烟曲霉相关C型凝集素受体研究进展.pdf

医学分子生物学杂志,2024,21(3):287-292 J Med Mol Biol,2024,21(3):287-292DOI:10.3870/j.issn.1672-8009.2024.03.016综 述资助项目:山西省高等学校优秀成果培育项目(No.2019KJ025)、山西省基础研究计划自然科学研究面上项目(No.202103021224416)通讯作者:马彦(E-mail:)This work was supported by grants from the Cultivation Project of Outstanding Achievements of Higher Education Institutions in Shanxi Province(No.2019KJ025),the Natural Science Research Project of Basic Research Program in Shanxi Province(No.202103021224416)Corresponding author:MA Yan(E-mail:)烟曲霉相关 C 型凝集素受体研究进展程和,苗贵芝,马彦山西医科大学第二医院皮肤性病科 太原市,030000【摘要】烟曲霉(Aspergillus fumigatus,A.fumigatus)是最普遍的空气传播真菌病原体,可导致免疫功能低下患者发生致命的侵袭性曲霉病。对病原体与宿主免疫系统的相互作用过程的了解是理解其致病性的关键。通过保守的跨膜或可溶性的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRRs)识别病原体表面上的保守分子结构,称为病原体相关分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)。C 型凝集素受体(C-type lectin receptors,CLRs)是 PRRs 中主要受体家族之一,CLRs 可以通过 C 型凝集素样结构域(C-type lectin-like domains,CTLDs)来识别-葡聚糖、甘露糖、几丁质等真菌细胞壁成分,从而诱导固有免疫和获得性免疫来清除病原体。目前烟曲霉中所涉及的 CLRs 主要为 Dectin-1、Dectin-2、MelLec、DC-SIGN等,这些 CLRs 在宿主细胞识别烟曲霉中起着至关重要的作用,并且针对 Dectin-1 及 Dectin-2 已开发出新型抗烟曲霉药物。因此为了进一步了解与烟曲霉相关的各类 CLRs 的作用机制及其相关信号通路,为开发新型抗真菌药物提供一种新思路,文章对与烟曲霉相关的 CLRs 最新研究进展进行了综述。【关键词】烟曲霉;C 型凝集素受体;固有免疫;抗真菌感染【中图分类号】R379.6Research Progress on Aspergillus fumigatus Associated C-type LectinReceptorCHENG He,MIAO Guizhi,MA YanDepartment of Dermatology,Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan,030001,China【Abstract】Aspergillus fumigatus(A.fumigatus)is the most prevalent airborne fungal pathogenand can cause fatal invasive aspergillosis in immunocompromised patients.The interaction of thepathogen with the host immune system is a key process in understanding pathogenicity.Recognitionof conserved molecular structures on the surface of pathogens by conserved transmembrane or solublepattern recognition receptors(PRRs)is referred to as pathogen-associated molecular patterns(PAMPs).C-type lectin receptors(CLRs)are one of the major receptor families in PRRs,andCLRs can recognize fungal cell wall