忍冬属植物中咖啡酰奎宁酸类成分及其吸收与代谢研究进展.pdf

基金项目:山东省自然科学基金面上项目(.)山东省中医药科技项目(.)山东省医药卫生科技发展计划项目(.)作者简介:田海涛男硕士生研究方向:中药分析:.通信作者:邓志鹏男博士副教授硕士生导师研究方向:药物分析:.忍冬属植物中咖啡酰奎宁酸类成分及其吸收与代谢研究进展田海涛张喆赵盼李静张四喜邓志鹏(.山东中医药大学山东 济南.吉林大学第一医院药学部吉林 长春)摘要:迄今为止从忍冬属植物中分离出 种咖啡酰奎宁酸类化合物此类化合物显示有多种药理活性具备广阔的应用前景吸收与代谢研究发现其主要吸收部位为小肠以被动扩散为主代谢部位主要在大肠代谢途径有甲基化、葡萄糖醛酸结合、水解、异构化和还原反应等 本文对忍冬属植物中咖啡酰奎宁酸类成分及其吸收与代谢研究进行总结以期为咖啡酰基奎宁酸类药物研究开发提供参考关键词:忍冬属咖啡酰奎宁酸吸收与代谢研究进展中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.(.):.:.忍冬科忍冬属植物全球约有 余种其中中国植物志收载 种 亚种 变种广泛广布于全国各地以中国西南部种类最多 中国药典 年版收载忍冬属()花类药材 种分别是金银花和山银花四川省中药材标准 版收录的川银花为忍冬属植物细毡毛忍冬(.)、淡 红 忍 冬(.)的干燥花蕾或带初开的花 忍冬属植物中含黄酮类、环烯醚萜类、有机酸类、三萜皂苷类、挥发油类等多种成分其中咖啡酰奎宁酸类成分是有机酸中占比较高的成分具有抗菌、抗病毒、保肝、调节免疫等药理作用 现阶段对于咖啡酰奎宁酸结构及药代动力学研究已有很多以下对忍冬属中咖啡酰奎宁酸类化合物及其药代动力学研究进行综述药学研究 .结构类型咖啡酰奎宁酸类化合物是由奎宁酸和咖啡酸缩合而成通过文献查阅统计出忍冬属植物中至少有 种咖啡酰奎宁酸类化合物(见表)根据奎宁酸六元环上取代咖啡酰基数目分为单咖啡酰奎宁酸类()、双咖啡酰奎宁酸类()、三咖啡酰奎宁酸类(、)其中酯化物有甲酯、乙酯、丁酯及二聚绿原酸木脂素酯 咖啡酰奎宁酸类化合物的吸收该类化合物多通过口服进入体内以绿原酸为代表的单咖啡酰奎宁酸的吸收研究已较为全面而双咖啡酰奎宁酸吸收研究尚不充分其中 二咖啡酰奎宁酸与 二咖啡酰奎宁酸相关吸收研究较丰富二咖啡酰奎宁酸与 二咖啡酰奎宁酸仅有血药浓度法吸收研究.绿原酸吸收研究绿原酸吸收部位主要在小肠且胃、小肠、大肠均有吸收 绿原酸经口服进入胃部后少量会以原形快速吸收入血大部分原形药物进入小肠进入小肠后的绿原酸分为 部分:少量药物以原形在小肠被吸收入血十二指肠和回肠处的吸收速率最大部分药物被小肠中的糖苷酶和酯酶水解生成奎宁酸和咖啡酸由肠道吸收代谢在胃部和小肠被吸收入血的药物约占总体/大部分药物经过小肠进入大肠绿原酸吸收机制以被动扩散为主可能还包括主动转运和易化扩散在跨膜运输中可能有运载体参与及一元羧酸转运体介导且绿原酸及其主要代谢物奎宁酸在肠道吸收中都存在主动外排运转导致两种化合物整体肠道吸收较低应用血药浓度法对绿原酸的吸收研究较为丰富研究对象包括大鼠、小鼠、家兔、比格犬等 在对比格犬和家兔静脉注射绿原酸后发现其药动学曲线符合二室模型而人体口服绿原酸后其血浆浓度在 后达峰 内逐渐下降至消失 绿原酸吸收还受个体基因差异及食物的影响基因会影响咖啡酰奎宁酸及其代谢物酶和转运体的多态性并影响肠道菌群进而影响相关化合物的吸收 空腹给药血浆中很快可检测出咖啡酸推测可能为空腹给药药物很快由胃部进入小肠在肠道上段被水解成咖啡酸.其他单咖啡酰奎宁酸的吸收目前隐绿原酸和新绿原酸共同与绿原酸进行吸收研究其吸收部位和机制与绿原酸相似其中不同肠段吸收趋势为:十二指肠空肠回肠结肠 病理状态下单咖啡酰奎宁酸的最大吸收部位和机制会发生一定的改变 种咖啡酸的 和 其大小顺序为新绿原酸隐绿原酸绿原酸新绿原酸在体内的吸收量较多.二咖啡酰奎宁酸 二咖啡酰奎宁酸在大鼠胃部与小肠处有少量以原形吸收且小肠吸收大于胃部部分药物在进入小肠后被小肠黏膜吸收在酶催化发生葡萄糖醛酸化和甲基化后经肝门进入肝脏后进一步代谢入血 未被小肠吸收的药物会抵达大肠被肠道菌群代谢 推测由于药物本身是酸性化合物在胃中主要以分子形式存在有利于被动扩散经胃吸收入血 具体药动学参数见表.