分析与咨询的过程中，打牢三基知识，做到学以致用。1.2.3 心血管系统遗传病 心血管系统遗传病主要分为结构异常和功能异常两类，严重危害人类生命健康。发病率较高的先心病、先天性心肌病或心律失常等(表 3)，表型复杂多变，异质性较高，给疾病诊疗带来了较大挑战。多数疾病的致病机制尚未阐明，目前有较多前沿研究进展。因此，该部分案例应用于课堂研讨、课后拓展教学，能够启发学生独立思考、查阅文献、设计课题挖掘疾病的遗传机制。1.2.4 血液系统遗传病 血液疾病是指由于各种原因引发的血液和造血组织及器官的疾病，临床特征包括贫血、出血、凝血、感染等，分类复杂。该章节主要围绕临床最常见的贫血进行案例收录，如地中海贫血、镰刀型贫血、丙酮酸激酶缺乏症等(表 4)。该部分案例主要适用于单基因病、群体遗传学、遗传病的诊断、治疗和预防等章节，可针对地贫引导学生积极思考讨论单基因遗传病的遗传方式与特点、不同人群珠蛋白基因突变的分布、基因诊断技术的设计与结果解读、血液系统遗传病基因治疗与细胞治疗的新进展等。1.2.5 遗传代谢病 遗传代谢病是一组有生化代谢特征的遗传病，种类繁多但自成体系，涉及全身各个系统，分散在临床各专业，临床表现多样。本章主要收录了几个常见病种(表 5)，该部分案例应用于疾病遗传学与临床遗传学模块的教学，帮助学生掌握疾病的基本临床表现、鉴别诊断、实验室检查、遗传方式、分子基础、遗传筛查、产前诊断等基本知识，对临 表 3 心血管系统遗传病 Table 3 Hereditary diseases of cardiovascular system 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 先心病 患儿女性，3 岁，身高 79 cm，体重 9.3 kg(低于 97%)，尿检 3 甲基戊二酸升高(10.57 mmol/mol)；心脏彩超发现双侧心房及左心室增大、卵圆孔未闭、二尖瓣中度反流、三尖瓣中度反流、左心收缩功能正常；心电图检查 ST-T 变化、QT 间期延长 全外显子测序找到致病基因，经一代测序验证，发现患者 GATA4 基因存在错义突变。在心脏发育过程，GATA4 基因调控心脏的分化，特别是对心肌基因的表达有重要的调节作用 肥厚性心肌病 患者男性，38 岁，劳力性呼吸困难，伴有典型心绞痛、心悸等症状、心前区反复不适；超声心动图发现左心室壁增厚、左心室流出道梗阻；心电图检查病理性 Q波、ST-T 变化、QT 间期延长 常染色体显性遗传；该病例是染色体 14q12 编码-肌球蛋白重链基因 MYH7 突变引起。MYH7 蛋白是心肌肌球蛋白的主要成分，MYH7 基因突变导致MYH7 的结构和功能异常 扩张性心肌病 患者女性，25 岁，乏力心悸、畏寒、四肢冰冷、胸闷气短、心前区反复不适；超声心动图显示心室容积和左心室射血分数降低；延迟钆增强成像心肌纤维化 发病机制不明确，与遗传因素相关；病毒相关基因、细胞凋亡基因、编码肌小节蛋白基因、分化基因、离子通道相关基因、细胞骨架蛋白基因、心肌mtDNA 突变与该疾病发生相关 Barth 综合征 患儿男性，1 岁 8 个月，生长发育迟缓、行走不稳、易摔倒、蹲起困难；门诊检查诊断为肌无力、伴有心脏杂音 X 连锁隐性遗传；该患者是 TAZ 基因外显子区域的致病性突变：c.589GA，导致 TAZ 蛋白缺失、心磷脂重构障碍、中间型的衍生物单溶心磷脂累积儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速 患儿男性，7 岁，乏力、心悸、头晕；因晕厥、抽搐 7次就诊，心电图检查静息状态无 QT 间期延长、有双向或多形性室性心脏过速 常染色体隐性遗传；该病例是肌肉钙集蛋白 2 基因CASQ2 突变导致钙离子与 CSAQ2 结合障碍，引起钙离子超载，在儿茶酚胺作用下出现延迟后除极，诱发心率失常 长 Q-T 间期综合征 患者女性，24 岁，头晕、晕厥、心前区反复不适；心电图检查 QT 间期延长、T 波异常、尖端扭转型室性心动过速 常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传；该患者是离子通道的编码基因 