江苏省传统中药制剂备案现状及向中药新药转化的探讨.pdf

79理药学与临床研究药Pharmaceutical and Clinical Research江苏省传统中药制剂备案现状及向中药新药转化的探讨孙骏，潘文，薛峰江苏省药品监督管理局审评中心，南京2 10 0 0 2摘要目的：为促进我省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂）备案及传统中药制剂向中药新药转化提供参考。方法：统计分析江苏省传统中药制剂备案系统中医疗机构中药制剂备案数量、剂型分布、主要问题等。结果：传统中药制剂备案实施以来，备案申请每年多在35 40 件之间；合剂、颗粒剂、胶囊剂占总申请的8 1.1%；委托配制占31.4%；从申报资料看，备案研究和资料准备均有较多问题。结论：我省传统中药制剂备案积极性不高；认识不足、能力薄弱和临床医生和药学人员之间缺乏相互沟通和支持影响备案；修订备案程序、完善技术指导原则，逐步推动中医药理论、人用经验和临床试验相结合证据体系在传统中药制剂备案中的运用，为传统中药制剂向中药新药转化打下基础。关键词医疗机构制剂；传统中药制剂；中药新药中图分类号R95文献标志码A文章编号1673-7806(2024)01-079-06江苏是中医药大省，中药产业链是我省重点打造的5 0 条产业之一，传统中药制剂是新药开发的基础。2 0 2 3年10 月江苏省出台江苏省推动中医药振兴发展重大工程实施方案叫明确提出，让中医药成为全面推进健康江苏建设重要支撑。这是继2 0 2 1年江苏省“十四五”医药产业发展规划2 提出推动中医药产业传承创新和高质量发展之后，又一个促进中药高质量发展的重要政策。2 0 2 1年12 月30日，国家药品监督管理局、国家中医药管理局等八部委联合发布“十四五国家药品安全及促进高质量发展规划3提出“鼓励医疗机构中药制剂向中药新药转化”等内容,2 0 2 3年2 月国家药监局发布中药注册管理专门规定4明确提出支持研制基于医疗机构配制的中药制剂等具有丰富中医临床实践经验的中药新药,医疗机构中药制剂向中药新药转化时可豁免申报部分技术资料。因此，有必要分析我省传统中药制剂备案（以下简称“备案”）的现状，发现问题、提出针对性措施，为今后传统中药制剂成功备案、进而向中药新药转化打下坚实的基础。1对象与方法1.1对象研究对象选自江苏省传统中药制剂备案系统，*基金项目江苏省市场监督管理局2 0 2 4年度科技计划项目（KJ2024051)作者简介孙骏，女，主任药师E-mail：5 7 42 7 8 9 0 9 q q.c o m收稿日期2024-01-03修回日期2024-01-23备案类型为“新备案申请”的医疗机构中药制剂。1.2方法统计分析备案申请的时间、地区、剂型等分布情况；分析退回补正以及审查不通过的主要原因2 结 果2.1备案申请的时间分布2018年至2 0 2 3年共有2 9 家医疗机构提交新备案申请17 5 件，备案时间及备案状态的分布情况详见表1。表1每年备案申请数量及备案状态备案申请数备案状态时间量（医疗机构备案完成（医退回审查不数量）疗机构数量）补正通过其他*2018年6(2)0(0)3302019年36(8)10(2)71902020年23(7)17(4)0602021年35(11)26(9)1622022年38(13)29(12)3512023年37(13)12(6)9313合计175(29)*94(21)*234216注：备案申请正在审查，或补正资料不符合要求；一家医疗机构每年可能提交多个备案申请，或完成多个备案。2.2备案申请在各市医疗机构的分布全省13个设区市中，共有8 个市2 9 家医疗机构提交传统中药制剂备案申请，分别为：南京8 家111件、扬州4家18 件、徐州4家14件、无锡3家80Feb;32(1)江苏省传统中药制剂备案现状及向中药新药转化的探讨202412件、淮安1家8 件、苏州5 家7 件、南通3家4件、连云港1家1件。按提交申请数量排序，排序前三的机构分别提交6 9、31和9 件。按医疗机构统计备案完成数量，前三名分别完成48、13和6 件。2.3备案申请的剂型分布175件新备案申请中，剂型以合剂和颗粒剂为主，详见表2。表2备案申请的剂型分布及备案状态备案状态剂型申请数审查不备案完成退回补正其他通过合剂67398119颗粒剂63378144胶囊剂122271丸剂93150洗剂95211散剂44000汤剂32100浸膏剂32010口服液剂20020丹剂10010茶剂10100软膏剂10001总计17594234216注：备案申请正在审查，或补正资料已经提交但是不符合要求。2.4委托配制情况175件新备案申请中，委托配制的有5 5 件（占新备案申请的31.4%），其中37 件（占委托配制的67.3%）委托药品生产企业配制；完成备案的9 4件申请中，委托配制的有30 件（占完成备案的31.9%），其中2 3件（占委托配制的7 6.7%)委托药品生产企业配制委托配制的5 5 件申请中，2 0 19 年6 件、2 0 2 0 年5件、2 0 2 1年14件、2 0 2 2 年14件、2 0 2 3年16 件。2.5退回补正的主要原因2.5.1资料前后不一致如：医疗机构的名称与加盖的公章名称不一致，且没有说明。制剂规格在申请资料中多次出现，但是前后描述的规格不一致。处方不一致，制法中的处方、说明书和标签中的处方、提供的临床病例所用处方与临床疗效总结报告的处方等不一致。