components such as-glucan,mannose,and chitin through C-type lectin-like domains(CTLDs),thus inducing both innate and acquired immunity to clearpathogens.Currently,the main CLRs involved in A.fumigatus are Dectin-1,Dectin-2,MelLec,DC-SIGN,etc.These CLRs play a crucial role in host cell recognition of A.fumigatus,and novelanti-fumigatus drugs have been developed against Dectin-1 and Dectin-2.Therefore,further under-standing of the effect of various CLRs associated with A.fumigatus and its mechanism and the relatedsignaling pathways will provide us new perceptions for the development of novel antifungal drugs.Inthis case,this paper presents a review of the latest research progress of CLRs related to Aspergillusfumigatus.【Key words】Aspergillus fumigatus;C-type lectin receptors;innate immunity;antifungal in-fection1 简介烟曲霉是一种无处不在的腐生菌,它以无性繁殖的方式形成孢子(称为分生孢子)并在空气中传播。在某些存在免疫抑制和潜在肺部疾病的患者群体中,曲霉菌可引起急性和/或慢性疾病,统称为曲霉病,主要有 3 种类型即侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)、慢性肺曲霉菌病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA)、过敏性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary as-pergillosis,ABPA),曲霉菌中又以烟曲霉为最常见和最典型的代表1。诊断难题和抗药性的出现使得 世 界 卫 生 组 织(World Health Organization,WHO)将烟曲霉列为近期重点真菌病原体清单中的高危病原体2。基于我们对宿主与病原体相互作用方面的知识,真菌感染仍然是医学中的一个重要挑战。抗真菌药物种类有限,且这些药物通常伴随着严重的副作用;此外,相关耐药菌株也逐渐增加,这些使得了解宿主与病原体相互作用以及开发替代治疗方法变得势在必行。宿主固有免疫和获得性免疫在控制真菌感染中起着至关重要的作用,其中固有免疫是由细胞表面模式识别受体(pattern recognition re-ceptor,PRRs)和病原体相关分子模式(pathogenassociated molecular patterns,PAMPs)之间的相互作用触发的,这种初始免疫反应在真菌感染中还知之甚少,部分原因是真菌细胞壁的复杂性和可塑性。利用模式识别受体的固有免疫系统是抵御入侵微生物的第一道关卡。通过保守的跨膜或可溶性受体 PRRs 识别病原体表面上的保守分子结构,称为病原体相关分子模式。根据结构和功能域,PRRs可被分为 C 型凝集素受体(C-type lectin receptor,CLR)、Toll 样受体(Toll-like receptors,TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide binding oli-gomerization domain,Nod)样受体(NOD-like re-ceptors,NLRs)等 6 个主要受体家族,其中 CLRs、TLRs 和 NLRs 已被证明在宿主细胞识别烟曲霉中起着至关重要的作用3。C 型凝集素(C-type lec-tin,CTL)最初被观察到其结构特点是在 C 端含有一个或多个糖识别域(carbohydrate recognition do-main,CRD),通过 Ca2+依赖或非 Ca2+依赖的方式识别特定的糖类结构4。