基于对比增强CT的影像组学模型可预测乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平.pdf

第 卷第期影 像 科 学 与 光 化 学V o l N o 年月I m a g i n gS c i e n c ea n dP h o t o c h e m i s t r yM a r,h t t p s:/p u b l i s h c n k i n e t/g k g h基于对比增强C T的影像组学模型可预测乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平李永,崔书君,杨飞,张凡,殷晓霞河北北方学院附属第一医院 医学影像部,河北 张家口 ;河北北方学院附属第一医院 病理科,河北 张家口 摘要:目的:基于对比增强C T开发用于预测乳腺癌(B C)患者肿瘤浸润淋巴细胞(T I L)水平的新型影像组学模型.方法:回顾性纳入 名非特殊浸润性B C患者(训练集:名,验证集:名),使用P y r a d i o m i c s软件包提取患者对比增强C T图像中的高维影像组学特征,然后利用M a n n Wh i t n e yU检验、斯皮尔曼相关系数和最小绝对值收敛和选择算子(L A S S O)算法进行特征逐步筛选.筛选后的最优特征通过非线性支持向量机(N L S VM)方法在训练集中开发了影像组学模型,并在验证集中对模型的判别能力进行验证.之后利用沙普利加和解释(S HA P)算法对模型进行全局解释与特征重要性排序.结果:模型训练组和验证组的曲线下面积(A U C)分别为 (C I:)和 (C I:),影像组学模型有个正向影响特征与个负向影响特征,其中l o g s i g m a mm D_f i r s t o r d e r_M a x i m u m对模型的影响力最大,其值越大时,模型输出S HA P值越小.结论:基于对比增强C T的影像组学模型可以帮助临床医生在治疗前准确预测B C患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平,促进B C患者的个性化治疗.关键词:影像组学;肿瘤浸润淋巴细胞;乳腺癌;预测模型d o i:/i s s n E n h a n c e dC T B a s e dR a d i o m c i sM o d e l c a nP r e d i c tT u m o u r i n f i l t r a t i n gL y m p h o c y t eL e v e l s i nB r e a s tC a n c e rP a t i e n t sL IY o n g,C U IS h u j u n,YAN GF e i,Z HAN GF a n,Y I NX i a o x i aM e d i c a l I m a g i n gD e p a r t m e n t o ft h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fH e b e iN o r t hU n i v e r s i t y,Z h a n g j i a k o u ,H e b e i,PRC h i n a;D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fH e b e iN o r t hU n i v e r s i t y,Z h a n g j i a k o u ,H e b e i,PRC h i n aA b s t r a c t:O b j e c t i v e:T o d e v e l o pa n o v e lr a d i o m i c s m o d e lb a s e d o n c o n t r a s t e n h a n c e d C T f o rp r e d i c t i n gt u m o r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t e s(T I L)l e v e l s i nb r e a s t c a n c e r(B C)p a t i e n t s M e t h o d s:p a t i e n t sw i t hn o n s p e c i f i c i n v a s i v eB Cw e r e r e t r o s p e c t i v e l ye n r o l l e d(t r a i n i n gg r o u p:,v a l i d a t i o ng r o u p:),a n dh i g h d i m e n s i o n a l r a d i o m c i s f e a t u r e s i nt h e c o n t r a s t e n h a n c e dC Ti m a g e so f t h ep a t i e n t s w e r ee x t r a c t e du s i n gt h eP y r a d i o m i c ss o f t w a r ep a c k a g e,f o l l o w e db yt h eu s eo ft h e M a n n Wh i t n e yU t e s t,S p e a r m a nsc o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n