二咖啡酰奎宁酸 目前异绿原酸 吸收主要研究对象为大鼠其吸收、代谢机制与单咖啡酰奎宁酸类化合物有所不同发现其在高浓度时肠道吸收无饱和性推测化合物脂溶性较大可以通过细胞通道被动转运在各肠段吸收大小顺序为回肠空肠十二指肠结肠在小肠处吸收较好 此外通过血药浓度法探究异绿原酸 生物利用度其体内药动学行为符合二室模型 其强烈的肝首过效应是其生物利用度较低的原因之一 具体药动学参数见表 表 忍冬属中 种咖啡酰奎宁酸类化合物序号名称基团的连接位点及类型来源类别参考文献咖啡酰奎宁酸、.单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸(新绿原酸)、.单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸(隐绿原酸)、.单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸(绿原酸)、广泛存在单咖啡酰奎宁酸类.单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸甲酯、.单咖啡酰奎宁酸类药学研究 .表 (续)序号名称基团的连接位点及类型来源类别参考文献咖啡酰奎宁酸甲酯、.单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸甲酯、.单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸乙酯、().单咖啡酰奎宁酸类咖啡酰奎宁酸丁酯、().单咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸(异绿原酸)、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸(异绿原酸)、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸(异绿原酸)、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸甲酯、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸甲酯、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸甲酯、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸乙酯 、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸乙酯 、.双咖啡酰奎宁酸类二咖啡酰奎宁酸丁酯 、().双咖啡酰奎宁酸类二聚绿原酸木脂素酯.双咖啡酰奎宁酸类三咖啡酰奎宁酸、.三咖啡酰奎宁酸类三咖啡基奎宁酸甲酯、.三咖啡酰奎宁酸类.二咖啡酰奎宁酸 其研究对象主要是大鼠给药方式为灌胃和静脉注射药动学结果见表 研究显示异绿原酸 在 剂量范围内大鼠体内药代动力学特征呈非线性.二咖啡酰奎宁酸 目前以血药浓度法探究异绿原酸 吸收情况 等采用/方法评价了大鼠灌胃和静脉注射给药绿原酸 的药动学过程发现在 个剂量下 和 均与剂量呈正相关并且生物利用度较低药学研究 .表 二咖啡酰奎宁酸药动学参数汇总药物形式给药方式检测方法给药剂量受试对象药动学参数单体化合物灌胃给药 大鼠()(.)、()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)灌胃给药 大鼠()(.)、()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)灌胃给药 大鼠()(.)、()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)静脉注射 大鼠()(.)、(.)、/(.)、()(.)、(.)()、(.)灌胃给药.比格犬()(.)、()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)灌胃给药 比格犬()(.)、()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)灌胃给药.