CLR 是包含 C 型凝集素样结构域,主要以跨膜蛋白形式表达在髓系免疫细胞上的固有免疫受体。根据 CLRs 的结构和种系,可分为17 个亚组,组(如 Dectin-2、DC-SIGN)、组(如 Dectin-1)和组(如 MR),这几组受体成员主要在髓样细胞上表达,并参与对抗真菌的免疫作用过程5。CLRs 也可以基于信号基序进一步细分为不同类型:具有免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation mo-tif,ITAM)结构域的活化脾酪氨酸激酶(spleentyrosine kinase,SYK)偶联 CLRs(例如,Dectin-1和 Dectin-2);具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory mo-tif,ITIM)结 构 域(例 如,DCIR)的 抑 制 性CLRs;不具有 ITAM 或 ITIM 结构域的 CLRs(例如,MR、MCL 和 DC-SIGN)6。CLRs 可以通过 C 型凝集素样结构域(C-type lectin-like do-mains,CTLDs)来识别-葡聚糖、甘露糖、几丁质等真菌细胞壁成分,从而诱导固有免疫和获得性免疫来清除病原体,所以相比较其他模式识别受体,CLRs 在抗真菌免疫的发展中起着核心作用。2 烟曲霉相关 CLRs2.1 Dectin-1树突状细胞相关凝集素-1(dendritic cell-asso-ciated C-type lectin-1,Dectin-1),基 因 名 称 为Clec7a,是型跨膜受体,属于组 CLRs。Dectin-1 主要表达在髓样细胞的表面,包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的某些亚群,Dectin-1 也在上皮细胞中表达,在不同的组织类型中存在表达差异7。休眠的曲霉分生孢子无法激活 Dectin-1,因为这种形态下其细胞表面不表达-1,3-葡聚糖。静止分生孢子的细胞壁由 3 层组成8:最外层是由 RodA 基因编码的疏水蛋白组成的杆状层(rodlet layer),其下面是由1,8-二羟基萘黑色素(dihydroxynaphthalene-mela-nin,DHN-melanin)构成的黑色素层,最里面的一层则由多糖组成。分生孢子的膨大是萌发的初始阶段,疏水蛋白降解导致杆状层丢失,随着芽管出现黑色素层不再完整。膨大的分生孢子的内层对应菌丝体细胞壁,菌丝体细胞壁被半乳糖氨半乳聚糖(galactosaminogalactan,GAG)为主要组成的细胞外基质所覆盖,紧接着菌丝体细胞壁表面暴露出不同的多糖(如-1,3-葡聚糖和几丁质)。其中-1,3-葡聚糖作为主要的 PAMPs 被 Dectin-1 识别到9。值得注意的是 Dectin-1 只有在受到纤维状或颗粒状的-1,3-葡聚糖刺激时才会聚集,而可溶形式的-1,3-葡聚糖(如层粘连素)不会激活受体。882程和,等.烟曲霉相关 C 型凝集素受体研究进展Dectin-1 被激活后主要通过两条信号转导通路(图 1)发挥作用10:通过细胞质尾区的 hem-ITAM 区域募集激活 SYK,导致磷酸化级联反应,进一步诱导 CARD9/Bcl10/MALT1 形成复合体,进而激活 NF-B,从而刺激炎症细胞因子和趋化因子的产生。另一条则是招募 GTP 酶 Ras 蛋白,进而激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 Raf-1,再介导 NF-B的 P65 亚基磷酸化。进一步调节细胞吞噬作用,刺激依赖 NADPH 的活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,激活炎症小体促进 IL-1 的产生,促进炎症细胞因子的产生和趋化,触发获得性免疫(如 CD4+T 细胞向 Th17 细胞分化)11。在曲霉病的研究中需要构建免疫抑制动物模型,建模时使用的免疫抑制剂(如环磷酰胺)同时也会抑制 Dectin-1 的表达12,这不利于观察Dectin-1 在宿主防御中的作用。因此研究者构建了Dectin-1 及 Dectin-2 的基因双敲除小鼠模型,都经气道内感染,与野生型相比前者确实表现出肺部真菌定植增强,但未发现显著的肺外播散,并且最终与野生型一样曲霉菌被有效地清除13。据此推测Dectin-1 在感染的第一阶段起到了抗曲霉菌的防御作用,但其缺失可通过其他清除机制得到补偿。