血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征.pdf

作者简介:刘明霞女副主任药师研究方向:药品研发与安全有效评价:.血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征刘明霞韩风生刘延珍孙运贝(.山东大学山东 济南.山东罗欣药业集团股份有限公司山东 临沂)摘要:原发免疫性血小板减少症()是一种免疫介导的出血性疾病其特征是血小板计数减少和出血风险增加 传统的 治疗策略可通过减轻免疫介导的血小板破坏发挥治疗作用如糖皮质激素、免疫球蛋白、免疫调节剂或脾切除术等 但许多患者对这些疗法响应性差且与治疗相关的副作用和禁忌证也限制了其使用 近年来促血小板生成素受体激动剂()成为 治疗新的选择 本文着重讨论 的研发进展及安全性特征旨在为 的研发和临床用药提供参考关键词:免疫性血小板减少症血小板生成素受体激动剂安全性特征研发进展中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.(.):().().:原发免疫性血小板减少症()又称特发性血小板减少性紫癜是一种复杂的、多种机制共同参与的获得性自身免疫性出血性疾病以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点患者常伴或不伴皮肤黏膜出血症状严重时可因并发颅内出血严重内脏出血而危及生命为临床最常见的血小板减少性疾病 主要发病机制是由于机体对自身抗原的免疫失耐受导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞产生血小板不足 年发病率为()/万目前成人 年发病率为()/万 岁以上老年人是高发群体育龄期女性高于同年龄男性阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是不可或缺的 治疗方法 传统 治疗策略包括糖皮质激素(如强的松)、静脉注射免疫球蛋白、脾切除术以及在治疗难治性 时使用免疫调节剂如达那唑或硫唑嘌呤等主要通过减轻免疫介导的血小板破坏而达到治疗的目的 但许多患者对这些疗法反应不佳 此外与治疗相关的副作用和禁忌证限制了上述策略的广泛使用 血小板生成素受体激动剂()是一种新型 治疗药物机理在于刺激血小药学研究 .板生成而非减少破坏可通过选择性结合于血小板生成素受体激活 依赖的 和 信号转导通路刺激巨核细胞增殖和分化发挥升血小板的作用 的应用为 的治疗带来了革命性的突破 类药物分类血小板生成素()也称为巨核细胞生长发育因子()或血小板生成素受体()的配体是机体内促进血小板生成最关键的细胞因子血液循环中的 主要由肝细胞合成少部分由骨髓基质细胞和肾细胞合成 与巨核细胞表面的 受体或 受体结合并通过触发细胞内信号级联控制巨核细胞生成或血小板生成过程继而达到提高循环中血小板水平的目的 自发现以来 途径一直是血小板减少症相关治疗的重要研究方向.第 代 类药物 第一代的 类药物分别为重组人血小板生成素()、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子()系利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞()表达经提纯制成的全长糖基化 与内源性 具有相同的氨基酸序列 与 受体的胞外段结合后引起 受体的构象改变主要通过激活/、/、/条下游信号通路刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟促进血小板生成 沈阳三生制药有限公司研制生产的 于 年在中国获批上市商品名:特比澳临床皮下注射用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症以及 的辅助治疗 系由大肠埃希杆菌表达的非糖基化 包含内源性 的前 个氨基酸并与聚乙二醇进行偶联延长其半衰期 由于/期临床试验发现 给药后可产生中和性抗体能与内源性 发生交叉反应并导致持久性血小板减少因此中止了 的开发由于临床试验结果不佳或免疫原性等不良反应研发者已基本终止对第 代 类药物的研发 国内外对血小板生成素的研发热潮也逐渐转向新型的 类药物.