功能主治与提供的临床病例、疗效总结不符，临床使用中显示的疗效不能支持功能主治描述的所有病症。工艺研究确定的参数与内控制剂标准中参数不一致，如：工艺研究中煎煮加10 倍量水，而内控制剂标准【制法】项下加水量为8 12 倍。2.5.2资料不符合指导原则要求说明书的格式、内容不符合国家药品监督管理局药品说明书撰写的相关要求,如：根据撰写要求“有与中医理论有关的证候、配伍、妊娠、饮食等注意事项，应在该药品说明书的【注意事项】项下列出”，但是备案申请资料中的说明书样稿【不良反应】【注意事项】【禁忌】等项下大多写“尚不明确”，查看处方组成，部分饮片在中国药典的【注意】项下已经明确列出不宜与某个或某些药物同用,或特殊人群慎用等。制剂名称不符合中成药通用名称命名技术指导原则规定，如：与已有中成药通用名重复等。2.5.3部分资料缺失如多基原的药材，没有明确所用中药饮片的药材基原。未提供中药饮片供应商的资质证明性文件；未提供辅料、包装材料供应商的资质证明性文件以及辅料相关的注册批准证明性文件；委托配制的，没有提供委托配制合同。既未提供相应处方在本医疗机构使用5 年以上的证明性资料，也未提供主要药效学试验资料、单次给药毒性试验资料和重复给药毒性试验资料以及相应的文献资料。未提供连续3批样品的自检报告书等2.6审查不通过的主要原因2.6.1市场已有供应的产品在备案申请中有16件因其制剂为“市场上已有供应的品种”不予备案。根据医疗机构制剂管理办法（试行)规定，医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂；而且应当是市场上没有供应的品种。医疗机构提交的传统中药制剂备案申请，也应当符合国家法规对医疗机构制剂的一般性要求，即市场上已有供应的品种，不得作为医疗机构制剂申报。2.6.2非传统工艺配制根据药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告口，传统中药制剂包括：由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等)传统剂型；由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。7 件备案申请在配制工艺中运用了水提醇沉的工艺；处方在临床使用时是汤剂，申请传统中药制剂备案时工艺为部分饮片粉碎，与其余饮片的水提浓缩液混合干燥后打粉灌装胶囊补充说明后仍不能证明制剂安全有效质量可控备案审查阶段会针对备案申请存在的问题一次性提出审查意见，医疗机构根据意见进行补充81PharmaceuticalandClinical Research药学与临床研究药事管理说明。大部分申请经过补充说明可以完成备案，但有19 件提交补充说明后，资料不一致的问题更严重，甚至暴露出更多的问题，最终因为“不能证明制剂安全有效质量可控”而审查不通过。如申报资料的补充说明，处方组成与首次申请资料中使用的是不同的炮制品；提供的稳定性研究数据不能支持有效期；不能提供中药饮片、辅料供应商的资质证明性文件及出厂检验报告；方解前后不一致，原资料中的君药在补充资料中为臣药，两个功效不同的药同时为君药；工艺步骤与工艺参数与首次申请资料不同，改变的原因是原来的配制工艺无法配制出合格的制剂等。3分析与讨论3.1与外省比较，我省完成传统中药制剂备案的医疗机构数量和品种数量较少有研究显示8，备案制实施后，10 个省份2 0 2 0年备案的传统中药制剂数量、医疗机构数量与2 0 19年相比，同比增幅分别达9 1.0%、48.8%；2 0 18 年至2021年，传统中药制剂备案数量前3的省分别为：湖南436 件（10 9 家）、吉林40 0 件（5 0 家）和河南345件（6 1家）；广东、上海、北京数量未进前3，分别为2 9 0 件（8 0 家）、2 14件（48 家）、138 件（43家）。同期对比，我省2 0 2 0 年进行备案的传统中药制剂数量、医疗机构数量与2 0 19 年相比，虽然同比增幅分别达7 0.0%、10 0%，但绝对数量只有17 个品种、4家医疗机构；2 0 18 年至2 0 2 1年完成备案5 3个，2 0 18年至2 0 2 3年6 年内只有2 1家医疗机构完成9 4个品种备案。对比数据显示，在国家的鼓励政策之下，我省传统中药制剂发展有待提升。3.2我省医疗机构申请传统中药制剂备案的积极性不高根据2 0 2 2 年江苏省卫生健康事业发展统计公报9，全省医疗机构36 438 家，中医类医院2 0 3家，如加以挖掘应该可以筛选出很多经过临床多年使用证明其安全有效的验方、古代经典名方及加减化裁方等。2 0 18 年2 0 2 3年，只有2 9 家医疗机构申请传统中药制剂备案，占医疗机构的0.0 8%。占中医类医院的14.3%；从申请备案数量看，除2 0 18 年可能因为江苏省传统中药制剂备案系统才开始使用的原因，申请数量只有6 个，之后每年数量波动不大，国家鼓励政策出台后我省备案申请数量未见明显增加；从备案申请在医疗机构的分布看，申请数量排名前3的医疗机构提交的申请数量占申请总量的6 2.3%；再从完成备案的制剂数量在提交申请的医疗机构分布看，排名前3的医疗机构完成了71.3%备案。上述数据反映出：除个别医疗机构外，我省大部分医疗机构对传统中药制剂备案的积极性不高。