t,a n d t h e l e a s t a b s o l u t e s h r i n k a g e a n ds e l e c t i o no p e r a t o r(L A S S O)a l g o r i t h mf o r s t e p w i s e f e a t u r es c r e e n i n g T h e f i l t e r e do p t i m a l f e a t u r e sw e r ed e v e l o p e d i nt h e t r a i n i n gs e t a n dv a l i d a t e d i nt h ev a l i d a t i o ns e tb yn o n l i n e a r s u p p o r tv e c t o rm a c h i n e(N L S VM)m e t h o da n dt h ed i s c r i m i n a t i v ea b i l i t yo f t h em o d e lw a sv e r i f i e di nt h ev a l i d a t i o ns e t A f t e r w a r d s,t h e 收稿,录用河北省医学重点课题()第期李永等:基于对比增强C T的影像组学模型可预测乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平 g l o b a l i n t e r p r e t a t i o no f t h em o d e lw i t h f e a t u r e i m p o r t a n c e r a n k i n g i s p e r f o r m e du s i n g t h eS h a p l e ya d d i t i v e a n de x P l a n a t o r y(S HA P)a l g o r i t h m R e s u l t s:T h ea r e au n d e r c u r v e(AU C)o f t r a i n i n ga n dv a l i d a t i o ng r o u p sw e r e (C I:)a n d (C I:),r e s p e c t i v e l y,a n dt h e r ew e r et h r e ep o s i t i v e l yi n f l u e n c i n gf e a t u r e sf e a t u r e sf o u rn e g a t i v e l yi n f l u e n c i n gf e a t u r e s f o r t h e r a d i o m c i sm o d e l,o fw h i c h l o g s i g m a mm D_f i r s t o r d e r_M a x i m u mh a s t h eg r e a t e s t i n f l u e n c eo n t h em o d e l,a n dt h e l a r g e r i t sv a l u e,t h e s m a l l e r t h em o d e l o u t p u tS HA Pv a l u e C o n c l u s i o n:C o n t r a s t e n h a n c e dC T b a s e dr a d i o m c i sm o d e l c a nh e l pc l i n i c i a n sa c c u r a t e l yp r e d i c t t h el e v e lo ft u m o r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t ei nB Cp a t i e n t sb e f o r et r e a t m e n ta n df a c i l i t a t ep e r s o n a l i s e dt r e a t m e n t f o rB Cp a t i e n t s K e yw o r d s:r a d i o m c i s;T I L;b r e a s t c a n c e r;p r e d i c t i v em o d e l肿瘤浸润淋巴细胞(t u m o r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t e,T I L)是肿瘤微环境的重要组成部分,作为一种新型 预 后 标 志 物,它 与 乳 腺 癌(b r e a s tc a n c e r,B C)患者新辅助治疗的反应率和免疫治疗后的生存率息息相关,.国际T I L工作组也强调基质表面确定的平均T I L评分在临床实践中的重要价值,但其评价过程需耗费病理医生大量时间且主观性不可避免.此外,肿瘤异质性阻碍了日常病理学工作中T I L评估的常规执行.因此,一种更客观、更可靠的方法在评估乳腺癌T I L中的作用至关重要.影像组学是一个新兴领域,它将医学图像转换为代表肿瘤潜在组织特性的高维、定量与可挖掘特征,其中包含了微量的可判别信息.研究表明乳腺癌影像组学不仅可以帮助支持临床实践中的患者诊断、预后预测,而且可能是估计免疫组织病理学特征的强大标志物,可以帮助指导患者治疗.