比格犬()(.)、()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)口服给药/人()(.)、()()、()(.)、/(.)、(.)、/()、/()、(.)口服给药/人()()、()()、()(.)、/(.)、(.)、/()、/()、(.)口服给药/人()()、()()、()(.)、/(.)、(.)、/()、/()、(.)口服给药/人()()、()()、()(.)、/(.)、(.)、(.)口服给药/人()(.)、(.)、(.)、/(.)旋覆花提取液 灌胃给药/.大鼠()()、()()、()(.)、/(.)、(.)、/()/()、(.)脉络宁静脉注射/.大鼠()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)注:以换算为 二咖啡酰奎宁酸给药剂量药学研究 .表 二咖啡酰奎宁酸药动学参数汇总药物形式给药方式检测方法给药剂量受试对象药动学参数单体药物灌胃给药 大鼠()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)()、(.)、(.)静脉注射 大鼠()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)()静脉注射 大鼠()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)()静脉注射 大鼠()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)()灯盏细辛提取物灌胃给药/.大鼠()(.)、()(.)、()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、/(.)、(.)金银花连翘药对灌胃给药/.大鼠()(.)、()(.)、/(.)、/(.)、(.)、(.)、()(.)脉络宁静脉注射/大鼠()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)热毒宁注射液静脉注射/.大鼠(.)、/(.)、(.)、()(.)、(.)、(.)()注:以换算为 二咖啡酰奎宁酸给药剂量表 二咖啡酰奎宁酸药动学参数汇总药物形式给药方式检测方法给药剂量受试对象药动学参数单体药物灌胃给药/大鼠()(.)、/(.)、(.)、(.)、()(.)灌胃给药/大鼠()(.)、/(.)、(.)、(.)、()(.)灌胃给药/大鼠()(.)、/(.)、(.)、(.)、()(.)金银花连翘药对灌胃给药/.大鼠()(.)、()(.)、/(.)、/(.)、(.)、(.)、()(.)脉络宁静脉注射/大鼠()(.)、()(.)、(.)、/(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、(.)药学研究 .表 (续)药物形式给药方式检测方法给药剂量受试对象药动学参数热毒宁注射液静脉注射/.大鼠(.)、/(.)、()(.)、()(.)、(.)、(.)()注:以换算为 二咖啡酰奎宁酸给药剂量 中药提取物与复方制剂中含有多种化学成分彼此之间相互影响导致异绿原酸 药代动力学研究结果与其单体研究有一定差异具体药动学参数见表 表 二咖啡酰奎宁酸药动学参数汇总药物形式给药方式检测方法给药剂量受试对象药动学参数单体药物灌胃给药/大鼠()(.)、()(.)、()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、(.)、(.)、(.)、()(.)灌胃给药/大鼠()(.)、()(.)、()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、(.)、(.)、(.)、()(.)灌胃给药/大鼠()(.)、()(.)、()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、(.)、(.)、(.)、()(.)静脉注射/大鼠()(.)、()(.)、()(.)、()(.)、(.)、/(.)、(.)、(.)菊花提取物灌胃给药/.大鼠()(.)