3.3部分医疗机构不理解传统中药制剂备案的相关法规、技术指导原则部分医疗机构将市场上已有供应的品种、或与市售品种名称相同的品种向相关部门提交申请备案，反映出医疗机构对中华人民共和国药品管理法医疗机构制剂管理办法（试行）及关于发布中成药通用名称命名指导原则的通告等法律法规和规范性文件不了解，没有正确理解法律法规对传统中药制剂的定位是临床有需求而市场上无供应的品种；不清楚传统中药制剂的命名也要遵守关于发布中成药通用名称命名指导原则的通告的基本要求。将不属于传统中药制剂范畴的品种申请备案，反映出医疗机构对传统工艺配制的内涵未能正确理解。根据医疗机构制剂注册管理办法(试行)10 对“传统工艺配制”的说明，即要求制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的；关于加强医疗机构中药制剂管理的意见中关于“传统工艺配制”的规定指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型，也包括按传统方法制成的酒剂、剂。在关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告则是在上述文件基础上，将现代剂型明确为颗粒剂、胶囊剂,并要求保证原组方中治疗疾病的物质基础未发生变化。申报资料中，临床使用的汤剂在制剂研发时仅考虑使用、携带方便，减少用药量等因素而选择水提醇沉的工艺，或部分水提浓缩液与其余药材混合干燥打粉制成颗粒剂或胶囊剂等，忽略了传统工艺配制最核心的要求是保证原组方中治疗疾病的物质基础不发生变化，因此胶囊剂和颗粒剂也是申请备案剂型中，不通过率排名前2 位的剂型3.4医疗机构制剂研发能力和条件有限，医药相互支持不够对于造成申报资料前后不一致、格式内容等不符合指导原则、部分资料缺失等问题，其原因一是申报资料整理人员的责任心不够、工作不细等；二是部分医疗机构药学研究和配制能力薄弱，无论是备案申请还是完成备案的品种，近三分之一是委托配制，委托配制中半数以上是委托药品生产企业，且呈逐年上升趋势，反映出医疗机构在制剂研发、82Feb;32(1)江苏省传统中药制剂备案现状及向中药新药转化的探讨2024配制条件上的不足，导致工艺步骤不全、工艺参数缺失、质量控制项目过少等；三是医疗机构在传统中药制剂备案工作中临床医生与药学人员之间缺乏有效沟通和相互支持。中医擅长辨证论治，随证加减，但多数临床医生不了解药物研发的规范性要求，即使具备临床试验资质的医疗机构，也不会要求临床医生在日常诊疗过程中对所开处方的安全性、有效性严格按照药物临床试验质量管理规范的要求开展研究，因此在回顾性收集整理相关资料时，常出现数据不完整的问题，还有部分临床使用的历史处方与申报处方不一致；有些医生认为功能主治范围宽泛可以应用于更多患者，而没有考虑功能主治需要有临床数据的支持，造成说明书、标签和质量标准中的功能主治与临床总结或典型病例不一致；也有中医认为患者出现的反应是发挥疗效的表现，因此不应该在说明书列为不良反应等。但备案申报工作一般由医疗机构的药学部门负责，但限于专业知识和沟通等原因，药学人员大多不会对上述与临床相关的问题提出不同意见。4建议4.1落实国家政策、细化改革措施，促进我省传统中药制剂备案及向新药转化近年来我国相继颁布多项法规和政策文件，体现了国家对传统中药制剂研发并向中药新药转化的支持。2 0 17 年中华人民共和国中医药法12 规定，仅应用传统工艺配制的中药制剂由审批制转为备案制。2 0 19 年中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见13提出优化和规范医疗机构中药制剂备案管理；2 0 2 1年国务院办公厅印发关于加快中医药特色发展若干政策措施14规定医疗机构炮制使用的中药饮片、中药制剂实行自主定价，符合条件的按规定纳入医保支付范围。期间，国家药品监督管理局和相关部门发布了一系列文件细化落实备案制7.1、促进中药制剂向新药转化4.15。对比注册制管理的医疗机构制剂，传统中药制剂备案的难度较低。备案制管理的传统中药制剂较注册制管理的医疗机构制剂7，不需要提交临床试验方案和临床试验总结；如果该传统中药制剂在医疗机构具有5 年以上（含5 年)使用历史的，还可以免报主要药效学试验资料及文献资料、单次给药和多次给药毒性试验资料及文献资料。但是如果处方含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；或处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌的，需要报送单次给药和多次给药毒性试验资料及文献资料。需要提交药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺资料，详细工艺路线、所有工艺参数、设备及工艺研究资料。从提交资料看，备案制管理的传统中药制剂需提交的资料少，难度降低；但是强化了源头控制、过程控制理念。目前我省传统中药制剂备案工作依据2 0 18 年制定实施的江苏省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（实行）（以下简称备案细则），其中部分工作程序、职责分工、资料要求等与目前我省药品监管实际情况不符，有必要根据现行的法律法规和规范性文件，结合我省药品监管的实际情况，重新制定备案细则畅通备案路径、鼓励备案研究、提高研究质量，促进我省传统中药制剂备案及向新药转化4.2逐步推动中医药理论、人用经验和临床试验相结合（以下简称“三结合”）证据体系在传统中药制剂备案中的运用，为传统中药制剂向中药新药转化打下基础“三结合”审评证据体系已经应用于中药新药审评。