KCNQl、KCNH2、SCN5A15j突变导致延迟整流钾电流异常或膜结合的钠通道功能异常 第1期 张茂等:医学遗传学教学案例库的建设探究 83 表 4 血液系统遗传病 Table 4 Hereditary diseases of blood system 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 地中海贫血 患者女性，36 岁，乏力、头晕、面色萎黄；血生化检查平均红细胞容积和平均血红蛋白量分别低于80 fl 和 26 pg，即小细胞低色素性贫血 常染色体隐性遗传；、珠蛋白基因缺失或突变导致 链或 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血镰刀型贫血 患儿女性，3 岁，面色苍白、乏力、头晕、黄疸；显微镜观察红细胞形态不同于正常的圆饼状，呈现出镰刀状；血常规检查贫血、血红蛋白电泳有血红蛋白 S(HbS)常染色体隐性遗传；基因突变导致血红蛋白 链第 6位谷氨酸被缬氨酸所替代，形成 HbS；脱氧状态 HbS分子间产生相互作用，聚集成溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰刀状 丙酮酸激酶缺乏症 患儿男性，2 岁，面色苍白、眼部与皮肤黄染、易疲劳、心率稍快、呼吸急促；血常规检查慢性溶血性贫血、黄疸 常染色体隐性遗传；丙酮酸激酶基因 PK 突变导致PK 的酶活性中心与催化底物、辅助因子等结合障碍，影响了 PK 酶蛋白肽链折叠，PK 酶的稳定性和活性降低引起的溶血 表 5 遗传代谢病 Table 5 Inherited metabolic diseases 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 苯丙氨酸血症 患儿男性，3 岁 5 个月，头发黄色、发育迟缓、说话口齿不清、不会走路、能认人、不会喊大小便；血串联质谱和 HPLC 分析：苯丙氨酸 1202 mol/L、Phe/Tyr 比值为 14.15、尿新蝶呤 1.8、生物喋呤 2.76、红细胞 DHPR 活性为 2.89 nmol/L(对照的 74%)；BH4负荷试验 Phe 0 h 954 mol/L、2 h 1037 mol/L、4 h 1076 mol/L、8 h 1084 mol/L、24 h 1095 mol/L；Gesell 智力测试：粗动作 39、细动作 22、应物 25、应人 27、言语 20 常染色体隐性遗传；该病主要是两个基因突变所致，苯丙氨酸羟化酶基因 PAH 突变导致 PAH 活性降低，四氢生物蝶呤基因 BH4缺失引起 BH4缺乏症，阻碍了苯丙氨酸的代谢，血苯丙氨酸浓度高，导致神经系统发育和功能障碍 白化病 患儿男性，3 岁 5 个月，皮肤、毛发颜色正常，渐进性双眼视物不清、畏光、眼球震颤、虹膜颜色偏淡；眼底检查黄斑中央凹未发育、色素沉着呈现出点片状缺失、屈光不正 常染色体隐性遗传或者 X 连锁隐性遗传；基因突变导致黑色素合成减少或缺失，表现为眼、皮肤和头发色素缺乏；该疾病有高度的遗传异质性，目前已知 20 个基因与白化病的不同临床症状相关；TYR、P、TYRP1、SLC45A2、OCA5、SLC24A5、C10ORF11基因突变导致眼、皮肤白化病；LYST 基因突变引起白化病综合征；GPR143、AROA 基因突变导致眼白化病；该病例是眼白化病 戈谢病 患儿女性，4 岁，面色苍白、肝脾肿大、骨骼病变；血常规检查轻度贫血；生化检测血清酸性磷酸酶增高；X 射线检查股骨、脊柱骨、长骨骨髓腔增宽、骨质疏松；骨髓细胞涂片检查发现戈谢细胞体积增大呈卵圆形、含数个偏心胞核、核染色质粗糙；电镜可见脑苷脂包涵体 常染色体隐性遗传；溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶基因GBA 突变导致 GBA 酶活性降低或缺失，致使葡萄糖脑苷脂堆积于各脏器，包括脑、肾、骨骼等的单核-巨噬细胞内，表现出不同的临床症状 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 患儿女性，2 岁，口干、多饮、多尿，反复低酮性低血糖；肝功能检测转氨酶升高、肝功能异常；腹部 B超检查肝增大、上腹腔肠气增多、左肝内叶片状稍高回声、脂肪局部堆积 常染色体隐性遗传；极长链酰基辅酶 A 脱氢酶(VLCAD)编码基因 ACADVL 突变导致长链脂肪酸 氧化过程受阻、长链酰基肉碱堆积和供能障碍，累及肝脏、心肌肉、骨骼肌等多个器官，表现为心肌肥厚、肝肿大、间歇性低血糖、肌无力、横纹肌溶解、血红蛋白尿等 床实践具有重要价值。