图 1 CLRs 相关信号转导通路2.2 Dectin-2树突状细胞相关凝集素-2(dendritic cell-asso-ciated C-type lectin-2,Dectin-2),基 因 名 称 为Clec4n,为型跨膜受体属于组 CLRs,但缺乏细胞内信号基序,为了介导细胞内信号传导,与含有 ITAM 基团的 FcR 适配分子结合,从而与 Dec-tin-1 一样,通过 ITAM 基团激活 SYK、PKC-和CARD9/Bcl10/MALT1 通路(图 1)发出信号4。在曲霉生命周期的分生孢子和菌丝阶段都能发现半乳甘露聚糖(galactomannan,GM),它通过糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)锚与细胞膜结合,与细胞壁中的-1,3-葡聚糖共价连接,也可作为可溶性多糖释放到细胞外环境中,基于 GM 抗体的检测可作为诊断侵袭性曲霉感染的生物学标志14。研究者发现细胞壁相关的 GM能与 Dectin-2 结合,诱导 SYK 磷酸化、转录变化和 TNF-生成,但与野生型小鼠相比,Dectin-2 缺陷的免疫抑制小鼠在经鼻内烟曲霉菌感染后的总体存活率没有差异。Dectin-2 的缺乏有可能通过 Dec-tin-1 或其他 CLR 配体的相互作用得到补偿,此外巨噬细胞和树突状细胞识别 GM 的替代机制也可以弥补 Dectin-2 的缺失15。两性霉素 B(amphotericin B,AmB)是一种广谱多烯类抗真菌药,可通过与麦角甾醇结合致细胞膜通透性改变发挥作用,由于其可致肾毒性及电解质紊乱等,因此 AmB 有严重的局限性。虽然 AmB脂质体或 AmB 负载脂质体(amphotericin B loadedliposomes,AmB-LLs)的副作用有所改善,然而会伴随出现一些其他不良反应,如肌酐水平升高、低钾血症、血清胆红素、碱性磷酸酶和血清转氨酶水平升高、腹痛、畏寒和发热16。研究者利用 Dec-tin-2 的特性,开发了 Dectin-2 包被的 AmB 脂质体982医学分子生物学杂志,2024,21(3):287-292 J Med Mol Biol,2024,21(3):287-292(dectin-2-coated AmB-loaded liposomes,DEC2-AmB-LLs),可在体外有效地靶向结合到真菌病原体的细胞壁、胞外多糖基质和生物膜。在体外实验中,相比较非靶向 AmB-LLs,其对烟曲霉的杀伤力提高了 10 倍,同时 DEC2-AmB-LLs 与肺部感染部位的烟曲霉结合效率要高出 30 倍17。靶向脂质体能以低剂量且显著提高抗真菌药物的疗效,这有望成为治疗各种真菌疾病的新方向。2.3 MelLecMelLec(melanin-sensing C-type lectin recep-tor),基因名称为 Clec1a,属于组 CLRs,并且在结构上类似于 Dectin-1,但 MelLec 在细胞质尾区不包含保守的信号基序,在人类髓样细胞和内皮细胞上都有表达。MelLec 识别黑色素的一种特定形式,即 DHN-melanin。MelLec 已被证明在识别特定真菌过程中起关键作用,但细胞内信号传导机制尚不清楚6。DHN-melanin 被认为是一种真菌毒力因子,免受活性氧损伤,并抑制宿主细胞吞噬作用和细胞因子生成。研究者认为 MelLec 是由于识别存在于黑色素中间体中的保守萘二醇单元而发挥作用,并且识别烟曲霉的能力仅限于分生孢子,在分生孢子膨胀、萌发和菌丝生长后识别能力迅速丧失18。上述研究者将健康基因型供体中分离出的巨噬细胞作为对照,与携带错义突变导致人 MelLec 受体胞质尾区氨基酸变化的个体对比,后者的巨噬细胞在用烟曲霉分生孢子体外刺激后 IL-1 和 IL-8 显著减少。因此该受体在抗烟曲霉感染的环节中发挥重要作用。2.4 DC-SIGN树突状细胞特异性细胞间黏附分子 3 结合非整合素(dendritic cell specific intercellular adhesionmolecule-3 grabbing non integrin,DC-SIGN)又称CD209,基因名称为 Clec4l,是特异性表达于树突状细胞表面的类 CLR19。DC-SIGN 主要存在于某些巨噬细胞亚群、外周组织中的未成熟树突状细胞和淋巴组织中的成熟树突状细胞的表面,识别含甘露糖的结构(例如半乳甘露聚糖)并以钙依赖的方式与配体结合,通过募集 GTP 酶 Ras 蛋白激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 Raf-1(图 1),致 Raf-1介导的 NF-B 的 P65 亚单位磷酸化6。DC-SIGN可识别烟曲霉的分生孢子,并且在由 IL-4 刺激单核细胞衍生的巨噬细胞和树突状细胞中,介导分生孢子的结合和摄取6。实验证明树突状细胞中的DC-SIGN 的过表达增强了烟曲霉的摄取,并增加Th1 细胞因子产生20。