早期应用贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮患者的效果及对激素减量的影响分析.pdf

40中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2早期应用贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮 患者的效果及对激素减量的影响分析欧阳楚君卢瑞荣韦锋梁灼源郭静静冯明亮【摘要】目的观察早期应用(诱导缓解期 3 个月内)贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮(SLE)的效果及对激素减量的影响。方法选取 83 例使用贝利尤单抗治疗的 SLE 患者,两组均使用甲泼尼龙及吗替麦考酚酯作为背景用药。根据患者诱导缓解期开始使用贝利尤单抗的时间分为早期组(35 例)和对照组(48 例)。早期组在诱导缓解期3 个月时开始使用贝利尤单抗治疗,对照组在诱导缓解期 3 个月 时开始使用贝利尤单抗治疗。比较两组血常规指标白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(Neut)、淋巴细胞计数(Lym)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)、肝肾功能指标白蛋白(ALB)、血肌酐(SCr)和血沉(ESR)水平、免疫功能指标免疫球蛋白 G(IgG)、免疫球蛋白 A(IgA)、免疫球蛋白 M(IgM)、球蛋白、补体 C3、补体 C4、激素减量值和系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI-2000 评分)及主要器官损害 情况。结果早期组治疗 24 周时的 Neut 水平(4.391.59)109/L 明显低于对照组的(6.563.09)109/L,治疗 12 周时的 Lym 水平(1.730.49)109/L、Hb 水平(122.8515.38)g/L 和治疗 24 周时的 Lym 水平(1.590.49)109/L、Hb 水平(123.2016.70)g/L 明显高于对照组的(1.480.42)109/L、(105.89 16.91)g/L 和(1.380.34)109/L、(103.4225.63)g/L,有统计学差异(P0.05)。早期组治疗 24 周时的 ALB水平(41.203.07)g/L 明显高于对照组的(38.506.06)g/L,治疗 12 周时的 SCr 水平(55.4616.40)mol/L 和治疗 24 周时的 SCr 水平(54.7916.15)mol/L 明显低于对照组的(74.4624.21)、(69.3420.95)mol/L,治疗 12 周时的 ESR 水平(24.4410.63)mm/h 明显低于对照组的(32.3711.21)mm/h,有统计学差异(P0.05)。早期组治疗 12 和 24 周时的 IgG 和 IgA 水平明显低于对照组,治疗 12 周时的球蛋白水平明显低于对照组,治疗 12 和 24 周时的 C3 水平明显高于对照组,有统计学差异(P0.05)。治疗 12 和 24 周时,早期组的激素减量值(60.4927.42)、(68.2322.12)mg 明显高于对照组的(21.006.96)、(28.37 7.60)mg,SLEDAI-2000 评分(3.771.06)、(2.740.44)分明显低于对照组的(4.791.46)、(2.960.40)分,有统计学差异(P0.05)。结论早期应用贝利尤单抗治疗 SLE 患者可改善贫血情况、肝肾功能、ESR 水平及免疫功能,有利于更快降低激素用量,且不会增加主要器官损害发生风险。【关键词】贝利尤单抗；系统性红斑狼疮；诱导缓解期；激素减量DOI：10.14164/11-5581/r.2024.02.009The effect analysis of early application of belimumab in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus and its impact on hormone reduction OU-YANG Chu-jun,LU Rui-rong,WEI Feng,et al.Rheumatology and Immunology Department,Jiangmen Central Hospital,Jiangmen 529000,China【Abstract】Objective To observe the effects of early application(within 3 months of induced remission)of belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus(SLE)and its impact on hormone reduction.Results 83 SLE patients treated with belimumab was selected,and methylprednisolone and mycophenolate mofetil were used as background drugs in both groups.The patients were divided into early group(35 cases)and control group(48 cases)based on the time they began using belimumab during the induced remission