基于脑肠轴探究缺血性脑卒中与肠道菌群免疫的研究进展.pdf

第41卷第1期2024年2 月本文引用：徐玉洁，高娟，王井辉，等。基于脑肠轴探究缺血性脑卒中与肠道菌群免疫的研究进展J医学研究与教育，2 0 2 4，41(1)：9-17.DOI：10.396 9/j.i s s n.16 7 4-490 X.2024.01.002.基于脑肠轴探究缺血性脑卒中与肠道菌群免疫的研究进展医学研究与教育Medical Research and EducationVol.41 No.1Feb.,2024临床医学徐玉洁，高娟，王井辉，任涵”，王子文，耿硕*（1.承德医学院研究生学院，河北承德0 6 7 0 0 0；2 保定市第一中心医院神经内科，河北保定0 7 10 0 0；3河北医科大学研究生学院，河北石家庄0 50 0 0 0；4.保定市第一中心医院内分泌实验室，河北保定0 7 10 0 0）摘要：人体肠道内定居着大量的微生物群，他们参与机体免疫稳态的调节，并与缺血性脑卒中的发生发展密切相关。脑肠轴的发现将肠道与大脑联系在一起，在人类的健康与疾病过程中发挥重要作用。现综述脑肠轴的调节机制、卒中后肠道菌群及其代谢物的调节以及基于脑肠轴对缺血性脑卒中后的大脑和肠道免疫反应的可能机制。这些研究为探索卒中后肠道和大脑免疫治疗的新方向和改善脑卒中预后提供了重要意义。关键词：缺血性脑卒中；肠道菌群；脑肠轴；免疫D0I:10.3969/j.issn.1674-490X.2024.01.002中图分类号：R74Developments on exploring the immune correlation between ischaemic stroke and intestinal flora basedon brain-gut axisXU Yujie,GAO Juan,WANG Jinghui,REN Han,WANG Ziwen,GENG Shuo*(1.Graduate School,Chengde Medical College,Chengde 067000,China;2.Department of Neurology,BaodingFirst Central Hospital,Baoding 071000,China;3.Graduate School of Hebei Medical University,Shijiazhuang050000,China;4.Endocrine Laboratory,Baoding First Central Hospital,Baoding 071000,China)Abstract:It has been shown that the human gut is settled with a large microbiota,which is involved in the regu-lation of the bodys immune homeostasis and is closely related to the development of ischaemic stroke.The dis-covery of the microbial-gut-brain axis links the gut to the brain and plays an important role in human health anddisease processes.This paper reviews the regulatory mechanisms of the microbial-gut-brain axis,the modulationof gut flora and its metabolites after stroke,and the possible mechanisms of the brain-gut axis based on brain andgut immune responses after ischaemic stroke.These studies provide important implications for exploring new di-rections of gut and brain immunotherapy after stroke and improving stroke prognosis.Key words:ischaemic stroke;gut flora;microbe-gut-brain axis;immunity文献标志码：A文章编号：16 7 4-490 X(2024)01-0009-09收稿日期：2 0 2 3-12-2 1基金项目：国家自然科学基金项目（32 2 0 1393）第一作者：徐玉洁（1998 一），女，山东济宁人，医师，硕士，主要从事脑血管病和神经免疫疾病研究。