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2010心力衰竭的回顾与展望
北京世纪坛医院心内科 杨水祥

2010年是心力衰竭研究方面具有重要意义的一年，《ESC心力衰竭器械治疗指南》发布，我国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》面世，出现了许多有临床指导价值的循证医学研究成果，以及一些临床试验的最新发现。本文将简要回顾一年来的主要成果和展望未来的发展，不妥之处望批评指导。
2010年ESC心力衰竭器械治疗指南
欧洲心脏病学会（ESC）在2010年会上公布了最新的《ESC心力衰竭器械治疗指南》（以下称“新指南”）[1-3]。此指南是对2007年ESC发布的《心力衰竭心脏再同步治疗指南》和2008年《ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》的更新。
新指南依据2009年2项重大研究（REVERSE和MADIT-CRT试验）修改了CRT推荐。上述研究均入选心功能Ⅰ-Ⅱ级、窦性节律、QRS波增宽和左室射血分数（LVEF）降低的HF患者，证实CRT可显著改善预后：24个月死亡/住院率降低62%（REVERSE试验），33个月死亡/住院率降低34%（MADIT-CRT试验），且均较对照组有显著差异。因此，ESC更新指南强调，器械治疗使轻症HF患者获益。
器械治疗可预防HF进展：理念转变
　　临床流行病学研究表明，有症状心衰（HF）患者（含阶段C和D）预后与常见恶性肿瘤患者相似，而无症状者（含阶段A和B）预后良好。心功能Ⅱ级患者属于HF阶段C早期，正常活动时无症状，仍能从事一般工作和正常生活。若能防止其病情进展至出现严重症状（心功能Ⅲ、Ⅳ级），则预后较好。既往我们仅对此类患者予以药物优化治疗，而ESC新推荐重点关注了此类患者，强调药物与器械治疗相结合， 强调器械治疗有助于“预防HF进展”。这是指南首次提出可用器械治疗预防HF。HF是一种可自发进展的疾病，即使中止初始心肌损伤，疾病仍可继续，这是因为神经内分泌系统过度兴奋及其因子激活，与心肌重构形成互相促进的恶性循环。因此，临床难以治疗逆转HF，但可能预防并延缓其进展。
CRT-D是心衰患者最为有效的治疗选择
在双心室起搏器（CRT-P）或兼备CRT和埋藏式心律复律除颤器（ICD）功能的CRT-D的选择上，新指南建议左室射血分数（LVEF）减低的心衰患者最为有效的治疗选择是CRT-D。新指南不再推荐左心室扩大作为CRT治疗的指征。对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年。
有明确证据支持合并左束支传导阻滞的心衰患者CRT治疗获益最大。CARE-HF研究显示，左束支传导阻滞是临床预后改善的预测因子，而PR间期延长和右束支传导阻滞是临床预后改善不佳的预测因子，其中5%的合并右束支传导阻滞的心衰患者不良事件发生率更高。
NYHA Ⅱ级患者：推荐CRT-D治疗
与NYHAⅢ～Ⅳ级心衰患者相比，NYHAⅠ～Ⅱ级心衰患者更年轻，合并症更少，预期寿命更长，也支持这一人群应用CRT-D。在CRT-P/CRT-D器械选择上尚存争议，目前倾向于优先选择CRT-D。不过，CRT-P/CRT-D逆转左室重构的效果相当，而对于轻度心衰患者的临床获益主要来自于左室逆重构。这是基于目前大多随机临床研究主要或者全部应用CRT-D而非CRT-P，因此CRT-D循证证据最充分。但CRT-D发生器械相关并发症的风险高于CRT-P。
传统需要植入起搏的心衰患者：推荐CRT治疗
对于存在心室不同步的心衰患者，推荐双室起搏来代替右室起搏。研究发现，对于需要长期右室起搏伴有严重心室失同步的NYHA Ⅲ心衰患者，不论QRS时限宽窄，升级为双室起搏可以使患者临床获益。这证实了通过双室起搏来保留或恢复正常心室激动顺序的重要意义。
永久性房颤心衰患者：应考虑CRT治疗
这一人群循证医学证据相对有限，而入组这些临床研究的合并房颤的心衰患者QRS波时限较宽，因此新指南修订将QRS波限定在≥130 ms。
我国指南修订尚需时日。未来，我们应更重视对CRT治疗“无反应者”的研究，要注重临床效果。目前，仍有约20%-30%接受CRT的患者不能获益，原因有待探究。另外，应积极开展NYHA心功能Ⅱ级患者CRT或CRT-D的治疗，以及心衰合并房颤患者是采用PVI还是CRT-P或联合术式的研究，总结经验，积累资料，为我国指南修订建立基础。
CARE HF LTFU研究：心衰再同步化治疗长期随访