period.Patients in the early group started using belimumab after an induced remission period of 3 months,and patients in the control group started using belimumab after an induced remission period of 3 months.Both groups were compared in terms of blood routine indexes white blood cell count(WBC),neutrophil count(Neut),lymphocyte count(Lym),platelet count(PLT),hemoglobin(Hb),liver and kidney function indexes albumin(ALB),serum creatinine(SCr),erythrocyte sedimentation rate(ESR)levels,immune function indexes immunoglobulin G(IgG),immunoglobulin A(IgA),immunoglobulin M(IgM),globulin,complement C3,complement C4,hormone reduction,Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index(SLEDAI-2000 score)and major organ damage.Results At 24 weeks of treatment,Neut of(4.391.59)109/L in the early group was obviously lower than 作者单位：529000江门市中心医院风湿免疫科41中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2(6.563.09)109/L in the control group;Lym and Hb were(1.730.49)109/L and(122.8515.38)g/L at 12 weeks of treatment,and(1.590.49)109/L and(123.2016.70)g/L at 24 weeks of treatment,which were significantly higher than(1.480.42)109/L,(105.8916.91)g/L and(1.380.34)109/L,(103.4225.63)g/L in the control group;there was statistical difference(P0.05).In early group,ALB level of(41.203.07)g/L at 24 weeks of treatment was significantly higher than(38.506.06)g/L in the control group;SCr level was(55.4616.40)mol/L at 12 weeks of treatment and(54.7916.15)mol/L at 24 weeks of treatment,which were significantly lower than(74.4624.21)and(69.3420.95)mol/L in the control group;ESR level of(24.4410.63)mm/h at 12 weeks of treatment was significantly lower than(32.3711.21)mm/h in the control group;there was statistical difference(P0.05).The IgG and IgA levels in the early group at 12 and 24 weeks of treatment were significantly lower than those in the control group,the globulin level at 12 weeks of treatment were significantly lower than that in the control group,and the C3 levels at 12 and 24 weeks of treatment were significantly higher than those in the control group.There was statistical difference(P0.05).At 12 and 24 weeks of treatment,the hormone reduction were(60.4927.42)and(68.2322.12)mg in the early group,which were significantly higher than(21.006.96)and(28.377.60)mg in the control group;SLEDAI-2000 score were(3.771.06)and(2.740.44)points,which were significantly lower than(4.791.46)and(2.960.40)points in the control group;there was statistical difference(P0.05).Conclusion Early application of belimumab in the treatment of patients with SLE can improve anemia,liver and kidney function,ESR,and immune function,which is conducive to faster reduction of hormone dosage and does not increase the risk of major organ damage.