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T细胞相关免疫疗法在非小细胞肺癌治疗中的研究进展观察 肺癌属于全球范围内的常见恶性肿瘤，其致死人数在我国城市人口恶性肿瘤导致死亡的例数中高居首位，而其全球范围内每年新发病例人数和死亡人数分别为180万、160万，高居恶性肿瘤发病率及死亡率的首位，这种形势还正随着空气污染问题的加重而更加严峻1。非小细胞肺癌是一种最常见的肺癌类型，在肺癌中所占比例约为 80%，多为鳞癌、腺癌以及大细胞癌，相比于小细胞肺癌，非小细胞肺癌的癌细胞生长速度较为缓慢，其癌细胞发生扩散和转移往往处于肿瘤中晚期，但由于非小细胞肺癌的早期临床症状不具有典型性，多为胸痛、咳痰、咳嗽、低热等，到晚期才出现典型的临床症状，如呼吸严重受限、咳嗽剧烈、咯血，故约有 75%的非小细胞肺癌患者到中晚期才得到确诊，患者的存活时间较短，5 年存活率较低2，因此，如何有效治疗非小细胞肺癌是临床肿瘤研究方面的重要课题。化疗是当前非小细胞肺癌的最主要治疗方法，但由于化疗药物的耐药性逐渐增多，导致这种疗法的疗效受到影响。上个世纪九十年代起，临床上关于免疫系统与肿瘤相关机制的研究不断深入，免疫治疗逐步被应用于临床，其中 T 细胞属于最常见的免疫细胞之一，其直接或间接参与到了抗肿瘤细胞的免疫应答中，且发挥了显著的作用3。本文就 T 细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的研究进展进行分析，分别从多种参与抗肿瘤免疫应答的 T细胞进行阐述，并做如下综述。1 自然杀伤 T 细胞 自然杀伤 T 细胞（Nature Killer T Cells，NKT）是一种常见的免疫 T 细胞，临床上多认为其直接来源于骨髓，且在骨髓微环境中发育成熟，主要分布于外周血液中，部分淋巴结或骨髓中也存在 NKT 细胞的阳性表达。NKT 细胞具有双向免疫调节作用，既能够对免疫反应起到增强作用，又能对免疫反应进行有效抑制，多被用于抗肿瘤治疗、抗感染治疗、自身免疫性疾病治疗以及移植耐受治疗中。NKT 细胞含有 T细胞分化抗原，具有促使高水平细胞因子迅速生成的能力，人体中的 NKT 细胞能够通过 V24-J8 基因片段对 半乳糖神经酰胺等脂类抗原进行有效识别，从而对人体固有的免疫反应起到重要作用，同时，由于 NKT 细胞中具有白细胞介素 2（IL-2）亲和性受体，经 IL-2 刺激后可起到增殖作用，在短时间内生成大量的干扰素（IFN-），从而对免疫应答进行诱导，增强机体免疫系统的抗肿瘤能力。有研究报道指出，肺癌患者的癌组织中 NKT 细胞表达水平较癌旁组织明显更高，且 NKT 细胞的数量及活性对肺癌患者的预后存在显著的影响，通常情况下，机体内 NKT 细胞数量较少且活性较差的肺癌患者其预后效果较差，死亡风险高4。2 T 细胞 T 细胞是一种具有固有免疫功能的 T 细胞，其细胞表面 T 细胞受体主要为 链、链，该种免疫细胞能够有效促使机体内 IFN-和肿瘤坏死因子 （TNF-）的生成，在肿瘤早期迅速引起机体抗肿瘤免疫应答，同时，还能有效分泌出穿孔素和颗粒酶，对肿瘤细胞的凋亡起到直接诱导作用。临床上通过多项临床研究试验证实了 T 细胞在肺癌中的有效性和安全性，其中临床使用最多的 T 细胞为 V92 T 细胞，能够对纯化蛋白衍生物进行处理，诱导CD8+细胞的生长，从而有效提高机体的免疫应答机制，尽可能延缓肺癌进展5。3 细胞毒性 T 淋巴细胞 细胞毒性 T 淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocyte Cells，CTL）是一种主要的人体抗肿瘤免疫细胞，其表面 T 细胞受体主要为 链、链，因此，这种免疫细胞又被称为CD8+T 细胞。CTL 细胞具有一定的主要组织相容性复合体限制性，能够通过对肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体分子进行有效识别，激活肿瘤相关抗原，从而促使穿孔素、颗粒酶得以大量释放，有效溶解肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞的凋亡，同时，CTL 细胞还能有效传递肿瘤细胞自杀相关因子配体的凋亡信号，诱导肿瘤细胞的凋亡6。通常情况下，非小细胞肺癌患者机体内的主要组织相容性复合体分子表达水平降低，CTL 细胞受到影响而导致其对肿瘤细胞凋亡的诱导作用减弱，故临床可通过上调主要组织相容性复合体分子的表达水平，来达到消除肿瘤细胞的免疫逃逸作用，有效杀灭肿瘤细胞。4 淋巴因子激活杀伤细胞 淋巴因子激活杀伤细胞（Lymphokine activated Killer Cells，LAK）是一种非特异性的免疫杀伤 T 细胞，主要是通过外周血液单个核细胞体外培养得到，LAK 细胞能够对 NKT细胞和 CTL 细胞作用失效的肿瘤细胞进行杀灭。在朱江、陈桂明7的临床研究报道中，采用 LAK 细胞与 IL-2 对非小细胞肺癌手术后残余患者进行免疫治疗，可提高非小细胞肺癌患者的近期疗效和远期生存率，证实了 LAK 细胞在非小细胞肺癌中的显著作用，但 LAK 细胞应用于临床时需要与 IL-2联合给药，才能保证疗效，而在联合给药过程中，由于 IL-2的剂量较大，容易引发一系列的不良反应，限制了 LAK 细胞在非小细胞肺癌中的临床应用。5 细胞因子诱导杀伤细胞 细胞因子诱导杀伤细胞（Cytokine-induced Killer Cells，CIK）是经过多种免疫细胞因子诱导人外周血单核细胞，使其快速分化生成的肿瘤杀伤活性细胞。CIK 细胞的出现是临床上过继性免疫疗法的重要转折点，该细胞的增殖速度较快，具有较强的肿瘤杀伤活性，可对多种肿瘤细胞进行杀灭，且其不良不良较小8-9。CIK 细胞主要是通过直接溶解靶细胞或诱导靶细胞中自杀相关因子配体表达水平上调，从而有效发挥抗肿瘤的效果10。临床上关于非小细胞肺癌患者的免疫治疗主要采用的 T 细胞就是 CIK 细胞，关于这方面的研究报道较多，充分证实了 CIK 细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的重要作用，在薛鸣、郭明坤11的临床研究中，采用 CIK 细胞联合 IL-2 治疗的非小细胞肺癌患者其免疫功能和生命质量均得到有效改善，且不良反应轻微；而在李捷、杨荣跃、李付广等人12采用 CIK 细胞对 61 例非小细胞肺癌中晚期患者进行了免疫治疗，研究发现，CIK 细胞治疗组患者的临床总有效率、疾病控制率以及免疫功能均优于常规化疗组。但目前临床上尚未推广普及 CIK 治疗，这主要是因为 CIK 无法批量生产，成本高昂。6 小结 T 细胞免疫治疗在非小细胞肺癌中的疗效取得初步进展，但总体上而言，仍存在一定的局限性，受到生产规模、成本的限制，临床上应就非小细胞肺癌的免疫治疗进行更加深入的研究，以更好地优化 T 细胞免疫疗法的治疗方案。