ESC2010年会上公布了心力衰竭心脏再同步化治疗：长期随访（CARE HF LTFU：Cardiac Resynchronisation in Heart Failure: Long-Term Follow-up ）的结果[4-7]。2003年 CARE-HF研究入选813名患者，2005年，CARE-HF首次公布结果，证实心脏再同步治疗(CRT)大幅减少收缩不同步心衰患者的死亡，但缺乏CRT长期随访的数据。2005年CARE-HF-LTFU沿用CARE-HF研究患者，旨在观察心脏再同步治疗(CRT)患者的长期转归。CARE-HF-LTFU研究入选309名(38%)患者进入长期随访，原161名失去联系或拒绝继续试验，343名已死亡。分为CRT组：初始CRT组患者；药物治疗组：>90%初始药物治疗组患者。5年随访结果表明，初始CRT治疗对比初始药物治疗患者死亡风险下降23%（HR=0.768 , 95% CI 0.633 — 0.931; P = 0.007）。结论：高于或低于平均年龄66岁的患者均观察到CRT获益，对中重度心衰且有心脏不同步的66岁以下的患者，可增加中位生存率5年至8年以上。延迟实施CRT植入者降低总生存率。
我国急性心力衰竭诊断和治疗指南（2010）
去年3月中国首部《急性心力衰竭诊断和治疗指南》正式发布[8]。2005年欧洲心脏病学会就颁布了急性心力衰竭的防治指南，2008年和2009年美国心脏病学会/美国心脏协会心衰指南中也包含了急性心衰的诊疗方案。2007年我国颁布了“慢性心力衰竭诊断和治疗指南”，而急性心衰常危及生命，临床上迫切需要规范的紧急施救和治疗指南。新指南充分依据循证医学的证据，尽可能反映所涉及领域的最新科研成果，为我国医师提供了急性心力衰竭规范的诊治方案。
《指南》详细介绍了急性心力衰竭诊断和治疗领域的新研究、新理念和新进展，建议对患者均应根据各种检查方法以及病情变化作出临床评估，包括患者的基础心血管疾病病史、症状；急性心衰发生的诱因；各种检查结果，如心电图、超声心动图、胸部X射线检查、动脉血气分析、心肌坏死标志物以及心衰标志物——B型利钠肽及其N末端B型利钠肽原的浓度等；根据病情的严重程度和分级估计预后，以及预期治疗效果。《指南》还特别推荐了近几年才开始应用于临床的国家I类新药——重组人脑利钠肽。
糖尿病与心力衰竭互相影响
    近年来，糖尿病与心力衰竭的相互影响越来越受到重视[9-10]。糖尿病是心力衰竭的独立危险因素，心力衰竭患者发生糖尿病的风险也增加。老年糖尿病患者糖化血红蛋白每升高1％，心力衰竭风险升高12％。Framingham研究显示，合并糖尿病的男性患者发生心力衰竭的风险增加2倍，女性可升高5倍；在较年轻患者（＜65岁），其风险更高，男性升高4倍，女性升高8倍。
    心力衰竭患者发生糖尿病的风险也增加。多项心力衰竭随机研究的亚组分析显示，心力衰竭患者糖尿病（包括1型和2型）发生率明显升高，约为20％-25％。在一项针对心力衰竭的3年随访中有29％的患者发生糖尿病，而无心力衰竭的对照组仅有18％发生糖尿病。
糖尿病与缺血性心脏病也可以相互作用而使心功能恶化，加速心力衰竭进展，从而影响预后。在SOLVD研究中，对于无症状缺血性心肌病人群，糖尿病患者发生心力衰竭和因心力衰竭住院风险都增加。SOLVD研究预防组有15％患糖尿病，治疗组26％患糖尿病。SOLVD注册研究中6067例左室收缩性心力衰竭患者中23％患有糖尿病。
β受体阻滞剂对于心力衰竭的益处远远超过对糖代谢的不利影响。因此，心衰患者不论是否有糖尿病，均应合理给药，从小剂量开始至最大耐受剂量。心力衰竭患者推荐使用比索洛尔、卡维地洛以及琥珀酸美托洛尔，这些药物对糖代谢的影响较小。
SHIFT研究：依伐布雷定进一步降低HF患者事件风险
SHIFT研究亚组分析[11-12]：心衰患者的心率，危险标志还是危险因素？（Heart rate in heart failure: risk marker or risk factor? A sub-analysis of the SHIFT trial ）是在基础治疗之上，使用伊伐布雷定单纯降低心率，以了解心率与心衰患者心血管风险之间的关系。伊伐布雷定是新型窦房结抑制剂，可降低心率10－15bpm，作用独立于β－受体阻滞剂之外。6505例窦性心律、心率≥70bpm的心衰患者,使用伊伐布雷定7.5mg，每日2次，随访22.6个月,主要复合终点为心血管死亡和因心衰恶化而入院。结果表明：伊伐布雷定显著降低主要复合终点发生率4.2% (HR＝0.82，95％CI，0.75－0.90，P<0.0001)
SHIFT研究提示，对于窦性心律、心率在70次/分以上的慢性收缩性心衰患者，选择性If通道阻滞剂依伐布雷定能进一步降低患者事件风险。该研究首次从大规模随机临床安慰剂对照的角度进一步证实心率是心衰患者的危险因素，在目前指南推荐治疗的基础上，依伐布雷定能进一步降低患者死亡和因心衰加重住院率。预计随后更新的指南会给予该药物推荐。
铁缺乏在心力衰竭中的研究进展
   新的研究表明，铁缺乏可能与慢性心力衰竭症状的严重程度独立相关[13]，包括运动耐量的下降。缺铁既是预后差的指标，又是需要进行治疗的指征。最近， Ewa Jankowska（波兰Wroclaw医学院）调查表明， 546名伴或不伴有贫血的慢性心力衰竭患者中，37%的人有缺铁，57%的人有贫血，32%的人没有贫血。经过2年的随访研究及多因素分析发现，缺铁（而非贫血）是影响预后的决定性因素，与死亡或心脏移植的风险呈正相关（调整后HR 1.58，p<0.01）。目前只有心力衰竭患者发现存在贫血后才检测铁的水平，因此，建议所有慢性心力衰竭患者进行铁的检测，进一步的研究需要定义心力衰竭患者铁的水平标准，明确补充铁剂的最佳途径和维持时间，以及阐释慢性心力衰竭患者铁缺乏的理论基础及是否与相关炎症损害了肝脏和巨噬细胞中储存铁的释放有关。