、()(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)灯盏细辛提取物灌胃给药/.大鼠()(.)、()(.)、()(.)、()(.)、(.)()、/(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)、/(.)、(.)热毒宁注射液静脉注射/.大鼠(.)、/(.)、(.)、(.)、(.)、(.)()注:以换算为 二咖啡酰奎宁酸给药剂量 通过对比单、双咖啡酰奎宁酸药动学参数可以得知单咖啡酰奎宁酸吸收强于双咖啡酰奎宁酸其原因可能有两方面:化合物结构中酯键会导致吸收降低而单、双咖啡酰奎宁酸结构中相差一个酯键双咖啡酰奎宁酸分子量较高可能会影响其在小肠的吸收 咖啡酰奎宁酸类化合物的代谢咖啡酰奎宁酸类化合物代谢主要依赖肠道菌群以绿原酸为代表的单咖啡酰奎宁酸代谢研究已较为深入而双咖啡酰奎宁酸代谢以 二咖啡酰奎宁酸与异绿原酸 相关代谢研究较为充分药学研究 .异绿原酸、异绿原酸 仅见代谢产物结构鉴定研究.绿原酸代谢 近年来绿原酸代谢研究主要是以大鼠、小鼠、家兔等为对象给药方式主要有灌胃、腹腔和静脉注射等 绿原酸主要代谢部位是肠道进入肠道后大约有/被小肠吸收代谢小肠中的糖苷酶和酯酶会将绿原酸水解生成奎宁酸和咖啡酸大部分绿原酸进入大肠进行代谢之后在肝脏代谢现阶段 种单咖啡酰奎宁酸多对比研究 灌胃给药绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸 种化合物在大鼠体内共分别产生、种代谢产物共有 种代谢产物其体内代谢途径主要是水解、异构化、甲基化、氢化、葡萄糖醛酸化及其复合反应 结合网络药理学比较推测其代谢场所相似主要在肠道代谢之后在肝脏进一步代谢.二咖啡酰奎宁酸代谢 二咖啡酰奎宁大鼠主要代谢部位是肠道和肝脏代谢途径有甲基化、葡萄糖醛酸化、水解、异构化、还原反应尿和胆汁排泄是其重要排泄途径 刘江林等分析了人口服药物后尿液中代谢产物发现尿液中代谢产物主要是异构化、甲基化及葡萄糖醛酸代谢产物推测其代谢途径与大鼠基本相同但在人体中代谢产物数远多于大鼠.异绿原酸 代谢异绿原酸 代谢研究尚未到临床阶段现阶段多以大鼠、小鼠为实验对象 等分别检测了大鼠灌胃、静脉注射异绿原酸 后血浆、尿液、粪便中的代谢产物并且在将药物加入体外肠道菌群培养体系得到并检测其代谢产物共得到 种代谢产物代谢途径为水解、氢化、甲基化、脱羟基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化反应 比较了 种给药途径代谢产物差异静脉注射代谢产物数量少于口服代谢产物数量并且明确 种代谢产物产自肠道菌群提示肠道为主要代谢场所 在前者研究基础上 等采用高分辨质谱技术鉴定出异绿原酸 大鼠血浆中 种和组织中 种代谢产物.其他代谢 异绿原酸 和异绿原酸 仅见代谢产物研究 等采用 检测大鼠血浆、尿液、粪便和组织中异绿原酸 代谢物检测出 种代谢产物 条代谢途径 詹美榕等检测了大鼠灌胃给药异绿原酸 后血浆和尿液中的代谢产物血浆中奎宁酸和咖啡酸基团上都发生代谢反应尿液中主要是咖啡酸基团的代谢反应其代谢途径有硫酸酯化、氢化、水合、脱水、甲基化、葡萄糖苷结合、葡萄糖醛酸结合反应 结语通过查阅相关文献笔者总结了忍冬属植物中咖啡酰奎宁酸类化合物共有 种其中单咖啡酰奎宁酸 种双咖啡酰奎宁酸 种三咖啡酰奎宁酸 种咖啡酰奎宁酸酯类 种 咖啡酰奎宁酸类化合物吸收与代谢研究中绿原酸相关研究最多少量原形药物经胃与小肠吸收部分原形被小肠黏膜中酶代谢其余进入大肠后在肠道菌群发生广泛代谢代谢产物一部分入血一部分进入肝脏发生进一步代谢其吸收机制为被动扩散为主 隐绿原酸与新绿原酸吸收代谢与绿原酸相似 双咖啡酰奎宁酸主要吸收部位在小肠机制为被动扩散代谢部位主要在肠道和肝脏代谢途径均出现甲基化、葡萄糖醛酸结合、水解、异构化、氢化反应其吸收代谢研究尚不充分有待进一步研究 未见三咖啡酰奎宁酸及咖啡酰奎宁酸酯类吸收代谢研究需进一步研究开发本文对忍冬属植物中咖啡酰奎宁酸类成分及其吸收与代谢研究进行总结以期为此类化合物进一步深入研究提供帮助也为忍冬属中咖啡酰奎宁酸类药物研究开发提供参考参考文献:中国科学院中国植物志编辑委员会.中国植物志(第 卷).北京:科学出版社.国家药典委员会.