【Key words】Belimumab;Systemic lupus erythematosus;Induced remission period;Hormone reductionSLE 是一种侵犯全身多个组织器官的自身免疫性疾病1。目前由于临床诊疗技术的进步,SLE 患者的生存率得到大大的提高。目前治疗 SLE 的主要药物有糖皮质激素、羟氯喹、免疫抑制剂(环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司等)2-4。10 年前贝利尤单抗作为第一个获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的生物制剂进入了临床,开启了 SLE 生物制剂的治疗时代5。此前利妥昔单抗也做了许多研究,但均未达到研究的终点。2020 年中国系统性红斑狼疮诊疗指南中提出,对难治性(经常规治疗效果不佳)或复发性SLE 患者可以使用生物制剂6。有部分 SLE 患者起病时疾病活动度高,疾病缓解的推迟可造成器官不可逆的损害；另外目前激素及免疫抑制剂所带来的副作用也不容小觑,特别是激素导致的感染风险,所以此研究旨在对比早期应用(诱导缓解期 3 个月内)贝利尤单抗及诱导缓解期 3 个月后应用贝利尤单抗患者的临床特征、激素减量情况。1资料与方法1.1一般资料选取 2019 年 1 月 2022 年 12 月江门市中心医院使用贝利尤单抗治疗的 SLE 患者 83 例,根据患者诱导缓解期开始使用贝利尤单抗的时间分为早期组(35 例)和对照组(48 例)。两组患者性别、年龄、抗双链脱氧核糖核酸(ds-DNA)滴度、抗核抗体(ANA)滴度和激素用量比较均无统计学差异(P0.05),具有可比性。见表 1。表 1两组患者一般资料比较(n,x-s)组别例数性别年龄(岁)ANA 滴度(1n)ds-DNA 滴度激素用量(mg)男女早期组3523335.369.931102.58364.52205.4083.5369.8726.09对照组48345 34.6215.521033.23388.47221.0296.2165.9427.192/t0.0100.2470.8240.7710.661P0.9190.8050.4120.4430.510注：两组比较,P0.05 1.2纳入标准年龄 1875 岁；符合 SLE 的诊断标准7。1.3排除标准有潜在的结核感染可能,未规律服用抗结核药物；人类免疫缺陷病毒(HIV)感染；乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染,未得到有效控制；低丙种球蛋白血症(IgG400 mg/dl)或 IgA 缺乏(IgA10 mg/dl)；重要器官移植或造血干细胞/骨髓移植或肾移植史；妊娠；有精神疾病或不能配合研究。1.4方法两组患者均使用甲泼尼龙及吗替麦考酚酯作为背景用药,其中甲泼尼龙片(PfizerItaliaSrl,注册证号 H20150245)/注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(辽宁海思科制药有限公司,国药准字 H20133233)的初始剂量根据 SLEDAI-2000 评分8进行评估,轻度活动42中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2患者使用 3 个月时开始使用贝利尤单抗治疗,注射用贝利尤单抗的用法用量与早期组一致,注射总疗程共 24 周。1.5观察指标治疗前及治疗 12、24 周时进行随访,检测血常规指标(WBC、Neut、Lym、PLT、Hb)、肝功能指标(ALB)、肾功能指标(SCr)、ESR、免疫功能指标(补体 C3、补体 C4、IgG、IgA、IgM、球蛋白)水平。记录治疗前及治疗 12 及 24 周时激素使用剂量,计算治疗 12、24 周时激素减量值。治疗前及治疗12、24 周时采用 SLEDAI-2000 评分评估患者疾病活动度,轻度活动：SLEDAI-2000 评分6 分；中度活动：SLEDAI-2000 评分 712 分；重度活动：SLEDAI-2000评分 12 分。主要器官损害情况,主要包括狼疮性肾炎、狼疮性血液系统损害、神经精神狼疮、弥漫性肺泡出血、间质性肺炎、肺栓塞、肺动脉高压、狼疮性胃肠道损害、心包炎、关节炎、腮腺肿物。1.6统计学方法采用 SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数 标准差(x-s)表示,采用 t 检验；计数资料以率(%)表示,采用2 检验。P0.05 表示差异具有统计学意义。2结果2.1两组血常规指标比较早期组治疗 24 周时的Neut 水平明显低于对照组,治疗 12 和 24 周时的 Lym、Hb水平明显高于对照组,有统计学差异(P0.05)。见表2。2.2两组肝肾功能指标和ESR水平比较早期组治疗24 周时的 ALB 水平明显高于对照组,治疗 12 和 24 周 时的 SCr 水平明显低于对照组,治疗 12 周时的 ESR 水平明显低于对照组,有统计学差异(P0.05)。见表 3。