HFNEF：应重视心血管事件链的早期干预
针对左室射血分数正常心力衰竭(HFNEF)的I-PRESERVE研究并未取得预期的阳性结果，提示我们应重视心血管事件链的早期干预[14-16]。心血管代谢危险因素(如高血压、糖耐量受损、肥胖和血脂异常)作为事件链的始动因素，可促进内皮功能不全、心脏和(或)血管重构及纤维化，最终导致肾功能衰竭、心肌梗死、外周血管疾病、心房颤动、卒中和心衰等心血管事件的发生。特别是高血压作为心血管疾病(CVD)最重要的危险因素之一，在疾病进程中扮演举足轻重的角色。研究显示，收缩压降低 10-12 mmHg或舒张压降低5-6 mmHg，可使心衰、卒中、心血管死亡和冠心病危险分别降低52%、38%、21%和16%，提示，早期干预高血压在内的危险因素可能有益于逆转疾病的进展。
β-受体阻滞剂长期应用后可增强心室功能，提高患者的生活质量，改善心室重构及降低恶化性心衰的住院率，β-受体阻滞剂及钙拮抗剂可减慢心率或房性心律失常心室率，从而改善舒张性心力衰竭患者的症状。
H2H项目：全方位多层次广泛合作降低心衰再住院率
近年来，心力衰竭再入院率的持续增长已经成为关注的焦点[17]。美国心脏病学院认为很多再入院治疗是可以避免的，他们发起了一个倡议要求2012年再入院率降低20%。该项目旨在改善患者在不同层面（医院、社区、家庭）就医和转诊时得到的医疗服务，力图至2012年末将因心血管病出院患者的全因再住院率降低20%。在开始阶段，H2H项目着重于心衰和急性心梗出院患者。其核心概念为改善从住院至院外门诊的全程处理，包括药物应用、早期随访和对症治疗，开展以患者为中心的医疗家庭、医院和家庭的连续医疗，将心脏专科医师、全科（家庭）医师和患者连结在一起。
　　H2H项目还通过网络，开展在线讨论、面对面交流和专题论坛等，使社区医院、全科医师和相关人员迅速获得所需的知识。该项目的共同主席说：“我们的工作表明，我们能够使患者的临床转归与过去有所不同。此项工作面临的挑战是前所未有的，但我们已成功地把各种力量和资源联合起来，并得以互相促进。”我国也应加强这方面的研究。
心力衰竭非药物治疗的进展
近年来，心脏辅助装置的应用范围不断扩大[18-20]，目前，慢性心衰的病例已开始应用永久性心室辅助装置。与全人工心脏相比，其结构及功能简单，造价低，并发症少。AbioCor型人工心脏除内置式锂电池供电外，还有外置式的电池通过无线充电技术给体内的电池充电。所以，移植后的患者不再有任何导线与体外相通，患者活动的自由度因此可以加大，生活质量可以得到极大地提高。

中西医结合治疗心力衰竭
中医在治疗心衰上治法多样，药味众多，副作用教小，疗效可靠，具有良好的应用前景。中药在纠正心衰症状的同时，还可以增加心肌供血，增加心肌营养性血流量，营养心肌，改善心肌代谢，如人参、黄芪等。同时我们在中医药治疗的基础上，可联合西药对症处理，常得到事半功倍的结果。但我们仍需面对一些在临床中遇到的实际问题，如：心衰的辨证分型及疗效标准缺乏统一性；中药针剂品种较少，临床难于严格按照辨证分型选择药物等，还需要我们在今后的工作中进一步研究解决。
心力衰竭的药物治疗
目前心衰仍是世界性的难题。神经体液因素的过度激活而引起的心室重塑是心衰发生发展的基本病理生理过程[21]。ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的应用使心衰的临床预后得到了一定的改善, 但病死率和致残率仍居高不下。他汀类药物、内皮素受体拮抗剂、rhBNP、血管加压素受体拮抗剂、钙增敏剂、istarox ime等对心衰的疗效仍然有待研究。现有的临床证据表明rhBNP、血管加压素受体拮抗剂、钙增敏剂对急性失代偿性心衰有益, 可明显改善患者的临床症状, 但远期疗效与他汀类药物和内皮素受体拮抗剂相似并未降低心衰患者的病死率, 而istaroxime的临床研究有待深入。因而对心衰的研究任重而道远。

参考文献：
1. Taylor J. Focused update of the ESC Guidelines on device therapy in heart failure.Eur Heart J. 2010 Nov;31(21):2559-60. No abstract available. PMID: 21041229
2. [No authors listed] 2010 Focused Update of ESC Guidelines on Device Therapy in Heart Failure.Rev Esp Cardiol. 2010 Dec;63(12):1482. English, Spanish. No abstract available. PMID: 21144408