E-mail:781679930 通信作者：高娟（197 2 一），女，河北保定人，主任医师，教授，博士，硕士生导师，主要从事脑血管病和神经免疫疾病研究。E-mail：g a o ju z h u lia 16 3.c o m第1期脑卒中是一种急性脑血管病，目前是世界第二大死因，每年病死人口约550 万，具有高发病率、高致残率、高病死率等特征。脑卒中主要分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中，缺血性脑卒中是最常见的类型，占中国脑卒中约7 0%，占世界脑卒中约8 4%2 。目前缺血性脑卒中患者主要的治疗手段为溶栓、取栓、抗血小板聚集、调脂等，但这些方法仅能暂时恢复血流量和缓解症状，无法有效减少神经元损伤或促进神经元再塑。胃肠道是人体的“细菌库”，是肠道微生物群生态平衡和免疫稳态的重要场所。肠道菌群可以通过与机体的代谢和免疫活动相互作用，对机体的病理生理过程产生影响。缺血性脑卒中后引起大脑局部炎症反应，改变外周免疫稳态，使肠道菌群生态失衡，导致革兰阴性菌如大肠杆菌的过度生长，肠通透性增加，进一步激活肠道免疫细胞，促进脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导破坏血管内皮细胞和炎症因子的分泌3，导致血脑屏障（blood brain barier，BBB）的损伤，肠道免疫细胞上行透过BBB进人脑组织，共同参与继发性脑损伤，从而恶化脑卒中后结果4。这表明肠道和大脑的免疫反应密切相关，且他们通过微生物一肠道一大脑（microbial-gut-brain，M G B）轴相互联系。研究5 表明，一些肠道菌群及其代谢物可以促进神经元修复。因此，本文旨在对MGB轴的调节机制、卒中后肠道菌群及其代谢物的调节以及基于MGB轴对缺血性脑卒中后的大脑和肠道免疫反应等方面进行综述，有望使肠道的免疫反应成为治疗缺血性脑卒中的新方向，同时对改善其预后具有重要的临床意义。医学研究与教育第41卷1肠道菌群概述在人类中，肠道微生物群由10 10 0 万亿的微生物组成，这些微生物群编码30 0 多万个基因，并产生数千种代谢物，如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA s）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamineN-oxide，T M A O）、LPS、胆汁酸等，肠道又被称为“第二大脑”6 。健康成年人的肠道微生物主要包括四类：变形菌、拟杆菌、厚壁菌、放线菌，其中占主导地位的是厚壁菌和拟杆菌，约占肠道微生物群的90%6 。肠道菌群可分为：有益菌（双歧杆菌、乳酸菌）、条件致病菌（大肠杆菌、肠球菌）和有害菌（葡萄球菌、变形菌）。正常情况下，三大菌群在机体内保持动态平衡。但是其动态平衡可能会因免疫系统功能障碍或肠道环境的改变而打破，从而出现有益菌减少，有害菌增加，不仅引发肠道局部炎症反应，甚至使肠道细菌异位，增加促炎细胞透过BBB侵入大脑，从而对脑组织造成损伤7 。此外，肠道菌群的失衡也可能导致胃肠道代谢物发生变化，如SCFAs减少和TMAO增加8 。这些代谢物变化与神经炎症、卒中后感染和继发性脑损伤密切相关9。2肠道微生物与大脑相互作用一一MGB轴研究10 1表明，肠道、微生物群与大脑之间存在双向通道，这一通道称为MCB轴。MGB轴主要分为两条通路，自上而下通路和自下而上通路。自上而下通路涉及自主神经激活、下丘脑-垂体-肾上腺（h y p o t h a l a m u s-p i t u i t a r y-a d r e n a l，H PA）轴和中枢的免疫系统。