法医学亲缘关系鉴定方法和研究热点_李燃.pdf

法 医 学 杂 志 2023年 6月 第39卷 第3期法医学亲缘关系鉴定方法和研究热点李燃1，2，孙宏钰11.中山大学中山医学院法医学系，广东 广州 510089；2.嘉应学院医学院，广东 梅州 514015摘要：亲缘关系鉴定在司法鉴定实践中有广泛的应用需求。本文梳理了亲缘关系相关的概念，综述了状态一致性法、似然比法、矩量法和血缘一致性片段法等亲缘关系分析方法的基本原理、优缺点和应用范围，并对疑难生物检材的亲缘关系鉴定、复杂亲缘关系鉴定、法医学系谱分析、非人源生物检材等研究热点进行了讨论。关键词：法医遗传学；亲缘关系；血缘一致性；状态一致性；似然比；矩量法；疑难生物检材；系谱分析；综述文章编号：1004-5619（2023）03-0231-09 中图分类号：R89；DF795.2；D919.2doi：10.12116/j.issn.1004-5619.2023.530208 文献标志码：A Methods and Research Hotspots of Forensic Kinship TestingLI Ran1,2,SUN Hong-yu11.Faculty of Forensic Medicine,Zhongshan School of Medicine,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510089,China;2.School of Medicine,Jiaying University,Meizhou 514015,Guangdong Province,ChinaAbstract：Kinship testing is widely needed in forensic science practice.This paper reviews the definitions of common concepts,and summarizes the basic principles,advantages and disadvantages,and application scope of kinship analysis methods,including identity by state（IBS）method，likelihood ratio（LR）method，method of moment（MoM），and identity by descent（IBD）segment method.This paper also discusses the research hotspots of challenging kinship testing,complex kinship testing,forensic genetic genealogy analysis,and non-human biological samples.Keywords：forensic genetics;kinship;identity by descent;identity by state;likelihood ratio;method of moment;challenging biological materials;pedigree analysis;review亲缘关系指有共同祖先的个体之间存在的生物学血缘关系，通常由婚姻或生育产生。两个个体具有共同祖先，则称其为亲缘个体，反之则为无关个体1。法医学亲缘关系鉴定是指应用医学和生物学的方法检测人类遗传标记，根据遗传规律对有争议的个体之间的血缘关系进行科学判定。广义的亲缘关系鉴定既包括父子、母子之间的亲子关系鉴定，也包括祖孙、同胞、叔侄、堂表亲等直系、旁系亲缘关系鉴定，狭义的亲缘关系鉴定则仅指后者。1亲缘关系亲缘个体之间拥有来自共同祖先的相同的遗传物质，即血缘一致性（identity by descent，IBD），表现为个体间共有的 DNA片段或等位基因来源于一个共同的祖先。由于减数分裂过程中，DNA发生分离、自由组合以及重组和交换，使得个体间同源 DNA 不断稀释和减少，因此亲缘关系越远，个体之间同源 DNA的比例越低，IBD片段也越短2。基于此规律，可以将亲缘关系划为不同等级。常见的亲缘关系类型和亲缘等级划分方式如图 1 所示。对于直系亲缘，亲缘等级（N）等于两个体相隔的减数分裂次数（m）；对于旁系亲缘，如果两个体只有一个共同祖先，设两个体各自到共同祖先的减数分裂次数分别为m1、m2，则N=m1+m2；若两个体有两个共同祖先，则N=m1+m2-1（图1B 综述 基金项目：国家自然科学基金面上资助项目（81971798）；广东省自然科学基金面上资助项目（2019A1515011527）作者简介：李燃（1991），男，博士后，主要从事法医物证学研究；E-mail：通信作者：孙宏钰，女，教授，博士研究生导师，主要从事法医物证学研究；E-mail：引用格式：李燃，孙宏钰.法医学亲缘关系鉴定方法和研究热点J.法医学杂志，2023，39（3）：231-239.To cite：LI R，SUN H Y.Methods and research hotspots of forensic kinship testingJ.Fayixue Zazhi，2023，39（3）：231-239.