目前来自磁共振成像(m a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g,MR I)的定量成像特征已在乳腺癌T I L水平的预测中起着重要作用,.与MR I相比,对比增强C T也广泛用于乳腺癌筛查和诊断.本研究的目的是评估基于对比增强C T的影像组学模型在预测乳腺癌患者T I L水平方面的有用性.资料与方法 研究对象的纳入和排除这项回顾性研究得到了河北北方学院附属第一医院机构伦理审查委员会的批准,所有患者都免除了知情同意.研究对象纳入标准:病理确诊为非特殊浸润性乳腺癌;术前进行乳房增强C T检查;有完整的临床病理资料,包括免疫组化结果;可用的病理切片进行T I L水平评估.排除标准:图像不完整或图像质量差;患者罹患其他肿瘤.对比增强C T图像的获取所有患者均接受了对比增强C T胸部检查.扫描步骤如下:用双管高压注射器(剂量 m L/k g,流速 m L/s)将造影剂(碘己醇,m g/m L)注入正中肘静脉.注射造影剂后监测主动脉弓水平血管的C T值.当C T值达到约 HU时,会自动触发增强型C T扫描.并在延迟 s后进行静脉期扫描.T I L评估病理医生使用粗针穿刺收集所有B C患者的活检样本,然后对其进行病理制片.对免疫组织化学石蜡中进行切片后,使用苏木精和伊红进行染色准备用于病理评估.在显微镜下,T I L水平首先由第一位病理学家进行评估,根据T I L评估指南给出每位患者的相应百分数值,然后由第二位经验丰富的病理医生进行复审.为了便于评估变量,将肿瘤样本分为两组:()低T I L水平组定义为T I L密度为;()高T I L水平 组定义为T I L密度 .见图.评估标准遵循国际免疫肿瘤学生物标志物工作组发布的最新T I L评估指南.肿瘤分割和影像组学特征提取采用D I C OM格式将C T图像导入I T K S NA P软件(v e r s i o n ,h t t p:/wwwi t k s n a p o r g)并由一位有实践经验的影像医生对图像进行肿瘤感兴趣区(r e g i o no f i n t e r e s t,R O I)勾画.绘制R O I时要避开坏死囊变区,医生对图像进行勾画时无视患者的临床特征,勾画完成后再由另一位病理医生对R O I进行确认,对出现的任何差异进行讨论以解决分歧.采用n i i格式保存R O I图像,将体素大小重 影像科学与光化学第 卷新采样为mmmmmm,灰度值分别进行离散化和归一化.使用P y R a d i o m i c s从R O I中提取影像组学特征,根据图像生物标志物标准化倡议的说明,从每位患者的R O I中提取总共 个影像组学特征,包括形状特征、一阶直方图特征、纹理特征(灰度共生矩阵特征、灰度依赖矩阵特征、灰度级长矩阵特征、灰度级带矩阵特征和邻域灰度差矩阵特征).图乳腺癌感兴趣区(R O I)的勾画与T I L评估案例A T I L密度为;B T I L密度为.影像组学特征选择与模型构建为了构建预测模型,对每个特 征进行M a n n Wh i t n e yU检验,去除P值小于 的影像组学特征.随后,考虑到特征之间的相关性,对特征进行斯皮尔曼(S p e a r m a n)相关性分析,消除具有高度相关性的相似特征.如果两个特征之间的相关系数 被认为是高度相关的特征,则排除其相关性较高的其中一个特征.然后,使用最小绝对值收 敛 和 选 择 算 子(l e a s ta b s o l u t es h r i n k a g ea n ds e l e c t i o no p e r a t o r,L A S S O)算 法 来 选 择 提 取 的 特征,并使用折交叉验证来选择最佳L a m b d a值以确定特征子集.基于以上筛选的最优特征,通过非 线 性 支 持 向 量 机(n o n l i n e a rs u p p o r tv e c t o rm a c h i n e,N L S VM)构建影像组学预测模型,N L S VM可以在模型的复杂性和学习能力之间寻求最佳折衷,以基于有限的样本信息获得最佳的泛化能力.在模型判别能力上,使用受试者操作特征(r e c e i v e ro p e r a t o rc h a r a c t e r i s t i c,R O C)曲线下面积(a r e au n d e r t h ec u r v e,AU C)评估影像组学模型的分类性能,而机器学习模型通常被认为是黑匣子,因为很难解释为什么算法为特定患者队列提供准确的预测.因此,在本研究中引入沙普利加和 解 释(S h a p l e ya d d i t i v ee x P l a n a t i o n s,S HA P)算法,S HA P是由L u n d b e r g和L e e提出的解释机器学习预测的统一框架.利用S HA P为预测模型提供全局解释,且对模型中的特征进行排名并识别重要性.统计分析采用R软件进行统计分析.采用卡方检验比较训练集及验证集两组之间T分期、N分期、E R、P R、HE R 、K i 是否有显著性差异;年龄若满足正态分布的采用独立样本t检验,以均数标准差(xs)形式表达;否则采用M a n n Wh i t n e yU检验比较两组之间的差异有无统计学意义,以四分位数M(P,P)表示.检验水准 .结果 训练集与验证集临床病理特征比较从 年月到 年 月,共纳入 名B C患者.随机将患者分为训练集和验证集,训练集与验证集的比率为.