自下而上通路涉及迷走神经激活、屏障完整性、内毒素激活（如LPS）、肠道代谢物释放（如神经递质、神经肽、SCFAs、吲哚和胆汁酸等）。MCB轴作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）、自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）、肠神经系统（enteric nervous system，ENS）、免疫系统和肠道微生物群之间联系的枢纽，可以实现肠道和大脑的信息传递，并在脑部疾病的发展中越来越被认可。一 10 一第1期徐玉洁等：基于脑肠轴探究缺血性脑卒中与肠道菌群免疫的研究进展2024年3MGB轴的调节机制3.1神经调节胃肠道神经系统由CNS、ENS 和ANS共同调节。这些神经网络是肠道菌群和中枢神经系统相互联系的结构基础。其中，肠道神经系统主要由迷走神经（vagus nerve，VN）将肠道信息传递给大脑，研究12 显示，VN是肠道菌群影响中枢神经系统的主要途径。VN是支配人体胃肠道最长的神经，可以激活HPA轴，抑制释放促炎因子的释放来参与炎症调节13。此外，VN还能调节肠道屏障的渗透性，从而影响中枢神经的活动12 。3.2神经内分泌通路HPA轴是大脑和肠道联系的关键通路，当HPA轴激活应激反应时，会增加促肾上腺激素及皮质醇释放，从而影响肠道渗透性、肠道蠕动和黏液产生，进而改变肠道微生物群的组成和活性14。HPA轴主要通过影响肠道的免疫稳态和通透性改变肠道菌群的平衡。一方面，HPA轴过度激活导致大量皮质醇释放，长期升高的皮质醇抑制免疫系统，导致免疫细胞功能障碍甚至凋亡，从而使肠道等外周免疫系统释放大量炎症介质，引发全身炎症反应15。另一方面，肠道中LPS可以激活HPA轴，使炎症因子如白介素-1（i n t e r l e u k i n，IL-1）、IL-6 和肿瘤坏死因子-（t u mo u r n e c r o s i s f a c t o r-，T NF-）进入大脑并刺激下丘脑产生皮质醇释放因子，同时改变肠道通透性，再次激活HPA轴，形成恶性循环16 。此外，肠道菌群能够释放多种神经递质，如-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，G A BA）、谷氨酸、多巴胺、5-羟色氨酸和去甲肾上腺素等物质影响大脑的活动。Strandwitz 等17 研究显示，肠道菌群产生的GABA可能与抑郁症相关，这表明肠道菌群和CNS之间可以通过神经内分泌通路相互影响。4肠道菌群及其代谢产物的免疫调节肠道菌群及其代谢产物的免疫调节在缺血性脑卒中发病机制中起到了重要作用。4.1SCFAs主要由丙酸、丁酸和乙酸组成，起到多种有益作用。首先，SCFAs为结肠提供酸性环境，从而抑制致病菌的生长。同时，SCFAs也是维持肠上皮屏障功能的重要物质。此外，Sivaprakasam等18 研究表明，SCFAs可以通过与宿主免疫细胞G蛋白偶联受体41和43结合抑制NF-kB的激活，从而调节结肠的炎症反应，并促进肠道黏膜的修复，对肠道起到保护作用。SCFAs还可以影响辅助性T细胞（helperTcell，T h）17 和调节性T细胞（regulatoryTcell，T r e g）的激活，通过诱导Th17来减少促炎因子IL-17的分泌，同时增加肠道Treg 的水平，从而起到保护作用19。此外，Sadler等2 0 通过给予大脑中动脉闭塞小鼠口服 SCFAs，表明SCFAs 能增加突触前囊泡分子突触和脑源性神经营养因子（brain-derived neu-rotrophic factor，BD NF）受体表达，改变小胶质细胞形态，减少外周淋巴细胞。这些研究提示SCFAs可能提高突触的可塑性，促进神经元修复。4.2TMA0TMAO是一种具有生物活性的胺类氧化物。由其前体三甲胺（trimethylamine，T M A）在肠道菌群作用下合成。食物中的胆碱、肉毒碱等可代谢成TMA，其中一部分TMA人血后被氧化成TMAO，另一部分TMA可通过肠道菌群代谢或粪便排出体外2 1。