第 代 类药物为了克服第 代 类药物的免疫原性科研人员通过对肽库的回顾分析寻找能刺激 受体但不产生抗体的物质 第 代 类药物可与 受体结合并激活信号转导从而导致血小板的增加且其结构与 不同不会刺激机体产生抗 自身抗体这类药物可以显著升高慢性或持续性 患者血小板水平降低出血发生率和并发症 第 代 类药物主要分为肽类 和非肽类 两大类.肽类 罗普司亭()是全球首个获批上市的第 代 为人 模拟肽系采用大肠杆菌表达制备的、由人免疫球蛋白 结构域通过 末端与含有 个 受体结合结构域()的肽链链接而成可通过 个 拟肽与体内 竞争结合 受体使其活化从而促进血小板生成 该机制类似于内源性与 受体的胞外结构域相结合并诱导激活、信号通路刺激巨核细胞的增殖和成熟实现血小板计数增加 其氨基酸序列与内源性 不具有同源性因给予罗普司亭而生成内源性 抗体的可能性低即使生成罗普司亭结合抗体也不会与内源性 结合进而影响其功能 与 恒定区融合则有效延长了其体内半衰期可每周给药 次且无饮食禁忌提高了患者的依从性罗普司亭是一种长效 其作用机制优势明显通过与 受体的胞外结构域结合可全面激活升板信号通路起效快、应答率高还延长了半衰期降低给药频率提高了患者的依从性尤其是对于血小板减少口服的 在某些情况下疗效不佳的患者 此外还具有较好的安全性有研究证明无论是脾切除或非脾切除的 患者罗普司亭均不增加血栓事件发生率且具有良好的肝脏安全性.非肽类 非肽类 系一种可口服的小分子 受体激动剂与内源性 并无序列同源性对血小板凝集的效应与 不同可选择性结合血小板生成素受体的跨膜结构域启动信号级联反应快速提升血小板数量 不与内源性 分子竞争结合位点与内源性 具有累加效应 口服 具有种属特异性只与人和黑猩猩的 受体跨膜区结合 目前上市的药物有艾曲泊帕乙醇胺片、马来酸阿伐曲泊帕片、芦曲泊帕片、海曲泊帕乙醇胺片药学研究 .艾曲泊帕()是首个可口服的小分子非肽类 属于联苯腙类化合物由亲脂性末端、疏水性末端和金属螯合中心组成 艾曲波帕通过与金属离子()和人 受体的跨膜结构域相互作用启动信号级联反应诱导骨髓祖细胞和巨核细胞的增殖和分化艾曲泊帕乙醇胺片/(瑞弗兰)公司)先后于 年、年先后在美国、欧盟上市 年进口中国 年 公司将本品在全球范围内转让给诺华公司获批适应证:治疗对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不充分的持续性或慢性 成年患者和 岁及 岁以上儿童患者的血小板减少治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少()与标准免疫抑制治疗联合使用用于严重再生障碍性贫血()的成年患者和 岁及 岁以上儿童患者的一线治疗治疗对免疫抑制治疗缓解不充分的严重再生障碍性贫血患者每天 次口服用药 艾曲泊帕结构中含有金属离子螯合基团与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量且艾曲泊帕的铁螯合作用可以导致组织变色并可能导致/加剧某些患者的缺铁尤其是 患者还可能导致其他并发症如抑制诱导型 细胞细胞因子分泌其用药受到严格的饮食限制 说明书中要求应在以下产品使用前间隔至少 或使用后间隔至少 服用包括抗酸药、富含钙(钙)的食物或含有多价阳离子的矿物质补充剂且不得将本品碾碎后混入食物或液体使用马来酸阿伐曲泊帕片:阿伐曲泊帕()与人 受体的跨膜结构域相互作用可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化从而增加血小板的生成 阿伐曲泊帕不与 竞争结合 受体在血小板生成上与 具有累加效应马来酸阿伐曲泊帕片(苏可欣)公司)于 年和 年先后在美国和欧盟上市 年进口中国临床用于择期行诊断性操作或手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症()以及对既往治疗反应不加的 患者的血小板减少症 临床口服用药每天 次、连续口服 阿伐曲泊帕不具有螯合阳离子或铁的潜力其给药不受饮食限制与食物同服可以增强阿伐曲泊帕的 芦曲泊帕片:芦曲泊帕()可与表达于巨核细胞上的人 受体的跨膜结构域相互作用从而诱导造血干细胞来源的巨核祖细胞增殖与分化以及巨核细胞成熟芦曲泊帕片(稳可达)盐野义制药株式会社最早于 年在日本上市并于 年和 年先后于美国和欧盟上市商品名:年进口中国临床用于计划接收手术的慢性肝病成年患者血小板减少症()的治疗每天 次口服用药随餐或不随餐 芦曲泊帕末端 链结构不与金属阳离子发生螯合血药浓度更为稳定不受饮食状态影响 