训练集 例患者中,低T I L水平患者 例,高T I L水平患者 例;验证集 例患者中,低T I L水平患者 例,高T I L水平患者 例.结果显示,训练集和验证集中所有的临床病理因素在不同T I L水平中差异无统计学意义(P )(表).影像组学特征提取与选择每位 患 者 提 取 个 影 像 组 学 特 征,使 用M i n M a x归一化(M i n M a xn o r m a l i z a t i o n)对所有特征进行标准化.首先对标准化后的特征进行曼惠特尼U检验(M a n n Wh i t n e yUt e s t),筛选出P值小于 的 个特征;然后对这些特征进行斯皮尔曼相关性分析,得到 个最优特征.使用折交叉验证的L A S S O算法对特征进行进一步筛选.折交叉验证以AU C为衡量标准,取其最高值时的L a m b d a值,筛选出个最佳特征用于后续的模型建立.图 A、B显示出L A S S O的特征选择过程.第期李永等:基于对比增强C T的影像组学模型可预测乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平 表训练集验证集临床病理特征统计临床特征训练集(n )验证集(n)P年龄 T分期 T()()T ()()T ()()T ()()N分期 N ()()N ()()N ()()N()()E R 阴性()()阳性()()P R 阴性()()阳性()()HE R 阴性()()阳性()()K i ()()()()图L A S S O选择特征过程 影像组学模型的建立与验证使用机器学习算法N L S VM进行模型的建立.首先在P y t h o n中建立基础的模型,然后使用折交叉验证与网格搜索的方法进行模型最佳参数的寻找.建立好的模型在训练集与验证集中进行预测.训练集中,影像组学模型的A U C值为 (C I:),验证集中A U C值为 (C I:),见图 A.为了直观地解释所选变量,使用S HA P来说明这些变量如何影响模型中对T I L的预测.图 B显示了模型中的个特征并对其进行特征重要性排序.S HA P值(X轴)是响应模型中某个特征影响的统一索引,特征排名(Y轴)表示预测模型的特征重要性.在每个特征重要性中,用不同颜色的点绘制所有患者对结果的归属,其中红点代表高风险值,蓝点代表低风险值.在模型中,分别有个正向影响特征与个负向影 响特征,其中l o g s i g m a mm D_f i r s t o r d e r_M a x i m u m对模型的影响力最大,其值越大时,模型输出S HA P值越小.影像科学与光化学第 卷图影像组学模型的R O C曲线与全局性模型解释S HA P图 讨论本研究基于机器学习开发并测试了一个可解释的预测模型,以预测乳腺癌患者的T I L水平.其判别效果良好.另外,利用S HA P图特征重要性排序与可视化解释,可以让医生直观地理解N L S VM中的关键特征.这对于制定患者治疗计划和优化患者的整体管理至关重要.对于局部晚期与高危乳腺癌患者,T I L水平对于患者的预后和预测能力具有较高的参考价值.已有研究表明,高T I L水平是新辅助化疗后P C R率增加的重要预测指标,.此外,T I L结合其他的临床病理学特征的组合模型可用于检测和识别疗效与预后更好的早期乳腺癌患者,从而选择更有益患者的治疗方式.因此,T I L可以作为有用的预测生物标志物,以选择可能从免疫治疗中受益的患者.但由于肿瘤中各处T I L浓度处于不均匀状态及观察者主观性,病理医生对H E染色肿瘤切片的视觉评估T I L水平的金标准也可能受到质疑.而医学影像在肿瘤诊断、治疗和治疗监测中发挥着不可替代的作用,因为其非侵入性,成像通常广泛用于临床实践,用于评估人体组织的特征.影像组学是影像学与人工智能的结合产物,可以提取信息丰富的高通量成像功能,这不同于传统的主观成像,可以量化人眼无法检测到的成像信息,使用影像组学模型辅助临床医生进行诊断预测可能会解决现阶段T I L水平评估方面的难题.此前,有研究报道了T I L水平与MR I特征之间的关系.研究证据表明,肿瘤中T I L的水平与MR I不同期相密切相关.T I L水平与超声特征之间潜在关系的研究也显示出一些相关性.F u k u i等对乳腺癌超声特征与病变的T I L浸润之间关联进行了初步研究,T I L浸润概率最高的组显示极低的内部回声水平、高度突出的后回声和小的分叶形状的病变,A S的上升斜率值(也定义为病变亮度的峰值强度与到达其所需时间的比值)超过 被认为是显著的.而对于影像组学特征,基于MR I与X线摄影的影像组学模型在预测乳腺癌患者T I L水平结局时也展现了良好的预测结果,其不同期相之间的相互融合与独立研究丰富了MR I影像组学模型的预测可能性.然而,MR I、超声图像、乳腺X线摄影与对比增强C T之间具有不同的影像特征表达,使用对比增强C T图像特征对T I L水平的评估具有重要意义.本研究采用影像组学方法预测乳腺癌患者肿瘤T I L水平,L A S S O算法选取基于个特征滤波器的个影像组学特征.它们在测量肿瘤纹理特征的异质性方面具有很好的优势,在本次研究中证明非常适合不同患者之间T I L水平异质性的量化.本研究使用了可以相互交互的纹理特征,通过结合传统统计方法与机器学习算法来构建N L S VM分类器.为了过滤掉具有冗余、噪声和不相关维度的粗略特征,选择相对较小的影像组学特征子集和提高预测模型的准确性,结合M a n n Wh i t n e yU检验和相关系数算法来选择最佳特征子集.