镰状细胞病患儿疼痛危象药物治疗进展.pdf

51Pharmaceutical and Clinical Research药学与临床研究镰状细胞病患儿疼痛危象药物治疗进展谢菡1,陈心怡2,马旭东3,葛卫红1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京2 10 0 0 8；南京医科大学药学院，南京2 1116 6；3中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京2 1119 9摘要血管阻塞性危象(VOC)又称镰状细胞疼痛危象,是镰状细胞病(SCD)的标志性并发症，临床表现复杂，通常伴有急性疼痛。不能有效控制、反复发作的疼痛是患儿入院的主要原因，因此，安全有效地进行疼痛预防及控制至关重要，药物治疗是最主要方式之一。本文整理归纳国内外SCD患儿VOC治疗的有限资料，从儿童VOC疼痛成因、疼痛评估及药物治疗三个方面进行综述，其中，药物治疗部分包括非阿片类药物、阿片类药物、辅助镇痛药物治疗以及预防疼痛危象药物治疗。SCD患儿疼痛危象的治疗与预防中应注重多模式镇痛的应用，基于患儿个体特征慎重选择镇痛方案，减少阿片类药物使用剂量，避免不良反应的发生，从而提升镇痛效果，改善患儿生活质量。关键词镰状细胞病；儿童；疼痛危象；药物治疗中图分类号R971;R552文献标志码马A文章编号1673-7806(2024)01-051-06镰状细胞病（sickle cell disease,SCD）是最常见、最严重的遗传性血液疾病之一，全球每年约有30万例新发病例。镰状红细胞的存在是镰状细胞病各种并发症的诱因,其中血管阻塞性危象（vaso-occlusive crisis,VOC)又称疼痛危象，为该病主要临床并发症，易引发急慢性疼痛，是患儿就诊的主要原因。在美国，与SCD相关的大部分医疗成本（估计每年2 4亿美元)与VOC频繁的急诊就诊和复发相关 2。目前,SCD患儿的疼痛没有得到良好控制3,疼痛控制不佳不仅使患儿遭受生理上的痛苦，其行为、发育和社交也会受到一系列不良影响，生活质量显著下降。红细胞输注、液体补充和氧疗等疗法在临床上被广泛应用，而药物治疗是患儿VOC疼痛管理的主要方式之一,SCD患儿疼痛危象的药物治疗方法也在不断进展中。早期积极治疗和预防急性疼痛川发作能够减少慢性疼痛的形成，医务人员须认识到疼痛管理的重要性，迅速准确评估疼痛程度，谨慎规范地使用镇痛药物，不断追求患者的无痛状态，减少镇痛药物不良反应的发生。本文通过整理归纳国内外SCD患儿VOC治疗的有限资料，*基金项目国家自然科学基金项目（7 2 10 410 5）；江苏省研究型医院学会2 0 2 1年度精益化用药一石药专项科研基金(JY202112)作者简介谢菡，女，副主任药师币E-mail:*通信作者葛卫红，女，主任药师E-mail:收稿日期2023-03-21修回日期2023-08-26从疼痛成因、疼痛评估及药物治疗三个方面进行综述，以期为临床上开展规范而有效的SCD患儿VOC药物治疗提供参考。1疼痛成因VOC的发生机制尚未被完全阐明,探索各因素如何触发疼痛及其相互作用对制定药物治疗策略及发现新的药物治疗靶点至关重要SCD患者红细胞内的异常血红蛋白(hemoglobinS,HbS)在脱氧状态下发生聚合,导致红细胞呈“镰刀状”，可变形能力下降，不易随微循环流动，阻塞血管，从而阻碍血液和氧气的全身循环，引发相应并发症,如疼痛、组织损伤等 4。研究数据表明 5,镰状细胞的总百分比在VOC发生前1 3天增加,并随患者康复逐渐下降变形性差的镰状红细胞与循环中的白细胞、血小板及血管内皮细胞的亲和力增加，发生多细胞黏附，导致血管阻塞。