此外，遗传代谢病作为治疗应用最成功的遗传病，可以通过对疾病分子基础的分析，引导学生思考遗传病分子治疗、基因治疗与细胞治疗的可能手段和策略。1.2.6 生殖系统遗传病 性发育紊乱是遗传病的典型特征之一，发生率较高，表现为患者性征不清晰、女性闭经等特征，84 Hereditas(Beijing)2024 第 46 卷 可由基因突变、染色体数目或结构畸变导致。本章节主要围绕原发性闭经进行案例收录，如先天性肾上腺皮质增生症、Turner 综合征、性反转等(表 6)，该部分案例适用于染色体病与基因组病、单基因病、群体遗传学、遗传病的诊断、治疗和预防等章节，可针对闭经这一常见临床表型引导学生讨论性别决定与性发育的细胞分子基础，探讨单基因病的遗传方式与特点、诊断方法的设计与遗传咨询、产前诊断辅助下的妊娠决策流程等。1.2.7 肿瘤 肿瘤与遗传的关系密切，其发生具有家族聚集性和种族差异，也受环境因素的影响。在分类上，肿瘤是一种基因病，存在单基因遗传和多基因遗传等多种遗传模式，同时也是一种经典的体细胞遗传病。肿瘤的发生不仅与染色体数目或结构的畸变、癌基因的活化以及抑癌基因的失活有关，同时也与表观遗传学密切相关。肿瘤是重要的研究热点之 一，该领域的研究极大推动了生命科学和医学相关领域认知乃至技术的进展。因此，通过对典型病案的剖析和运用(表 7)，有助于学生从整体上把握医学遗传学的基本理论和知识脉络，达到融会贯通的目的。1.2.8 视、听觉系统遗传病 视、听觉系统遗传病分型复杂，构成了功能性出生缺陷的重要部分，本章节主要收录了遗传性视神经病和遗传性耳聋(表 8)，前者主要鉴别 Leber 视 神经病与核基因突变导致的视神经病，后者主要探讨耳聋的遗传异质性。该部分案例主要适用于单基因病与线粒体病、遗传病的诊断、治疗和预防等章节。例如，Leber 遗传性视神经病是一种常见的经典线粒体遗传病，可针对性带领学生认识遗传瓶颈、母系遗传、阈值效应等重要概念，与核基因遗传视神经病进行遗传方式的鉴别，引导学生思考线粒体遗传病发病影响因素的复杂性以及预防、治疗的困境，引出“三亲婴儿”的伦理思考。2 医学遗传学教学案例库的应用 2.1 案例在研讨教学中的应用 案例是开展医学遗传学小班化理论研讨必要的教学元素。基于原创性的临床实际案例，以兴趣为牵引，以问题为主线，以老师为主导，以学生为中心，紧紧围绕案例资料中的患者的表型、基因型、分子机制和诊断防治五步环路发现和提出问题，将三基知识融会贯通，以整合性的思维解决临床实际问题。组织形式是老师提前两周发布案例资料，提出引导问题，提供参考资料与文献；学生课外准备；课前分发学生评估量表；老师串联讨论；学生结合课前准备情况，分析并回答提问；老师补充讲解和引申；老师小结并完成学生评估量表；学生进行课堂评价。具体手段包括情景设问、问题推动、病案分解与小组讨论，综合运用双语教学、图片、动画等形式，以板书的形式进行知识点串结。表 6 生殖系统遗传病 Table 6 Hereditary diseases of reproductive system 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 先天性肾上腺皮质 增生症 患者，外观女性，15 岁，身高 145 cm，原发性闭经、皮肤粗黑、嗓音粗、阴毛腋毛浓密、乳房发育差、阴毛女性分布、阴蒂肥大、会阴体高、遮盖阴道口、棉棒探阴道深度 8 cm；生化检测：酮 3.04 ng/mL、促肾上腺皮质激素(ACTH)91.90 pg/mL，均高于正常值 常染色隐性遗传；CYP17A 基因突变引起 CYP17A功能缺失，导致肾上腺皮质醇合成不足，从而使垂体分泌促肾上腺皮质激素增多，导致盐皮质激素特别是皮质酮和 11-去氧皮质酮的合成增加，是正常值的 