“三结合 的中药审评证据体系首次提出是在2019年10 月发布的中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见13,2 0 2 0 年12 月2 5 日发布的国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见16 中再次强调，按照中药特点、研发规律和实际，构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系。基于中药研发的规律,国家药监局发布中药注册分类及申报资料要求7 的通告，调整中药注册分类，优化了体现中药特点的中药复方制剂的注册申报路径，根据品种是否按“三结合”审评证据体系进行研发，制定了不同的技术要求。新注册分类实施后，2 0 2 1年经审评建议批准14件中药新药18,2 0 2 2 年建议批准8 件中药新药19“三结合”的审评证据体系仍在构建和完善的过程中，国家药品审评中心先后发布了针对中药新药研究策略和方法的中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则（试行）古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则（试行）等，还发布了2 个具体适应症的指导原则，相关指导原则还在起草和完善中，提示“三结合”审批证据体系仍在持续完善过程中。传统中药制剂备案的资料要求与“三结合”审评证据体系有相关性。食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的83药学与临床研究药事管主理Pharmaceutical andClinical Research公告7 要求传统中药制剂备案提交的16 项资料与中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则（试行）基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）高度相关，如都要求提供处方组成、来源、理论依据及使用背景情况；关键药学资料包括但不限于：处方药味（包括基原、药用部位、炮制等）、剂型和制备工艺及其变更演变（如果有)情况等；以及临床实践数据等。虽然传统中药制剂备案资料缺少专门的撰写指导原则，申报资料较“三结合”审评证据体系的要求在完整性和规范性方面有很大差距，但随着人们对用药安全有效的需求越来越高、传统中药制剂使用范围越来越广、医保支付额度增加，应当依据“三结合”审评证据体系下的技术指导原则，完善传统中药制剂备案的技术要求，促进传统中药制剂规范发展，使其真正成为新药的源头之一4.3以多维度的宣传与服务，促进传统中药制剂的发展针对传统中药制剂备案中存在的问题，一是从国家药品监管层面及时更新和完善规范性文件和技术指导原则，并加强宣传培训，引导传统中药制剂健康发展。目前国家和各省传统中药制剂备案的相关规定大多是2 0 18 年左右出台，经过机构改革、审评审批制度改革，国家、省、市和县的药品监管部门已经发生很大变化、监管的思路也有很大的调整，为做好传统中药制剂的传承发展，有必要从国家层面修订完善传统中药制剂备案的规范性文件、补充细化针对传统中药制剂备案的技术指导性文件，并加强宣传培训力度，提高医疗机构对传统中药制剂备案工作的积极性，使传统中药制剂得以科学规范健康发展。二是探索研审联动，靠前服务。将传统中药制剂作为中药新药的源头活水，一方面需要鼓励临床经验方、协定处方等申请传统中药制剂备案，另一方面要促进传统中药制剂向中药新药转化。这既有政策性问题，又有技术性问题,还有管理协调的问题，因此，需要监管部门鼓励研审联动，更需要医疗机构发挥主体作用，以临床需求为导向，成立由临床医生和药学专业人员组成的项目组对传统中药制剂进行全生命周期管理，提高备案成功率和中药新药研发效率。参考文献1 江苏省人民政府办公厅省政府办公厅关于印发江苏省推动中医药振兴发展重大工程实施方案的通知EB/OL.(2023-10-05)2023-12-10.http:/ 健康产业发展规划的通知EB/OL.(2021-12-27)2023-12-10.http:/ 国家药品家督管理局.国家发展和改革委员会，科学技术部等.关于印发“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划的通知EB/0L(2021-10-20)2023-12-10https:/ 0 2 3-12-20j.https:/ 国家药品监督管理局.关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知EB/OL(2006-06-22)2023-12-10.https:/ 0 17 年第18 8 号)EB/OL(2017-11-20)2023-12-15.https:/ 号)EB/0L.(2018-02-12)2023-12-15.https:/ 王雅甜，李超，管志美医疗机构传统中药制剂备案管理工作的分析与思考中国药房，2 0 2 2，33(3)：2 6 3-70.9江苏省卫生健康委员会关于印发2 0 2 2 年江苏省卫生健康事业发展统计公报的通知EB/OL(2023-06-28)2023-12-20 http:/ 中共中央，国务院.中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见EB/0L.