这种多细胞黏附已在动物模型中被证实会引发VOCl。同时,镰状细胞黏附血管内皮会导致内皮增生，引发组织栓塞与损伤，也会导致疼痛。一系列黏附分子可介导多细胞黏附过程,包括41整合素、细胞表面CD36分子、内皮血管细胞粘附分子-1、P-选择素等 6.8,其中以P-选择素为药物治疗靶点研发的药物已于2 0 19 年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。P-选择素表达于52Feb:32(1镰状细胞病患儿疼痛危象药物治疗进展内皮细胞和血小板表面，激活的血小板以P-选择素依赖的方式与中性粒细胞结合形成聚集体，内皮细胞上P-选择素的表达增加促进白细胞粘附，共同促进VOC的发生9。KEIKHAEIB等 0 研究发现，VOC患者的炎症因子如肿瘤坏死因子-(tumor necrosisfactor-,TNF-)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)水平较对照组显著升高。在组织损伤的情况下，继发性炎症反应被触发，由此可能释放去甲肾上腺素,导致进一步的组织缺血，并产生更多的炎症因子和疼痛介质，如IL-1、缓激肽、P物质、白三烯等 。总而言之,在一系列黏附分子与炎症因子介导下，镰状红细胞易与白细胞、内皮细胞等发生复杂相互作用从而导致血管阻塞、组织缺血、再灌注损伤、疼痛发作。另外，VOC后的延长性痛觉过敏、难愈性组织损伤（如股骨头缺血性坏死)和阿片类药物诱导的痛觉过敏等因素还会引发 SCD患者的慢性疼痛 12 ,这对 SCD 患者疼痛管理产生了新的挑战。急性、慢性疼痛不仅限制了儿童身体成长，也会影响其心理发育，导致社交障碍，严重影响其日常生活，降低生活质量。2疼痛评估SCD患儿疼痛管理的有效开展应基于对疼痛程度的准确、迅速评估。疼痛是一种主观的、复杂的、多维的体验，它的评估应尽可能包括所有维度。选择适合不同年龄和发育状态的工具和方法至关重要，可确定疼痛的影响，提升儿童疼痛管理质量。患儿自行评估及报告自身疼痛状况是儿童疼痛评估的金标准 13。但年龄较小、发育尚未成熟的患儿不能够充分自诉疼痛，该类患儿的疼痛评估通常采用行为学评估法，例如适用于所有年龄的FLACC量表对患儿面部、腿、体态、哭闹及可安慰性进行观察评估 4,而修订后的FLACC评分法(rFLACC)增加了可观察的行为，在认知障碍患儿疼痛评估中的有效性及可靠性得到提升。传统疼痛评估工具在VOC患儿疼痛评估中应用广泛，包括数字等级量表（8 岁及以上患者)、Oucher量表（3 12 岁患者）、Wong-Baker面部表情疼痛量表（3岁以上患者）、视觉模拟评分法（visualanalogue scale,VAS)（8 岁及以上的患者)7 等。值得注意的是，以上疼痛评估量表在疼痛评估方面存在局限性，个体间对疼痛耐受的差异会影响疼痛评分。所以，个体先后的疼痛评分变化可能是急性干预效果的有效衡量指标。疼痛管理的主要目标之一是使患者达到舒适化状态，减轻疼痛对日常活动的影响，提升患者生活质量。因此，以疼痛影响为衡量指标，允许患者量化疼痛对其日常行为及生活状态影响的患者报告系统正处于应用研究中。其中关注SCD患儿疼痛的“镰状细胞病儿童生活质量量表”（pediatricqualityof life inventory sickle cell disease,PedsQL SCD)模块适用于5 18 岁患者自我报告及2 18 岁患儿父母的代理报告,具有良好的测量性能 18 。