TMAO被认为是动脉硬化的独立风险因素，主要通过一 11 一第1期促进细胞外钙离子的释放激活血小板，增加血小板的反应性，从而增加血栓形成的风险2 2 。此外，TMAO还可以通过调节血管内皮蛋白的活性，抑制胆固醇逆向转运，增加泡沫细胞的产生，从而加速动脉硬化的进展2 3。TMAO还可以通过上调NF-kB信号通路的炎症因子和黏附分子表达调节肠道炎症反应，从而影响大脑的免疫活动。Boini 等2 4 研究表明，给小鼠输注TMAO可以激活NLRP3炎症体，并增加IL-1产生、半胱氨酸蛋白酶-1活性和细胞通透性，从而诱导血管内皮炎症反应，导致动脉硬化的发生。4.3色氨酸代谢物在肠道菌群作用下，色氨酸代谢成吲哚、靛蓝、色胺等衍生物。Roager等2 5 证明，吲哚可以通过激活孕烷X受体或芳香烃受体增强肠道屏障的完整性，刺激胃肠激素的分泌，从而发挥抗炎作用。另一方面，Wlodarska等2 6 通过小鼠研究表明，色氨酸合成的吲哚丙酸，除了减轻肠道的炎症反应，维持肠道菌群稳态，还有助于上皮屏障功能的恢复。4.4LPSLPS是革兰阴性菌的细胞壁成分，革兰阴性细菌是肠道微生物群中最丰富的细菌。肠道菌群失衡后，导致机会病原体分泌更多LPS，刺激Toll样受体4（Toll-like receptor4，T LR4）影响肠道上皮的紧密连接，增加肠道通透性，引起炎性因子的释放，导致LPS或肠内细菌移位透过BBB，进一步加剧脑组织的损伤2 7 。LPS 主要从两方面影响BBB的完整性。脑卒中后，LPS 首先诱导脑血管内皮细胞合成前列腺素和一氧化氮，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，使基底层上的周细胞脱离、紧密连接蛋白失调，最终导致 BBB渗漏2 8 。此外，LPS 增加IL-1和 TNF-等炎性细胞因子的分泌，促进大脑内皮细胞的环氧合酶表达并破坏内皮细胞，从而损害BBB的完整性2 9。LPS还能过度激活外周小胶质细胞和巨噬细胞迁移进入大脑，从而加剧神经炎症和肠道屏障功能的损害30 。综上可见，肠道菌群及其代谢产物参与肠道和大脑的免疫炎症反应，既可以直接调节肠道的免疫细胞，也可以使这些免疫细胞迁移至缺血脑组织，影响大脑的活动并参与神经的损伤和修复。5缺血性脑卒中后由免疫细胞介导的免疫反应消化道是免疫反应的主要场所，其中含有丰富的免疫细胞，占整个免疫系统7 0%以上31。一方面，缺血性脑卒中后肠道运动减弱、肠道屏障破坏，增加肠道通透性，从而引起肠道菌群易位和感染。同时，肠道里毒性物质（如LPS）会进入血液循环，激活机体免疫反应，加剧炎症反应32 。另一方面，Singh等33 研究表明，无肠道菌群的小鼠会引发Th1和Th17介导的炎症反应，加重脑损伤，这表明缺血性脑卒中的结果与肠道菌群有关，且肠道菌群具有神经保护作用。此外，缺血性脑卒中会导致脑组织缺血缺氧，使神经元死亡并释放损伤相关模式分子（damage-associatedmolecularpattern，D A M Ps），激活先天免疫系统，进而刺激小胶质细胞激活并极化为促炎型细胞，释放大量炎症细胞，并吸引外周免疫细胞聚集在病变区域，从而启动适应性免疫341。综上所述，MGB轴通过调节免疫细胞的相互作用，使肠道和大脑形成直接联系。缺血性脑卒中后的第一道防线是先天免疫系统，能够快速对有害病原微生物发生反应，其中主要参与的免疫细胞包括中性粒细胞、树突状细胞等。小胶质细胞及星形胶质细胞均能通过发挥局部免疫细胞的作用参与炎症反应，具有神经保护作用。适应性免疫反应是淋巴细胞在抗原刺激下对抗原产生的特异性反应，存在免疫记忆效应。适应性免疫细胞主要指T/B淋巴细胞。5.1中性粒细胞缺血性脑卒中发生后，中性粒细胞是第一个作出反应的外周免疫细胞，可以产生活性氧（reactive一12 一医学研究与教育第41卷第1期oxygen species，RO S）和多种蛋白酶，使细胞外基质分解和血管损伤，随后释放大量DAMPs，激活小胶质细胞和星形胶质细胞释放促炎介质，引起局部炎症反应。同时招募趋化因子配体到缺血性脑组织，使中性粒细胞趋化因子受体的表达增加致中性粒细胞激活，促进炎症的发生35。此外，缺血性脑卒中后，肠道菌群及其代谢产物可以直接或间接影响中性粒细胞进人BBB的数量。