2.3两组免疫功能指标比较早期组治疗 12 和 24 周时的 IgG 和 IgA 水平明显低于对照组,治疗 12 周时的球蛋白水平明显低于对照组,治疗 12 和 24 周时的 C3水平明显高于对照组,有统计学差异(P0.05)。见表 4。2.4两组激素减量值和 SLEDAI-2000 评分比较治疗 12 和 24 周时,早期组的激素减量值明显高于对照组,SLEDAI-2000 评分明显低于对照组,有统计学差异(P0.05)。见表6。表 2两组血常规指标比较(x-s)组别例数WBC(109/L)Neut(109/L)Lym(109/L)治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周早期组356.913.238.453.71 8.593.814.371.745.142.47 4.391.59a1.110.42 1.730.49a 1.590.49a对照组486.992.717.332.636.542.994.882.035.762.726.563.091.090.461.480.421.380.34t0.1221.7111.9291.1991.0653.8000.2032.4962.306P0.9030.0910.0570.2340.2900.0000.8400.0150.024组别例数PLT(109/L)Hb(g/L)治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周早期组35185.6171.04237.6384.44240.9664.6095.2325.80 122.8515.38a 123.2016.70a对照组48193.2461.82209.6183.61222.1377.8497.7724.37105.8916.91103.4225.63t0.5211.5011.1670.4574.6853.987P0.6040.1370.2470.6490.0000.000注：与对照组同时期比较,aP0.05 表 3两组肝肾功能指标和 ESR 水平比较(x-s)组别例数ALB(g/L)SCr(mol/L)ESR(mm/h)治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周早期组3532.339.0534.317.19 41.203.07a100.6246.50 55.4616.40a 54.7916.15a48.5216.71 24.4410.63a 23.2310.57对照组4832.238.6133.637.3538.506.06 98.0743.74 74.4624.2169.3420.9556.0322.8432.3711.2124.598.33t0.0510.4202.4170.2554.0163.4301.6493.2520.655P0.9590.6760.0180.7990.0000.0010.1030.0020.514注：与对照组同时期比较,aP0.05 43中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2表 4两组免疫功能指标比较(x-s,g/L)组别例数IgGIgAIgM 治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周早期组3516.175.33 8.403.11a 8.512.66a2.631.05 1.710.57a 1.690.24a0.940.430.710.270.660.21对照组4814.335.5912.274.5412.444.192.200.962.010.531.910.361.020.440.830.340.700.33t1.5104.3504.8751.9372.4673.1400.8261.7270.630P0.1350.0000.0000.0560.0160.0020.4110.0880.530组别例数球蛋白补体 C3补体 C4治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周早期组3530.526.26 22.212.99a22.413.880.500.27 0.890.14a 0.930.15a0.120.050.240.090.260.08对照组4828.347.8724.634.8724.244.310.560.260.740.220.790.240.140.060.210.080.230.10t1.3552.6021.9911.0223.5413.0421.6061.6001.465P0.1790.0110.0500.3100.0010.0030.1120.1130.147注：与对照组同时期比较,aP0.05 表 5两组激素减量值和 SLEDAI-2000 评分比较(x-s)组别例数激素减量值(mg)SLEDAI-2000 评分(分)治疗 12 周治疗 24 周治疗前治疗 12 周治疗 24 周早期组35 60.4927.42a 68.2322.12a14.045.41 3.771.06a 2.740.44a对照组4821.006.9628.377.6014.504.984.791.462.960.40t9.58311.6020.4013.5112.372P0.0000.0000.6900.0010.020注：与对照组同时期比较,aP0.05 44中国现代药物应用2024年1月第18卷第2期Chin J Mod Drug Appl,Jan 2024,Vol.18,No.2于每种感染,感染风险比为 2.015.8413。除了感染以外,糖皮质激素带来的器官损害也逐步被认识,特别是对眼、脑血管、心血管和肌肉骨骼系统的损害。