3疼痛危象的药物治疗3.1非阿片类药物3.1.1非笛体抗炎药非笛体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatory drugs,NSAIDs),是 SCD 患者疼痛治疗方案的重要组成部分 19 ,常用于轻度疼痛治疗，也被广泛用作阿片类药物的辅助治疗。NSAIDs能够抑制将花生四烯酸转化为前列腺素的环氧合酶，减少前列腺素产生，发挥抗炎和镇痛作用 2 0,而炎症是VOC病理生理学的重要组成部分，VOC发展过程中常伴随炎症标志物（包括前列腺素)水平升高。研究表明 2 1,肠外阿司匹林可能是一种安全有效的治疗SCD患儿VOC的方法，在没有禁忌证的情况下，伴有轻至中度VOC疼痛的患儿可在家使用NSAIDs进行镇痛。NSAIDs有助于减少阿片类药物使用剂量并减少相关不良反应的发生。研究表明 2 ,阿片类药物联合NSAIDs酮咯酸使用时的镇痛效果较单用阿片类药物的镇痛效果更优，并能够减少阿片类药物使用剂量与不良反应的发生。值得注意的是，由于NSAIDs的使用可能会引发肾脏、胃肠道、心血管毒性，一些SCD患者本身伴有NSAIDs使用禁忌证,例如,慢性镰状肾病患者使用NSAIDs可能发生急性肾衰竭 2 3，因此在使用NSAIDs时必须十分谨慎。对于有终末器官损害证据或有终末器官损害风险的SCD患者，可能禁止使用NSAIDs,尤其是血清肌酐升高的患者 2 4。阿司匹林是一种独特的非留体抗炎药，由于使用该药物存在患瑞夷综合征的风险，所以此药物在儿童中慎用，不应常规用作18 岁以下患者的镇痛药。细胞色素P45014酶是一种高度多态的酶，代谢多种NSAIDs。C Y P2 C 9 基因多态性在 SCD患者中较为常见，并与非阿司匹林NSAIDs的不同镇痛效果有关 2 5因此，当需要选择NSAIDs作为VOC患儿镇痛药物时，需慎重考虑个体基因多态性，个体是否存在发生胃肠道、肾脏和心血管不良反应，及瑞夷综合征的危险因素，对于长期接受NSAIDs治疗的患53Pharmaceutical andClinicalResearch药学与临床研究者注意对潜在副作用进行密切监测。目前,NSAIDs中推荐可用于儿童的为布洛芬、双氯芬酸、酮咯酸及塞来昔布，其中布洛芬安全性较高，为NSAIDs中儿童用药首选。3.1.2对乙酰氨基酚分对乙酰氨基酚是治疗儿童轻度疼痛最常用的药物，常作为多模式镇痛的一部分，用于控制轻至中度疼痛或减少阿片类药物使用，可以通过口服、直肠和静脉途径给药。研究表明 2 ,在患儿VOC期间联合使用对乙酰氨基酚与阿片类药物可以提高镇痛效果，减少阿片药物使用量，并减少不良反应的发生。对乙酰氨基酚在肝脏代谢,存在剂量相关性的肝脏毒性，超过最大日剂量会导致药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)27。儿童对乙酰氨基酚推荐使用剂量为10 15mgkg，最大日剂量为8 0 mgkg，肝脏酶类发育不成熟患儿的药物清除率降低，需要减少剂量并监测血药浓度 2 8 ,伴有肝脏损伤的SCD患儿应避免使用。3.2阿片类药物阿片类药物是SCD疼痛管理方案的主要组成部分，常用于伴有中重度疼痛或非阿片类药物镇痛效果不佳的患儿。与成人一样，儿童应用本类药止痛也有成瘾风险 2 。SCD患者对阿片类药物剂量的要求各不相同,通常超过其他疼痛综合征的治疗指南，特别是在VOC期间 30 。长期高剂量服用阿片类药物的严重后果为药物耐受性的产生,研究发现 31,口服止痛药物越多的VOC患者就医频率越高，使得SCD疼痛相关的医疗费用支出增多，因此，优化VOC患者的疼痛管理对降低SCD相关医疗成本至关重要。