3. Dickstein K, Vardas PE, Auricchio A, Daubert JC, Linde C, McMurray J, Ponikowski P, Priori SG, Sutton R, van Veldhuisen DJ.2010 focused update of ESC Guidelines on device therapy in heart failure: an update of the 2008 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure and the 2007 ESC Guidelines for cardiac and resynchronization therapy. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association and the European Heart Rhythm Association. Eur J Heart Fail. 2010 Nov;12(11):1143-53. No abstract available. PMID: 20965877
4. Gervais R, Leclercq C, Shankar A, Jacobs S, Eiskjaer H, Johannessen A, Freemantle N, Cleland JG, Tavazzi L, Daubert C; CARE-HF investigators.Surface electrocardiogram to predict outcome in candidates for cardiac resynchronization therapy: a sub-analysis of the CARE-HF trial. Eur J Heart Fail. 2009 Jul;11(7):699-705. Epub 2009 Jun 7.PMID: 19505883
5. Berger R, Shankar A, Fruhwald F, Fahrleitner-Pammer A, Freemantle N, Tavazzi L, Cleland JG, Pacher R. Relationships between cardiac resynchronization therapy and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with heart failure and markers of cardiac dyssynchrony: an analysis from the Cardiac Resynchronization in Heart Failure (CARE-HF) study. Eur Heart J. 2009 Sep;30(17):2109-16. Epub 2009 Jun 2.PMID: 19493864
6. Ghio S, Freemantle N, Scelsi L, Serio A, Magrini G, Pasotti M, Shankar A, Cleland JG, Tavazzi L. Long-term left ventricular reverse remodelling with cardiac resynchronization therapy: results from the CARE-HF trial. Eur J Heart Fail. 2009 May;11(5):480-8. Epub 2009 Mar 14.PMID: 19287017
7. Cleland JG, Calvert MJ, Verboven Y, Freemantle N. Effects of cardiac resynchronization therapy on long-term quality of life: an analysis from the CArdiac Resynchronisation-Heart Failure (CARE-HF) study. Am Heart J. 2009 Mar;157(3):457-66. Epub 2009 Jan 20.PMID: 19249415
8. 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会。急性心力衰竭诊断和治疗指南（2010）。中华心血管病杂志，2010，38（3）：198-208．
9. Addison D, Aguilar D. Diabetes and Cardiovascular Disease: The Potential Benefit of Incretin-Based Therapies.Curr Atheroscler Rep. 2010 Dec 18. [Epub ahead of print]PMID: 21170611 [