结果表第期李永等:基于对比增强C T的影像组学模型可预测乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平 明,尽管训练集和验证集中的肿瘤样本数量有限,预测模型及其与T I L水平的相关性在低T I L组和高T I L组中表现出优异的判别能力,训练集和验证集的AU C分别为 (C I:)和 (C I:).另 外,S HA P图也显示出模型中特征的方向贡献与重要排序,从全局角度解释了本模型,使其更容易理解与广泛使用.本研究的优点在于这是第一个使用对比增强C T影像组学结合机器学习来评估乳腺癌患者T I L水平的研究.研究表明,来自对比增强C T图像特征的影像组学模型有着预测T I L水平的潜力.然而,研究也有一些局限性.这是一项单中心回顾性研究,研究样本量小,未来使用大量样本的建模与多个中心的验证是必要的.总之,本研究发现基于对比增强C T影像组学的预测模型区分乳腺癌患者低T I L和高T I L水平有显著效用.这种定量影像组学预测模型是一种高效、无创且具有成本效益的乳腺癌患者T I L水平预测方法,可以促进精准医学中非侵入性生物标志物的开发,以及治疗计划的制定.这将为医生提供更多有价值的信息,可为乳腺癌患者做出更好的临床决策.参考文献:I n g o l dH e p p n e rB,U n t c hM,D e n k e r tC,e t a lT u m o r i n f i l t r a t i n g l y m p h o c y t e s:Ap r e d i c t i v ea n dp r o g n o s t i cb i o m a r k e r i nn e o a d j u v a n t t r e a t e dHE R p o s i t i v eb r e a s t c a n c e rJC l i n i c a lC a n c e rR e s e a r c h:a nO f f i c i a lJ o u r n a l o f t h eAm e r i c a nA s s o c i a t i o nf o rC a n c e rR e s e a r c h,():S a v a sP,S a l g a d oR,D e n k e r tC,e ta lC l i n i c a lr e l e v a n c eo fh o s t i mm u n i t y i nb r e a s tc a n c e r:F r o m T I L st ot h ec l i n i cJN a t u r eR e v i e w sC l i n i c a lO n c o l o g y,():S a l g a d oR,D e n k e r tC,D e m a r i aS,e ta lT h ee v a l u a t i o no ft u m o r i n f i l t r a t i n g l y m p h o c y t e s(T I L s)i nb r e a s tc a n c e r:R e c o m m e n d a t i o n sb ya n I n t e r n a t i o n a lT I L sW o r k i n gG r o u p JA n n a l s o fO n c o l o g y:O f f i c i a l J o u r n a l o f t h eE u r o p e a nS o c i e t yf o rM e d i c a lO n c o l o g y,():B e l l e s o e u rA,T o r o s s i a nN,Am i g o r e n aS,e t a lA d v a n c e s i nt h e r a n o s t i cb i o m a r k e r s f o r t u m o r i mm u n o t h e r a p yJC u r r e n tO p i n i o ni nC h e m i c a lB i o l o g y,:D r o m a i nC,B e i g e l m a nC,P o z z e s s e r eC,e ta l I m a g i n go ft u m o u r r e s p o n s e t o i mm u n o t h e r a p yJE u r o p e a nR a d i o l o g yE x p e r i m e n t a l,():C o o kGJR,G o hV Ar o l e f o rF D GP E Tr a d i o m i c s i np e r s o n a l i z e dm e d i c i n e?JS e m i n a r s i nN u c l e a rM e d i c i n e,():D o n gD,Z h a n gF,Z h o n gLZ,e t a l D e v e l o p m e n t a n dv a l i d a t i o no f an o v e lMRi m a g i n gp r e d i c t o ro fr e s p o n s et oi n d u c t i o nc h e m o t h e r a p y i n l o c o r e g i o n a l l ya d v a n c e dn a s o p h a r y n g e a l c a n c e r:A r a n d o m i z e