VOC管理的核心要素包括开始个体化阿片类镇痛（理想情况下是在30 min内）,确定最合适的镇痛给药途径（口服、鼻内、皮下或静脉注射），选择足够的起始剂量（0.1mgkg-l吗啡或0.0 15mgkg氢吗啡酮）,并根据需要重复给药,直到疼痛改善 32 。制定科学合理的儿童急性疼痛药物治疗管理的标准化模式对提升患儿镇痛效果十分重要。英国莱斯特大学医院发布的儿童镰状细胞病管理指南中制定了儿科急性镰状痛处理流程，对镇痛给药时间、给药剂量及疼痛评估频率等均做出明确规定，例如其要求首次镇痛给药需在疼痛发作的15min内；疼痛发作的前6 h每小时评估一次，之后每两个小时评估一次至疼痛缓解；对于疼痛一直未好转的患儿在给予第二次镇痛给药后可使用自控镇痛方式进行持续镇痛等。这对医院患儿镰状细胞痛管理提供很好的参考价值。长期使用阿片类药物会导致痛觉过敏，不同于阿片耐受性的产生，增加阿片类药物剂量来控制疼痛，反而会增加疼痛敏感性，导致更高的疼痛评分，形成阿片类药物诱导产生的痛觉过敏，并伴有异常疼痛。研究证明吗啡与中枢神经系统Toll样受体4的相互作用可导致阿片类药物镇痛效果下降，使疼痛状态加剧，诱导痛觉过敏 3。DAEBARIDS等 34 证实镰状贫血患者的吗啡清除能力增强，这可能导致SCD患者对阿片类药物的需求增加,且有证据表明阿片类药物会对红细胞的变形性、脱水、流变性和膜结构产生不利影响 35,从而促进VOC的进展。所以,基于阿片类药物对SCD患者的特殊药动学特征，以及引发痛觉过敏、成瘾及呼吸抑制等不良反应的存在，需要优化VOC疼痛治疗方案,采用多模式镇痛，制定合理药物治疗管理模式，减少阿片药物的剂量，减少阿片类药物不良反应的发生，提升患儿VOC药物治疗管理效果3.3辅助镇痛药物常用的辅助镇痛药物包括局麻药、抗抑郁药、苯二氮卓类药物、抗惊厥药等，与阿片类镇痛药一起使用，可增强其镇痛潜力，消除或减少阿片类药物的副作用。其次,SCD疼痛不仅仅是伤害性疼痛，神经病理性疼痛通常与VOC同时发生，并在VOC结束后消退 3。用于神经病理性疼痛的典型药物包括加巴喷丁、普瑞巴林和阿米替林，虽尚未在SCD患者中进行系统研究，但初步研究和病例报告提示,它们在SCD患者中发挥一定镇痛作用,并能够降低VOC的发作频率 37,38 ,但普瑞巴林不推荐在儿科患者中使用。氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体的非竞争性拮抗剂，常用作麻醉剂，低剂量氯胺酮可用于镇痛，已被证明可调节阿片类药物耐受和阿片类药物诱导的痛觉过敏 39 ,可能适用于使用标准阿片类镇痛药疗效不佳的 SCD 患者。研究表明 40 ,低剂量氯胺酮 1 mg(kgh)在儿童及青少年疼痛治疗中是安全有效的,并可减少阿片药物使用剂量2 0%。由于疾病进程中会产生肝肾器官损害的可能，在SCD患儿中应用经肝肾代谢的药物（例如加巴喷丁）需重点关注，根据SCD患儿肝肾功能状态谨慎选择用药方案,调整药物剂量。总而言之，可以选用加巴喷丁、氯胺酮等辅助镇痛药物优化患儿VOC药物治疗方案，减少阿片类药物使用量，且需根据患儿个体情况调整药物剂量。3.4预防疼痛危象药物治疗虽然已经制定了通过阿片类药物或非阿片药54Feb;32(1)镰状细胞病患儿疼痛危象药物治疗进展物进行VOC疼痛管理的药物治疗方案，但不能够仅仅关注疼痛发作的缓解，重点应转移到预防疼痛危象的发生和降低疼痛危象发作频率上。深入对疼痛危象发生机制的理解能够加速相关靶向治疗药物的研发,推进镰状细胞疼痛危象的对因治疗。目前FDA已批准降低VOC发生频率的药物用于SCD患儿的临床治疗，临床试验证明了其在儿童患者群体中应用的安全性及有效性。