一篇Meta 分析搜索了 49 篇文章涉及 16224 例 SLE 患者,统计了与其相关的器官损害,主要包括白内障、脑血管意外(CVA)、心肌梗死(MI)、总心血管事件(心绞痛、冠状动脉旁路移植术)、缺血性骨坏死、骨质疏松症伴骨折。糖皮质激素不同的影响主要与每日剂量以及暴露剂量有关14,因此,在控制疾病活动的基础上如何减少糖皮质激素带来的副作用是值得医务人员思考的问题。B 淋巴细胞刺激因子(BlyS)促进了 B 淋巴细胞的存活和分化为产生抗体的浆细胞,其与 SLE 的发病过程有密切关系。贝利尤单抗是一种重组人免疫球蛋白 IgG1-单克隆抗体,可结合 BlyS,从而作为SLE 一种新的治疗手段,其有效性及安全性已得到许多临床试验的证实。多中心、随机、安慰剂对照的BLISS-52、BLISS-76 研究是至关重要的 3 期临床研 究15,16。BLISS-52 从拉丁美洲、亚太和东欧招募患者,而 BLISS-76 招募来自西欧北部、中美洲的患者。两项研究中,在 52 周时贝利尤单抗组对比安慰剂组都有更高的 SLE 应答指数 4(SRI-4)应答率,表明能更好地改善 SLE 疾病活动度。BLISS-LN 为后批代表最大和最长在活动性狼疮性肾炎患者中进行的 3 期研究,这项为期 104 周的随机、双盲、安慰剂对照研究涉及 448 名成年患者17,主要评估贝利尤单抗合并常规治疗在活动性狼疮性肾炎根据 2003 年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)标准,型、型、型、型+型或型+型中的疗效；此研究达到了其主要终点,即肾脏疗效应答(PEER),尿总蛋白肌酐比值(uPCR)0.7；肾小球滤过率(eGFR)降低复发前20%或60 ml/(min1.73 m2)；没有治疗失败。长期研究也为其安全性提供了依据,其主要的不良事件为感染、输注反应以及恶性肿瘤。一项 7 年的研究最后共纳入177例患者,提示每年严重感染发生率2%18。在使用糖皮质激素第 1 年,感染的发生率最高,之后逐渐下降。最常见的感染是上呼吸道感染,其次为蜂窝织炎；每年恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)患者的发生率为 0.7%；总体不良事件发生率比较低。在 13 年的研究中也得到类似的结论19。2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南推荐,贝利尤单抗适用于难治性或传统治疗效果不佳的 SLE 患 者6,但难治性 SLE 患者通常已使用过多量激素才加入生物制剂,此时往往已出现其相应的副作用。2023年 全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)指南指出狼疮性肾炎可在诱导缓解期加入贝利尤单抗治疗。临床医生关注如何在获得令人满意疗效的同时降低激素及免疫抑制剂带来的副作用,因此本研究着眼于是否在疾病早期加入贝利尤单抗使激素用量减少,从而减少其带来的副作用。本研究患者的主要器官损害除了指南推荐的狼疮性肾炎外,还包括狼疮性血液系统损害、神经精神狼疮、弥漫性肺泡出血、肺栓塞以及胃肠道损害等。值得一提的是,弥漫性肺泡出血属于 SLE 患者中病死率极高的危重症,但本研究中 2 例弥漫性肺泡出血患者均成功获救；同时两组各种主要器官损害发生率无统计学差异(P0.05)。本研究结果还显示,治疗 12 周时,早期组的 ESR 和球蛋白水平明显低于对照组；治疗 24 周时,早期组的 Neut 水平明显低于对照组,ALB水平明显高于对照组；治疗 12 和 24 周时,早期组的 Lym、Hb、C3 水平及激素减量值明显高于对照组,SCr、IgG、IgA 水平及 SLEDAI-2000 评分明显低于对照组,有统计学差异(P0.05)。综上所述,早期应用贝利尤单抗治疗 SLE 患者可改善血常规、肝肾功能、血沉及免疫功能,有利于更快降低激素用量,不会增加主要器官损害发生风险,期待样本量更大的、观察时间更长的研究来证实这一 结论。参考文献1 禹欣,翟文生,张蒙蒙,等.贝利尤单抗治疗儿童系统性红斑狼疮有效性和安全性的 Meta 分析.中国药房,2023,34(16):2003-2007.2 赵院霞,高冠民,卢晓静,等.9 例利妥昔单抗序贯贝利尤单抗治疗重症系统性红斑狼疮的临床观察.中国药房,2023,34(7):849-853.3 胥清娟,刘媛媛,陈旭,等.贝利尤单抗治疗中重度系统性红斑狼疮的临床疗效和安全性研究.宁夏医科大学学报,2023,45(8):826-832.4 雍素云,刘晓玲,朱亚宁,等.贝利尤单抗治疗系统性红斑狼疮/狼疮性肾炎的快速卫生技术评估.临床药物治疗杂志,2023,21(5):56-62.5 Levy RA,Gonzalez-Rivera T,Khamashta M,et al.10 Years of belimumab experience:What have we learnt?Lupus,2021,30(11):1705-1721.6 陈进伟,陈耀龙,段新旺,等.2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南.中华内科杂志,2020,59(3):172-185.7 Aringer M,Costenbader K,Daikh D,et al.2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus.Arthritis Rheumatol,2019,71(9):1400-1412.8 Petri M,Kim MY,Kalunian KC,et al.Combined oral contraceptives in women 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