(2019-10-262023-12-20https:/ 国务院办公厅关于加快中医药特色发展若干政策措施EB/0L.(2021-01-22)2023-12-20.https:/ 国家药品监督管理局.国家药监局关于印发进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展若干措施的通知EB/0L.(2023-01-09)2023-12-20.https:/ 0 2 0 年第6 8 号）EB/OL.(2020-09-28)2023-12-20.https:/ 0 2 1年度药品审评报告EB/OL.(2022-06-01)2023-12-20,https:/ 0 2 2 年度药品审评报告EB/OL.(2023-09-06)2023-12-20.https:/ on the Filing Status of Traditional Chinese Medicine Prepara-tions in Jiangsu Province and the Transformation of Traditional ChineseMedicine Preparations to New Chinese Medicine Drugs*SUN Jun,PAN Wen,XUE FengEvaluation Center of Jiangsu Drug Administration,Nanjing 210002,ChinaABSTRACTObjective:To provide reference for promoting the application of traditional technology in thepreparation of traditional Chinese medicine preparations(hereinafter referred to as traditional Chinesemedicine preparations)in medical institutions in our province,and for the transformation of traditional Chi-nese medicine preparations into new Chinese medicine drugs.Methods:The number,dosage form distribu-tion and main problems of traditional Chinese medicine preparations in medical institutions in the JiangsuTraditional Chinese Medicine Preparations Recording System were statistically analyzed.Results:Since theimplementation of the filing of traditional Chinese medicine preparations,the number of filing applicationshas been between 35 and 40 per year.Mixture,granules and capsules accounted for 81.1%of the totalapplications.Entrusted preparation accounted for 31.4%.From the declaration data,there are many prob-lems in research and data preparation.Conclusion:The enthusiasm of filing traditional Chinese medicinepreparations in our province is not high.Lack of awareness,weak ability and lack of mutual communica-tion and support between doctors and pharmacists are factors affecting the filing.Revising the filing proce-dure,improving the technical guiding principles,and gradually promoting the application of the evidencesystem combining traditional Chinese medicine theory,human experience and clinical trials in the filing oftraditional Chinese medicine preparations,will all lay the foundation for the transformation of traditionalChinese medicine preparations into new Chinese medicine drugs.KEY WORDSMedical institution preparations;Traditional Chinese medicine preparations;New Chinesemedicine