3.4.1羟基脲羟基脲是一种核糖核苷酸还原酶抑制剂，除了可作为抗肿瘤药物，也是治疗成人SCD患者疼痛危象最常用的药物之一，可以减少反复出现的疼痛危象并减少输血需求。最新研究表明 41,羟基脲也可减少婴幼儿镰状细胞病患者的急性疼痛发作，缩短住院时间。羟基脲已被证明可增加红细胞中胎儿血红蛋白(foetal haemoglobin,HbF)水平，HbF能够抑制红细胞内镰状血红蛋白的聚合,HbF含量越多，抑制作用越强，因而提升HbF水平能够减少镰状血红蛋白聚合,抑制VOC发作 42 。此外,羟基脲还通过其他机制改善血流和减少血管闭塞，包括减少黏附分子水平、促进一氧化氮生成、减少红细胞-内皮细胞的相互作用等 43。羟基脲的使用已被证明可以减少SCD患者的蛋白尿(4,但目前没有证据表明羟基脲可以减轻与非阿司匹林NSAID相关的肾毒性，常规镇痛药物与羟基脲等VOC靶向治疗药物的联合使用还需进一步研究。羟基脲一般耐受性良好，罕见不良事件报告，但一些患者会出现轻度的血细胞减少，导致暂时暂停治疗。其他不良事件还包括皮肤溃疡、腹泻、皮疹、恶心呕吐、厌食、血小板功能障碍、骨髓抑制等 4。3.4.2Adakveo(Crizanlizumab)Adakveo是一种人源化免疫球蛋白G2抗体，已被FDA和欧洲药品管理局批准用于降低16 岁成人及儿科患者的VOC频率。P-选择素是Adakveo的作用靶点,P-选择素表达增加会促进细胞间的黏附。Adakveo与P-选择素结合，阻断P-选择素与其配体P-选择素糖蛋白配体1间的相互作用，减少血细胞之间的黏附，减少血管阻塞，从而减少VOC的发作频率 146 。Adakveo可与羟基脲联合使用，也可单独用于羟基脲治疗效果不佳的患者。一项临床对照试验证明 47 ,无论是否使用羟基脲,均观察到使用Adakveo5mgkg-的治疗组患者VOC发作频率显著降低。Adakveo常见的不良反应包括头痛、发热、恶心、腹泻、上下肢疼痛、背痛和关节痛等 48 3.4.3VoxelotorVoxelotor是一种HbS聚合抑制药，其对血红蛋白具有高度特异性，可增加血红蛋白对氧的亲和力，使红细胞稳定在氧合状态，并抑制HbS聚合以及由此产生的红细胞镰变和破坏，改善血液流变学和血流动力学。基于血红蛋白水平升高证据，FDA于2 0 19 年加速批准其用于治疗成人和12 岁儿童SCD患者，后于2 0 2 1年扩大其适应人群，批准其用于4 12 岁儿童患者。临床试验证明,Voxelotor(5001000mgd-)无论是否与羟基脲联合使用都会增加血红蛋白水平，降低VOC发作频率，临床效果显著。Voxelotor安全性高，常见不良反应主要为头痛、腰痛、四肢痛、腹泻、咳嗽、皮疹等,多可以耐受 49 。服用Voxelotor为一日一次,患者用药依从性高。4展望针对SCD患儿疼痛危象的治疗与预防中应注重多模式镇痛的应用，基于患儿个体特征慎重选择镇痛方案，减少阿片类药物使用剂量，避免不良反应的发生，提升镇痛效果，改善患儿生活质量。梳理文献时发现,SCD患儿疼痛危象治疗领域缺乏高质量证据，这也对SCD患儿疼痛危象管理指南的制定产生较大的困难。本文通过整理已有文献为临床SCD患儿疼痛危象药物治疗提供相应参考，期望现存治疗难点与不确定因素将促进后续更多高质量研究的开展,规范SCD患儿的疼痛管理。参考文献1 DARBARI DS,SHEEHAN VA,BALLAS SK.The va-so-occlusive pain crisis in sickle cell 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