2.5 Mincle巨噬细胞诱导型 C 型凝集素(macrophage-in-ducible C-type lectin,Mincle)的 基 因 名 称 为Clec4e/Clecsf9。Mincle 与 巨 噬 细 胞 C 型 凝 集 素(macrophage C-type lectin,MCL)在结构上与 Dec-tin-2 相似,两者均属于类 CLRs,主要在髓系细胞上表达,如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞上4,21。Mincle、MCL 和 FcR 形成异源三聚体复合物才能在细胞表面表达以及增强吞噬作用,并通过 NF-B 途径刺激信号传导5。FCR 衔接子似乎主要通过跨膜域中带正电荷的精氨酸残基与 Mincle结 合,并 可 通 过 SYK、PKC-、CARD9-BCL10-MALT1 和丝裂原活化蛋白激酶途径诱导信号传导(图 1),导致转录因子(包括 NF-B)的激活4。大鼠和人角膜感染烟曲霉菌后,Mincle 的表达开始增加,相应的 TNF-和 IL-1 等细胞因子的表达也开始增加,因此 Mincle 可能在固有免疫识别和角膜抗感染反应中发挥作用22。MCL 目前在烟曲霉感染中相关作用机制未见报道。2.6 MR甘露糖受体(mannose receptor,MR),基因名称包括 Mrc1、Clec13d,属于 CLRs 组的型跨膜蛋白。MR 包含 3 种细胞外结构即富含半胱氨酸结构域(cysteine-rich domain,CRD)、纤连蛋白型结构域(fibronectin type domain,FN)、8 个靠近质膜的 CTLD,以及 1 个跨膜结构域和 1 个胞质内羧基端结构域,但其缺乏可检测的 ITMA 模序23。MR 主要在巨噬细胞和 DCs 以及包括内皮细胞在内的一些非髓系细胞类型的亚群表达。已知人角膜上皮细胞表达 MR,感染烟曲霉菌后,MR表达增加,与 Dectin-1 的表达类似,表明两者之间存在相互作用。用抗体阻断 MR 会导致体外烟曲霉感染时炎症细胞因子的产生减少24。而 MR 在体内实验中未起到实质作用,因为在基因敲除的小鼠中没有发现对烟曲霉的易感性增加。2.7 MBL、SP-A、SP-D甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin,MBL),属于 C 型凝集素超家族中胶凝素(collec-tins)家族成员。在人类中发挥作用的是 MBL-2 功能基因,其编码的肽链包含 N 端、胶原样结构域、颈区和糖识别域(carbohydrate recognition domain,CRD)25。其位于人 10 号染色体上与人胶凝素的另外 2 个成员肺表面活性蛋白-A(surfactant proteinA,SP-A)、肺表面活性蛋白-D(surfactant-associat-092程和,等.烟曲霉相关 C 型凝集素受体研究进展ed glycoprotein D,SP-D)的基因相邻排列。一项关于 MBL 在侵袭性肺曲霉菌病抗真菌防御中的作用的研究表明,在 IPA 的鼠模型中,与未治疗的IPA 小鼠相比,重组人 MBL(recombinant humanmannose binding lectin,rhMBL)治疗的小鼠显示出80%的存活率。可以观察到接受治疗的 IPA 小鼠中 TNF-和 IL-1 的明显增加,以及肺部菌丝和IL-10 的显著减少。在体外,在 rhMBL 存在的情况下,多形核中性粒细胞(polymorphonuclear neutro-phils,PMNs)对烟曲霉分生孢子的摄取增强,表明该受体在 IPA 期间起保护作用,可能通过 MBL介导的凝集素补体激活26。SP-A 和 SP-D 还增强了分生孢子与肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的凝集和结合,并增加了人中性粒细胞和肺泡巨噬细胞对烟曲霉分生孢子的吞噬作用、活性氧迸发和杀伤作用。SP-D 介导的保护机制依赖于钙活化蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶27,包括募集的巨噬细胞和中性粒细胞吞噬作用增强,以及小鼠肺细胞悬浮液上清液中 Th1 细胞因子 TNF-和 IFN-的局部产生增强28。角膜上皮细胞也表达 SP-D,在真菌性角膜炎的情况下,烟曲霉可能通过 SP-D 和 NF-B 途径诱导这些细胞表达炎症细胞因子29-30。3 讨论和展望模式识别受体对真菌病原体的识别通过直接和间接的机制发生,由先天免疫系统的细胞(如巨噬细胞和中性粒细胞等)以及非免疫细胞(如上皮细胞和内皮细胞等)参与。