10. Bui AL, Horwich TB, Fonarow GC. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2011 Jan;8(1):30-41. Epub 2010 Nov 9.PMID: 21060326
11. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94.PMID: 20801495
12. Jankowska EA, Ponikowski P. Molecular changes in myocardium in the course of anemia or iron deficiency. Heart Fail Clin. 2010 Jul;6(3):295-304. Review.PMID: 20630404
13. Jankowska EA, Rozentryt P, Witkowska A, Nowak J, Hartmann O, Ponikowska B, Borodulin-Nadzieja L, Banasiak W, Polonski L, Filippatos G, McMurray JJ, Anker SD, Ponikowski P. Iron deficiency: an ominous sign in patients with systolic chronic heart failure. Eur Heart J. 2010 Aug;31(15):1872-80. Epub 2010 Jun 21.PMID: 20570952
14. Leong DP, De Pasquale CG, Selvanayagam JB. Heart failure with normal ejection fraction: the complementary roles of echocardiography and CMR imaging. JACC Cardiovasc Imaging. 2010 Apr;3(4):409-20. Review.PMID: 20394903
15. Paulus WJ, van Ballegoij JJ. Treatment of heart failure with normal ejection fraction: an inconvenient truth! J Am Coll Cardiol. 2010 Feb 9;55(6):526-37. Review.PMID: 20152557
16. Blanche C, Fumeaux T, Polikar R. Heart failure with normal ejection fraction (HFNEF): is it worth considering? Swiss Med Wkly. 2010 Feb 6;140(5-6):66-72. Review.PMID: 20033859
17. Jacobs B. Reducing heart failure hospital readmissions from skilled nursing facilities. Prof Case Manag. 2011 Jan-Feb;16(1):18-24; quiz 25-6.PMID: 21164330
18. Moss AJ. Preventing heart failure and improving survival. N Engl J Med. 2010 Dec 16;363(25):2456-7. Epub 2010 Nov 14. No abstract available. PMID: 21073362
19. Patel-Raman SM, Chen EA. Past, present, and future regulatory aspects of ventricular assist devices. J Cardiovasc Transl Res. 2010 Dec;3(6):600-3. Epub 2010 Oct 29.PMID: 21046301
20. Ensor CR, Paciullo CA, Cahoon Jr WD, Nolan Jr PE. Pharmacotherapy for Mechanical Circulatory Support: A Comprehensive Review (January).Ann Pharmacother. 2011 Jan 4. [Epub ahead of print]PMID: 21205950
21. Cowie MR. Improving the management of chronic heart failure. Practitioner. 2010 Nov;254(1734):29-32, 3.PMID: 21166297