5.2小胶质细胞小胶质细胞是中枢神经系统中的巨噬细胞，具有免疫监视和吞噬功能。缺血性脑卒中一旦发生，小胶质细胞表面的TLR4会识别并与高迁移率族蛋白B1、热休克蛋白、嘌呤等物质结合，从而促进NF-kB通路的激活和小胶质细胞向M1表型转化，增加炎症因子释放，加剧神经损伤36 。小胶质细胞分为M1表型和M2表型，分别有组织损伤和修复的功能。研究37 表明，M1/M2型功能在缺血性脑卒中后是动态变化的，早期M2表型具有抗炎作用，而后期可能极化为促炎表型。M1细胞不仅产生炎症介质，如TNF-、IL-6、IL-1、干扰素-（interferon-，IFN-）等，破坏BBB，加剧脑水肿和促进神经元凋亡，还增加了趋化因子和配体的表达，导致外周免疫细胞在梗死区域聚集，进一步加剧炎症反应。此外，M2细胞主要表现在保护表型，在血管重建、组织重塑和伤口愈合方面起到积极作用。他们通过分泌IL-4、IL-10 抑制NF-kB信号通路的激活，减弱IFN-、T NF-和IL-1表达，同时增加其他抗炎因子的表达，从而起到抗炎作用38 。由此可见，促进小胶质细胞向M2转化或抑制M1极化似乎是神经元修复的一种可行方法。5.3星形胶质细胞星形胶质细胞是神经系统中最丰富的胶质细胞，他们在维持BBB完整性和促进神经修复方面发挥指导作用。在缺血性脑卒中早期，活化的星形胶质细胞会产生大量反应性星形胶质细胞，而在后期形成胶质瘢痕，这种瘢痕会隔离损伤部位，减少外周炎症细胞对脑组织的损伤，从而避免一系列的炎症连锁反应39。然而随着胶质瘢痕的不断积累，他们甚至可能影响轴突生长和神经元的修复。一方面，活化的星形胶质细胞释放多种促炎因子，如IL-6、T NF-、I L-1、I FN-及氧自由基等加剧神经元损伤。另一方面，他们与小胶质细胞相互作用，可以招募外周免疫细胞参与炎症反应39。可见，星形胶质细胞通过维持促炎和抗炎细胞因子的平衡调节小胶质细胞的激活和功能，从而参与机体的免疫反应。5.4树突状细胞树突状细胞在神经炎症中发挥作用，主要作用是处理抗原并将其呈现给T细胞以启动免疫反应。肠道微生物群通过诱导肠道树突状细胞的分化影响肠道Treg和T细胞之间的平衡，最终影响进入脑组织内T细胞水平。Benakis等40 通过小鼠研究表明，肠道微生物群诱导肠系膜淋巴结（mesentericlymphnodes，m LN）中的树突状细胞表达更高水平的CD103，并诱导Treg分化和分泌IL-10抑制IL-17+T细胞，从而发挥神经保护作用。5.5淋巴细胞淋巴细胞作为外周免疫系统重要的免疫细胞，主要亚群包括T细胞、B细胞、Treg、T 细胞等，共同参与缺血性脑卒中后的免疫炎症反应。5.5.1 T 细胞T细胞在适应性免疫中发挥重要作用，由于存在不同的功能亚型，T细胞在不同阶段执行不同的功能。免疫应答后，溶解性抗原进人BBB，促进幼稚T细胞激活、增殖、分化为效应T细胞4。通过T细胞表面受体的表达，可分为CD8*T细胞和CD4+T细胞。CD8*T细胞通过释放穿孔素等物质直接破坏靶细胞。CD4*T细胞是保护宿主和维持体内平衡的主要细胞群。Th与抗原提呈细胞表面的抗原MHCII一 13 一徐玉洁等：基于脑肠轴探究缺血性脑卒中与肠道菌群免疫的研究进展2024年第1期类分子结合，并可以分化为Th1、T h 2、T r e g 和其他亚型。CD4*Th细胞分化成 Th1和Th17细胞，具有促炎和神经损害的作用。其中，Th17分泌IL-6、IL-2 1、IL-2 2 和 IL-17等炎性因子激活免疫反应42 。有研究42 表明，Th17分泌的IL-17参与免疫应答后的炎症反应，通过吸引中性粒细胞浸润到炎症部位、减弱Treg分化发挥促炎作用，进而加剧神经元的损害。相反，Th2分泌IL-4、IL-35、IL-10，同时Treg转化为生长因子-（t r a n s f o r mi n g g r o w t h-f a c t o r-，T G F-），两者均起到抗炎及神经保护的作用。5.5.2TregTreg属于CD4*T细胞中的一种，主要表达CD25和转录因子叉头盒（FOX）P343。