本品尚未获批用于 适应证海曲泊帕乙醇胺片:海曲泊帕()系我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类 是在艾曲泊帕的基础上改构而成拟达到提高药效降低肝毒性的作用 作用机制与 相似在体外试验中海曲泊帕乙醇胺可促进 受体依赖性的 细胞株的增殖促进人脐带血细胞的增殖和分化海曲泊帕乙醇胺片(恒曲江苏恒瑞)于 年在中国获批上市临床用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症()成人患者对免疫抑制治疗()疗效不佳的重型再生障碍性贫血()成人患者 临床每天 次口服用药海曲泊帕分子结构中均含有金属离子螯合基团与抗酸药或含多价阳离子的其他产品合用时会显著降低药物暴露量其用药受到严格的饮食限制 口服 后方可进餐避免与餐同服 非肽类 药物均作用于 受体的跨膜区域在信号通路的激活强度方面基本相当目前国内外上市用于 的非肽类 药物有艾曲泊帕乙醇胺片、马来酸阿伐曲泊帕片、海曲泊帕乙醇胺片均为经口给药相较于其他需要注射的 治疗药物提高了临床顺应性 艾曲泊帕、海曲泊帕均含有肝毒性基团临床试验中发现具有肝毒性海曲泊帕系在艾曲泊帕的基础上改构而成肝毒性风险相对较低 另外艾曲泊帕和海曲泊帕都含有酰肼分子结构应避免与金属离子补充剂同服需要空腹使用 阿伐曲泊帕引起肝毒性风险低且可以与食物同服 第 代 类药物相关对比详见表 研发趋势.新型 受体是治疗血小板减少症的主要靶点除血小板生成素模拟肽 药学研究 .外还有新的血小板生成素模拟物相继开发 是一种新型聚乙二醇化 模拟肽系两个相同的含 个氨基酸的肽链由赖氨酰残基连接组成并在每个 末端连接聚乙二醇()链 与内源性 不同源降低了内源性 自身抗体产生以及随后血小板减少的风险聚乙二醇化延长分子在系统中的半衰期 目前已完成健康受试者单次皮下注射给药爬坡试验表 第二代 类药物对比罗普司亭艾曲泊帕阿伐曲泊帕芦曲泊帕海曲泊帕分子结构多肽小分子小分子小分子小分子 受体的作用位点胞外域跨膜结构域跨膜结构域跨膜结构域跨膜结构域获批适应证给药途径皮下口服口服口服口服给药频率每周 次每天 次每天 次每天 次每天 次食物相互作用有无无有肝毒性无有无无有可能的血浆、皮肤和巩膜变色无有无无无铁螯合剂否是否否是肝功能不全需降低剂量否是否否是 重组人型肿瘤坏死因子受体血小板生成素拟肽融合蛋白注射液(代号:、)是通过 重组技术由中国仓鼠卵巢()细胞表达的融合蛋白该融合蛋白是人型肿瘤坏死因子受体()结构域与人 片段的 端融合后再由 片段的 端与 个串联的与罗米司亭一样的 拟肽结合形成的同源二聚体糖蛋白其 端的模拟肽可与 受体结合从而激活血小板生成的信息通路对骨髓巨核细胞生成的各阶段产生刺激作用从而升高血小板数目 本品于 年获批肿瘤患者化疗引起的血小板减少症()适应证的临床试验研究者称目前单次皮下注射给药的临床试验中未见严重不良事件()或剂量限制性毒性()此外还能查到其他非肽类 药物(如、)和 受体激动性抗体(如)的文献报道未见相关临床研究报道.仿制药/生物类似药为降低治疗成本扩大市场竞争以及满足市场需求许多药企致力于小分子 和罗米司亭生物类似药的研发 目前国内已有艾曲泊帕乙醇胺片仿制药已获批上市已有阿伐曲泊帕片、芦曲泊帕片仿制药申报上市正在审评中 研发的罗普司亭生物类似药于 年在巴西上市目前国内尚无罗普司亭生物类似药获批上市齐鲁制药研发的同品种(研发代号:)正在上市申报中另外 家获批临床试验目前该类药物的研发进展较慢还是集中在已知作用靶点和作用机制上开发范围较局限 进一步研究 的发病机制发现新的治疗靶点对于开发提高 患者的依从性降低不良反应的新药至关重要 安全性特点 在临床治疗中的药物相关的严重不良事件()有血栓事件、骨髓纤维化、肝功能异常、白内障等.血栓形成/血栓栓塞并发症 血小板计数高于正常范围时理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险 研究结果表明与未接受 治疗的 患者相比接受 治疗的 患者血栓形成的可能性更高 患者血栓形成的风险是多因素的 相关因素包括未成熟过度活跃的血小板、循环巨核细胞()、凝血酶原微粒水平的增加 因子活性改变以及自身抗体对内皮表面的可能影响 个体风险因素(肥胖、糖尿病治疗、高胆固醇血症治疗、动脉高血压治疗、吸烟、房颤、瓣膜病、冠状动脉疾病)与 的固有血栓形成性之间存在复杂的相互作用 治疗可能会进一步调节这些相互作用 在已上市药物 药物中均可见血栓形成/血栓栓塞并发症不良反应文献报道血小板计数与血栓形成风险之间没有明确关联在 患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生 的使用的一个关注点是诱发血小板增多和增加血栓形成风险的潜力 因此 治疗的目标不是使血小板计数恢复正常而是仅达到药学研究 .