膜结合 PRRs 的直接识别机制中,CLRs 与细胞表面的真菌固有成分相互作用或被募集到吞噬体中发挥识别和清除作用,并且各种受体之间的相互协作也可以改变抗真菌反应。Dectin-1 可以调节细胞吞噬作用,刺激活性氧的产生,激活炎症小体,促进炎症细胞因子的产生和趋化,触发获得性免疫。据推测其在曲霉菌感染的第一阶段起到防御作用,但其缺失可通过其他清除机制得到补偿。Dectin-2 能与半乳甘露聚糖结合,诱导 SYK 磷酸化、转录变化和 TNF-生成。利用 Dectin-2 开发的 DEC2-AmB-LLs 可在体外有效地靶向结合到真菌病原体上,其对烟曲霉的杀伤力提高了 10 倍,与肺部感染部位的烟曲霉结合效率提高 30 倍。MelLec 可识别存在于黑色素中间体中的保守萘二醇单元而发挥作用,并且识别烟曲霉的能力仅限于分生孢子,同时细胞内信号机制尚不清楚。DC-SIGN 可识别烟曲霉的分生孢子,并且在由IL-4 刺激单核细胞衍生的巨噬细胞和树突状细胞中,介导分生孢子的结合和摄取。大鼠和人角膜感染烟曲霉菌后,Mincle 的表达开始增加,相应的TNF-和 IL-1 等细胞因子的表达也开始增加。同样在人角膜上皮细胞表达的 MR,感染烟曲霉菌后表达增加,与 Dectin-1 之间可能存在相互作用,并且阻断 MR 会导致体外烟曲霉感染时炎症细胞因子减少。MBL 在 IPA 的防御中可导致 TNF-和 IL-1的明显增加,肺部菌丝和 IL-10 的显著减少,以及PMNs 对烟曲霉分生孢子的摄取增强。SP-A 和 SP-D 也可增加人中性粒细胞和肺泡巨噬细胞对烟曲霉分生孢子的吞噬作用、活性氧迸发和杀伤作用。目前常用抗真菌药仍集中在唑类、多烯类、棘白菌素类,唑类作为抗曲霉病的一线用药,随着广泛使用,耐药率逐年增加。同时多烯类由于其严重的肝肾毒性,临床使用上受到严格限制。尽管棘白菌素类较前两者的药物相互作用和相关毒性较少,但 3 者中其对曲霉菌属药效最弱。抗真菌药物的局限性及耐药菌株的不断增加促使我们需要进一步更新药物的种类和结构。最近巴西的一项研究报道,27%的烟曲霉临床分离株对两性霉素 B 耐药(MIC 2 mg/L),这是迄今为止报告的最高病例数31。在对抗烟曲霉感染的过程中,C 型凝集素受体所表现出的特定作用为我们打开了思路,可利用其在体外有效地靶向结合到真菌病原体的细胞壁、外多糖基质和生物膜来开发新型药物。Decti-Somes 代表了一种新的泛抗真菌药物靶向技术,包覆有 CLRs(如 Dectin-1、Dectin-2)碳水化合物识别结构域的载药脂质体,它们将抗真菌药物带到真菌细胞附近,当脂质体在真菌细胞上的多个位点遇到配体时,每个脂质体上大量 Dectin 分子的存在确保了高效和高亲和力的结合,以增加其局部浓度并降低其在宿主细胞中的浓度,从而降低清除真菌感染和宿主毒性所需的有效剂量。因此,进一步了解与烟曲霉相关的各类 CLRs 的作用机制,并利用其相关信号通路开发新型抗真菌药物可作为一种新的选择。参考文献1DELLIRE S,AIMANIANDA V.Humoral immunity againstAspergillus fumigatusJ.Mycopathologia,2023,188(5):603-621.2PARUMS D V.Editorial:The World Health Organization(WHO)fungal priority pathogens list in response to emer-ging fungal pathogens during the COVID-19 pandemicJ.Med Sci Monit,2022,28:e939088-e939088.3 LIU J,YU L,CHEN C,et al.The expression of Dectin-1,Irak1 and Rip2 during the host response to Aspergillus fu-192医学分子生物学杂志,2024,21(3):287-292 J Med Mol Biol,2024,21(3):287-292migatusJ.Mycopathologia,2018,183(2):337-348.4 BROWN D G,CROCKER R P,GORDON S.Lectin recep-tors expressed on myeloid cellsJ.Microbiol,2016,4(5).DOI:10.1128/microbiolspec.mchd-0036-2016.5 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