T r e g 主要在神经免疫后期起抗炎和神经修复的作用，主要通过以下几种方式发挥作用：（1）产生抑制炎症的细胞因子，如IL-10、T G F-和IL-35等，以减少小胶质细胞/单核细胞的激活，调节缺血性脑卒中后的免疫反应；（2）Treg释放颗粒酶B和穿孔素等物质，促进毒性细胞的凋亡；（3）通过细胞毒性T淋巴细胞抗原4、CD39和CD73来间接抑制Th1和Th17的促炎功能43；（4）Treg减少外周趋化因子表达和白细胞的招募，改善脑卒中的结果；（5）Treg抑制小胶质细胞合成和ROS释放，增加胶质细胞源性神经营养因子（glial cell-derived neurotrophic factor，CD NF）和BDNF分泌，促进神经元修复44。肠道菌群通过调节Th17和Treg平衡以维持肠道的免疫稳态。Malone 等45 研究表明，缺血性脑卒中后肠道菌群平衡被破坏，树突状细胞诱导肠系膜淋巴结中Treg激活，从而抑制Th17细胞分化，导致肠道到脑膜的Th17细胞数量减少，起神经保护作用。同时，Treg主要通过产生IL-10抑制促炎IL-17+T细胞的毒性，实现保护作用40 。可见，IL-10逐渐成为缺血性脑卒中神经保护的重要研究方向。5.5.3B 细胞B细胞在神经保护方面起双重作用。一方面，B细胞通过增加IL-10的分泌、减少活化的T细胞和增加Treg等方式发挥神经保护作用。另一方面，Doyle等46 研究表明，缺血性脑卒中后小鼠激活B细胞产生IgA 和IgG等抗体，导致缺血性脑卒中后神经系统慢性炎症和迟发性认知功能障碍。5.5.4 T 细胞在先天免疫和适应性免疫应答中发挥重要调节作用，在肠道中存在大量的免疫细胞，其中主要通过调节8 T细胞影响缺血性脑卒中的进展，肠道中的T细胞高表达IL-23，当IL-23与其结合时，会促进IL-17分泌，导致BBB破坏，加剧免疫系统的炎性反应，并引起外周骨髓细胞（如中性粒细胞和单核细胞）的趋化反应，从而加剧脑损伤47 。肠道IL-17+%T细胞在脑卒中发挥重要作用。由此可见，肠道菌群主要通过调节Treg和IL-17+ysT等免疫细胞的机制发挥免疫炎症作用。此外，缺血性脑卒中发生后，可以激活以上多种免疫细胞，改变肠道通透性，导致肠道菌群失衡引起免疫细胞反应，加剧脑组织的损伤。6总结与展望医学研究与教育第41卷综上所述，缺血性脑卒中后免疫细胞在肠道菌群和大脑疾病过程中扮演重要的角色。通过改变肠道菌群及其代谢物的免疫细胞活动，可以塑造大脑的免疫环境，从而影响神经元修复和轴突生长，对改善缺血性脑卒中预后有一定意义。大脑和肠道菌群的免疫反应密切相关，肠道来源的淋巴细胞在缺血性脑卒中后可以通过MGB轴从肠道迁移到大脑，调节小胶质细胞/巨噬细胞的平衡改变肠道和大脑的免疫环境。因此，研究肠道菌群与脑卒中后机体免疫炎症的机制可能是治疗缺血性脑卒中的新方向。此外，肠道菌群及其代谢产物的调节可以影响缺血性脑卒中后大脑的免疫反应，这也可能成为治疗缺血性脑卒中的新途径，同时对改善其预后具有重要意义。一 14 一第1期徐玉洁等：基于脑肠轴探究缺血性脑卒中与肠道菌群免疫的研究进展2024年参考文献：1 GBD 2016 Stroke Collaborators.Global,regional,and national burden of stroke,1990-2016:a systematic analysis for theGlobal Burden of Disease Study 2016 J.Lancet Neurol,2019,18(5):439-458.D0I:10.1016/S1474-4422(19)30034-1.2 MAQF,LIR,WANG LJ,et al.Temporal trend and attributable risk factors of stroke burden in China,1990-2019:ananalysis for the Global Burden of Disease Study 2019 J.Lancet Public Health,2021,6(12):e897-e906.D0I:10.1016/S2468-2667(21)00228-0.3HUANG Q,XIA J.Influence of the gut microbiome on 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