3060 倍 Turner 综合征 患者女性，37 岁，孕 13 周时来院行 NIPT，结果提示45,X；孕 16 周时抽取羊水进行产前诊断，染色体核型分析和 X 染色体 FISH 结果均提示 45,X；染色体芯片(CMA)检测，核型结果 45,X65%/46,XY,del(Yq11.21-11.22)35%染色体数目或结构畸变所引起的疾病，临床表现有后发际低、胸平而宽、身材矮小、性腺发育不全、性器官发育不良、不孕不育等；常见的核型是 45,X 或 45,X/46,XY 的嵌合体 第1期 张茂等:医学遗传学教学案例库的建设探究 85 表 7 肿瘤 Table 7 Tumor 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 家族性结肠息肉病 患者女性，29 岁，体重减轻、大便次数增加、腹泻、腹痛、便血、肠梗阻；纤维结肠镜检查大肠内息肉总数超过 100 个、有癌前病变 常染色体显性遗传；腺瘤性息肉病基因 APC 突变，该基因是抑癌基因，突变后导致的家族性结肠息肉病，表现为结肠多发性腺瘤恶变 Lynch 综合征 患者女性，47 岁，阴道不规则出血、表现为雌激素依赖性肿瘤特征；病理学检查分化差、黏液特征包括印戒细胞分化、髓样生长模式；DNA 二代测序确诊 Lynch 综合征，临床诊断为子宫内膜样腺癌和肠癌(IIIc2)常染色体显性遗传；DNA 错配修复基因 MMR 或PMS2 的一个或多个基因突变，或 EPCAM 基因缺失引起 MSH2 启动子区高甲基化，表现为宫内膜癌、卵巢癌等肿瘤的患病风险增加 着色性干皮病 患者女性，26 岁，光敏性皮炎、畏光、皮肤萎缩和大量的雀斑样色素斑；病理检查角度过化、表皮细胞排列紊乱 常染色体隐性遗传；参与 DNA 切除修复蛋白的编码基因突变导致 DNA 损伤修复功能障碍，患者皮肤缺乏核酸内切酶，在日光照射后出现皮肤炎症、癌变范可尼贫血 患儿男性，6 岁，面色苍白、贫血、生长发育迟缓、无诱因皮肤瘀斑、出血、拇指骨骼异常、小头畸形；血常规检查再生障碍性贫血；染色体断裂实验发现患者染色体异常断裂；高通量二代测序显示 FANCA基因突变 常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传或 X 连锁遗传；FANCA、FANCB 基因突变引起的遗传性骨骼衰竭性疾病，表现为血液系统异常、多发性先天畸形合并肿瘤易感 表 8 视、听觉系统遗传病 Table 8 Genetic diseases of visual and auditory systems 案例 案例材料 遗传病因与致病机制 Leber 遗传性视神经病 患者男性，23 岁，双眼视力下降半年、起病急骤、进展迅速；眼科检查：双眼裸眼视力 0.01、双眼黄斑中央凹光反射未见、视神经炎性改变；视觉诱发电位发现视神经传导异常；视网膜血管荧光显示双侧视盘苍白伴血管迂曲 线粒体遗传；mtDNA 突变导致的视盘及视盘黄斑纤维的视神经退行性病变，临床表现是急性、亚急性无痛性的视力下降，双眼并发或者先后发生，同时伴有色觉障碍、中心视野缺损、视神经萎缩 Kjer 型视神经萎缩 患儿男性，9 岁，5 岁时体检发现视力差、瞳孔对光反应迟缓；眼科检查：双眼视盘淡白、生理杯浅大、双眼旁中心暗点；视觉诱发电位显示视神经传到障碍常染色体显性遗传；3 号染色体端粒区(3q28-29)的视神经萎缩症蛋白基因 OPA1 突变，导致 OPA1 蛋白数量减少和功能异常 遗传性耳聋 患者男性，25 岁，皮肤异常、视网膜色素改变、头部畸形、双耳渐进性听力下降，自诉 12 岁时双耳开始出现此症状 常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传；耳聋相关基因突变导致的遗传性耳聋，常见的基因包括SLC26A4、TP53、HSD17B4、PAX3、EYA4 等 案例处于小班化理论研讨课教学的中心地位，课堂的教学设计与问题引导都是围绕案例展开。例如：课前发布案例资料，脊椎骨骺发育不良患者表型异常；脊柱 X 光照片显示，骨骺发育不良，扁平椎体，轻度脊柱侧凸和腰椎前凸，髋关节脱位，股骨头骨骺异常，