中华人民共和国药典 年版(一部).北京:中国医药科技出版社:.四川省食品药品监督管理局.四川省中药材标准(年版).成都:四川科学技术出版社.熊乐文金莹王彦予等.金银花酚酸类化学成分、药理活性及体内代谢研究进展.中成药():.许小方李会军李萍等.灰毡毛忍冬花蕾中的化学成分.中国天然药物():.沈娟崔培超王永香等.不同种质金银花中有机酸类及苷类成分的测定.中草药():.张湘东宋伟峰钟鸣等.高效液相色谱串联质谱法鉴定山银花水提取液的化学成分.中国医药导报():.宋健张会敏郭承军等.金银花抗流感病毒活性成分峰的化合物归属研究.中成药():.孙梦颖冯煦林幸华等.灰毡毛忍冬茎叶化学成分研药学研究 .究.中药材():.李永梅王天志王志霄.细毡毛忍冬花蕾化学成分研究.中国中药杂志():.马俊利李宁李铣.忍冬叶中咖啡酰奎宁酸类化学成分.中国中药杂志():.聂莼程若敏陈少容等.黄褐毛忍冬的研究进展.安徽农业科学():.朱姮崔莉刘倩等./法测定金银忍冬花中的化学成分.中草药():.李思远滕亮詹羽姣等.沼生忍冬藤化学成分及 种成分的含量测定.中国实验方剂学杂志():.马俊利.金银忍冬叶化学成分的分离与鉴定.亚太传统医药():.李树立刘玉衡.毛药忍冬花蕾抗氧化活性部位化学成分研究.广西植物():.郭朝晖周学清蒋生祥.甘肃金银花中绿原酸含量与抑菌作用的实验考察.时珍国医国药():.():.于洋宋卫霞郭庆兰等.金银花水提取物的化学成分研究.中国中药杂志():.柴兴云窦静贺清辉等.山银花中酚酸类成分研究.中国天然药物():.倪付勇温建辉李明等.金银花化学成分研究.中草药():.罗咏婧李会军李萍等.毛花柱忍冬花蕾化学成分研究.林产化学与工业():.翁裕馨陈湘宏刘占厚等.细毡毛忍冬叶绿原酸类化学成分研究.安徽农业科学():.相婷吴立军董梅等.西南忍冬化学成分的研究().中国药物化学杂志():.徐多多姜翔之高阳等.金银花抑制大肠埃希菌生物膜活性部位的化学成分研究.中国实验方剂学杂志():.张潇周勤梅蒙春旺等.细毡毛忍冬化学成分研究().中药材():.胡扬帆吴楚材.灰毡毛忍冬藤化学成分研究.中药材():.马俊利李宁李铣.忍冬叶的化学成分.沈阳药科大学学报():.郑荣郏征伟王柯等.金银花提取物中 种有机酸类成分的测定.中成药():.汤丹李会军钱正明等.黄褐毛忍冬花蕾咖啡酰奎宁酸类成分研究.中国药学杂志():.于洋宋卫霞郭庆等.金银花水提取物的化学成分研究.中国中药杂志():.贾晓东赵兴增王鸣等.灰毡毛忍冬化学成分研究.中药材():.马双成毕培曦黄荣春等.金银花药材中抗呼吸道病毒感染的咖啡酰奎宁酸类成分的定量研究.药物分析杂志():.马俊利李金双.金银忍冬叶的化学成分研究.现代药物与临床():.刘文娟陈雨马鑫等.灰毡毛忍冬化学成分研究进展.中国野生植物资源():.():.():.任静邓盛齐陶静等.绿原酸大鼠胃肠吸收动力学研究.中国药学杂志():.():.李朝霞倪健方冠南等.黄芩苷对绿原酸在家兔体内药代动力学的影响.中国中药杂志():.():.():.():.():.吴林霖李梅巩仔鹏等.基于大鼠离体外翻肠囊模型考察杜仲提取物在正常和自发性高血压状态下的肠吸收特性差异.中国实验方剂学杂志():.李莹陈思颖巩仔鹏等.离体外翻肠囊法研究红禾麻药学研究 .提取物在正常与类风湿性关节炎模型大鼠中的肠吸收特性差异.中国中药杂志():.杨波.二咖啡酰奎宁酸的体内外代谢及药代动力学研究.沈阳:沈阳药科大学.():.刘江林.二咖啡酰奎宁酸临床药代动力学研究.沈阳:沈阳药科大学./.():.(/):./.():.():.曾洁.异绿原酸 大鼠体内吸收特性与代谢动力学研究.广州:广东药学院.黄丽花王桂香钟运鸣等.基于大鼠原位单向肠肝血管灌流模型研究异绿原酸 的代谢.广东药学院学报():./:.():./.(/):.王璨王保和黄宇虹等./同时测定大鼠血浆中热毒宁注射液 个潜在质量标志物及其药动学研究.中草药():./.():.:.():./.():.():.李云周明眉邢丽娜等.绿原酸的肠道菌群代谢研究进展.中草药():.李洁刘子菡董凡等.新绿原酸的大鼠体内代谢产物的 鉴定.中国现代中药():.():./.():.():.():.詹美榕贾益群陈龙等.基于 分析 二咖啡酰奎宁酸在大鼠血浆和尿液中的代谢产物.中国中药杂志():.(收稿日期:)药学研究 .