dc o n t r o l l e dt r i a ls u b s t u d y(N C T )JBMCM e d i c i n e,():Y uH W,M e n gXQ,C h e nH,e t a l P r e d i c t i n gt h e l e v e lo ft u m o r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t e si np a t i e n t si t hb r e a s tc a n c e r:U s e f u l n e s so fm a mm o g r a p h i c r a d i o m i c s f e a t u r e sJF r o n t i e r si nO n c o l o g y,:T a n gWJ,K o n gQC,C h e n gZX,e t a l P e r f o r m a n c eo f r a d i o m i c sm o d e l sf o rt u m o u r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t e(T I L)p r e d i c t i o n i nb r e a s tc a n c e r:T h er o l eo ft h ed y n a m i cc o n t r a s t e n h a n c e d(D C E)MR Ip h a s eJE u r o p e a nR a d i o l o g y,():B i a nTT,W uZJ,L i nQ,e t a l E v a l u a t i n gt u m o r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t e si nb r e a s tc a n c e ru s i n gp r e o p e r a t i v e MR I b a s e dr a d i o m i c sJJ o u r n a lo f M a g n e t i cR e s o n a n c eI m a g i n g,():D e n k e r t C,v o n M i n c k w i t z G,D a r b E s f a h a n iS,e ta lT u m o u r i n f i l t r a t i n gl y m p h o c y t e sa n dp r o g n o s i si nd i f f e r e n ts u b t y p e so fb r e a s t c a n c e r:Ap o o l e da n a l y s i so f p a t i e n t st r e a t e dw i t hn e o a d j u v a n t t h e r a p yJT h eL a n c e tO n c o l o g y,():Y u s h k e v i c hPA,P i v e nJ,H a z l e t tH C,e t a lU s e r g u i d e d Da c t i v ec o n t o u r s e g m e n t a t i o no f a n a t o m i c a l s t r u c t u r e s:S i g n i f i c a n t l y i m p r o v e de f f i c i e n c ya n dr e l i a b i l i t yJN e u r o I m a g e,():Z w a n e n b u r gA,V a l l i r e sM,A b d a l a hM A,e t a lT h e i m a g eb i o m a r k e rs t a n d a r d i z a t i o ni n i t i a t i v e:S t a n d a r d i z e dq u a n t i t a t i v e r a d i o m i c s f o r h i g h t h r o u g h p u t i m a g e b a s e dp h e n o t y p i n gJR a d i o l o g y,():S a n zH,V a l i mC,V e g a sE,e t a l S VM R F E:S e l e c t i o na n dv i s u a l i z a t i o no f t h em o s t r e l e v a n t f e a t u r e s t h r o u g hn o n l i n e a rk e r n e l sJBMCB i o i n f o r m a t i c s,():L u n d b e r gSM,N a i rB,V a v i l a l aMS,e t a l E x p l a i n a b l em a c h i n e l e a r n i n gp r e d i c t i o n sf o rt h ep r e v e n t i o no fh y p o x a e m i ad u r i n gs u r g 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