止血水平 临床使用中定期监测血小板数值尤为重要必要时采取抗凝或者抗血小板治疗.骨髓网状蛋白形成和纤维化 所致血液系统 主要临床表现为骨髓纤维化 途径促进骨髓中巨核细胞的增殖骨髓中增大的巨核细胞密度可能会增加骨髓网状蛋白水平导致骨髓纤维化 长期服用罗普司亭、艾曲泊帕、海曲泊帕可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险该风险与 的相关性尚未被确定 有研究表明在 治疗长达 年的时间里大多数患者仍然存在轻度骨髓网状蛋白纤维化这些结果可能反映了由 修饰的自身免疫引起的骨髓损伤.肝毒性肝毒性是艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤 受试者接受艾曲泊帕或海曲泊帕治疗的临床研究中主要表现为、及间接胆红素升高 亚洲人种多见大多为轻度无临床症状停药后可恢复 但对伴有肝脏基础疾病的人群可能会加重危及生命的肝毒性风险使用过程中应监测患者肝功能并适时调整用药 阿伐曲泊帕(噻唑衍生物)因结构和艾曲泊帕(偶氮苯衍生物)存在明显不同既往研究及上市后安全性监测方面均未发现肝毒性对于合并肝损伤患者可作为优选.白内障在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障 艾曲泊帕乙醇胺、海曲泊帕针对成年慢性 患者的临床研究中均观察到受试者用药后新发白内障或白内障恶化说明书建议在使用本品前进行白内障检查并在用药过程中进行规律监测 尚不明确药物导致白内障的毒性机制.克隆演变或进展风险 是促进产血小板祖细胞扩增、分化和促进血小板生成的生长因子 主要在髓系细胞表面表达 能刺激干细胞也可能刺激增生不良骨髓中的干细胞或白血病干细胞从而导致或加速患者的克隆演变并最终进展为骨髓增生异常综合征()或急性髓细胞白血病()在罗普司亭治疗 患者的成人临床研究中报告了进展为 的病例另外还观察到了原始细胞计数一过性增加的病例在一项 伴血小板减少症患者中开展的阿扎胞苷与艾曲泊帕或安慰剂联合用药临床试验因无效和 进展(包括)增加而终止 是否促进恶性克隆增生或克隆演化尚无定论 所致 累及多个系统/器官以循环系统、血液系统为主临床表现为动/静脉血栓、骨髓纤维化等 临床使用中不仅要关注其有效性更应关注其安全性还需根据患者疾病特征选择相对安全的 确保患者用药安全 小结 一线治疗药物有一定的疗效及安全性但仍存在一些局限性主要表现在长期疗效不佳 药物为 的治疗带来了革命性的突破 目前已有多个药物获批上市主要用于一线治疗无效或不耐受的 患者此类药物具有起效迅速应答率高、疗效持久和使用便捷等特点国内外指南对于 的推荐地位日渐提升 但在临床应用中发现多个严重不良反应包括动/静脉血栓、骨髓纤维化等具体毒性机制和/或相关性尚需进一步研究确认 需要强调的是不同 的安全性风险存在差异应根据患者具体情况选择合适的药物 此外进一步研究 的发病机制发现新的治疗靶点对于开发可提高 患者的相应性降低不良反应的新药至关重要参考文献:.():.:.():.:.():.:.():.():.:.():.(下转第 页)药学研究 .郑筱萸.中药新药临床研究指导原则:试行.北京:中国医药科技出版社:.王永炎严世芸.实用中医内科学:中医内科学.上海:上海科学技术出版社:.唐磊.国际抗癌联盟及美国癌症联合会胃癌 分期系统(第 版)影像相关更新解读.中华放射学杂志():.冯奉仪.实体瘤新的疗效评价标准(解读.版 标准):第三届中国肿瘤内科大会论文集:.程硕张行行梁琳等.六君子汤加减对晚期胃癌气血亏虚证免疫功能营养状况及肠道微生态的调节作用.中国实验方剂学杂志():.卢素文汤婷赖雪云等.健脾养胃方联合艾灸对中晚期胃癌术后脾胃虚寒证化疗的减毒增效作用研究.现代中西医结合杂志():.易慧敏陆韵薇许孟秋等.二妙散主要成分盐酸小檗碱与白术内酯对脂多糖诱导的 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