法医学亲子和亲缘关系鉴定专题 231Journal of Forensic Medicine,June 2023,Vol.39,No.3中的两个红色标识个体）。两个体之间的亲缘关系程度常用亲缘系数（kinship coefficient，）、科特曼系数（Cotterman coefficients）、关系系数（relatedness coefficient，r）等参数衡量1,3-6。其中亲缘系数也称为共祖系数（coancestry coefficient），表示从两个体的某个基因座随机抽取1个等位基因为IBD的概率1；科特曼系数是指两个体在某个基因座有 0、1、2个等位基因为IBD 的概率，分别用 k0、k1、k2表示1；关系系数则表示两个体在某个基因座的两个等位基因为 IBD 的概率6。对常染色体遗传标记而言，上述三种系数之间的数量关系为=k2/2+k1/4、r=2，常见亲缘关系的三种参数如表1所示。2亲缘关系分析方法法医学进行亲缘关系分析的金标准是 DNA 检验，如何将 DNA 遗传标记的特定分型转化为个体间是否存在特定关系的鉴定意见，这涉及基础遗传学和群体遗传学两方面的综合分析，目前主要有状态一致性（identity by state，IBS）法、似然比（likelihood ratio，LR）法、矩量法（method of moment，MoM）、IBD 片段法等。2.1 IBS法IBS 是指两个体之间的 DNA 片段或等位基因相同，该“相同”可能遗传自共同祖先，也可能为随机匹配。通 过 IBS 分 析 亲 缘 关 系 的 方 法 最 早 由CHAKRABORTY 等7提出，通过计算两个体之间的IBS等位基因个数，即 IBS评分（IBS score，ibs），并设定一定的阈值进行亲缘关系判定。生物学全同胞关BAN=m=2N=m1+m2=2+2=4N=m1+m2-1=2+2-1=3红色表示存在争议关系的两个目标个体，蓝色表示家系中的其他个体。图1 常见的亲缘关系类型（A）和亲缘等级划分方式（B）Fig.1 Common kinship types（A）and the classification of kinship degrees（B）系鉴定技术规范（SF/T 01172021）即采用了该方法，设定了检测 1955个常染色体 STR基因座时判定全同胞关系的 IBS评分阈值。此外，基于基因型全相同（ibs=2）、半相同（ibs=1）、全不同（ibs=0）的基因座个数，还可通过建立判别函数进行亲缘关系判定8-10。IBS法计算简单、数据直观、分析高效，适用于大型数据库（如法庭科学DNA数据库）中的家系搜寻11。但是，IBS法也存在以下不足：（1）设定IBS评分阈值或构建判别函数均是针对特定检测体系、特定群体和特定关系类型，普适性差；（2）等位基因插入和丢失会直接影响IBS评分，不适用于低拷贝数目DNA和混合物检材；（3）不适用于近亲婚配或者近交个体的案例；（4）IBS本身不具有证据力度解释功能，需要结合其他参数，如灵敏度、特异性、系统效能等进行证据解释。2.2 LR法LR 是两种互斥假设（hypothesis，H）条件下出现当前基因分型数据的概率之比，即LR=P(data|H1)P(data|H2)式中，H1通常表示被检测个体为特定亲缘关系（如亲子关系），H2通常表示被检测个体为无关个体。LR1 则支持 H1，LR1 则支持 H1，LR1 则支持 H2，LR 值越大或越小，则相应支持 H1或 H2的力度也越大。特定亲缘关系的LR也被称为亲缘指数（kinship index，KI），包括PI、全同胞指数（full sibling index，FSI）、半同胞指数（half sibling index，HSI）、祖孙指数（grandparent-grandchild index，GI）、叔侄指数（avuncular index，AI）、第一代堂表亲指数（first cousin index，FCI）等。LR法是目前法医学亲缘关系分析最经典和最常用的方法，依据参与亲缘鉴定的个体数目以及遗传标记的连锁情况，其计算方法有 ITO 法12、家系重建法13-14、Elston-Stewart算法15-16、Lander-Green算 法17-18等。其中，ITO法12基于两个体之间共有0、1、2个IBD等位基因的概率计算 KI值，公式简单，计算快速。家系重建法13-14则是根据多个个体之间的基因型组合推导缺失亲代的遗传信息进行计算，鉴定效能高，但其列举基因型组合的过程较繁锁复杂，容易出现遗漏或重复。Elston-Stewart 算法15-16的核心思想是把复杂的大家系分解为父母子小家系，通过递归和迭代进行概率计算，该方法适用于任意个体组合的亲缘鉴定，但运算量大，需依赖计算机完成。Lander-Green算法17-18采用隐马尔科夫模型，可对任意数量的连锁遗传标记进行 LR计算。除ITO法之外，其余 LR法计算繁琐，常需要借助各种计算软件，目前应用较多的计 算 软 件 包 括 EasyDNA19、ForeStatistics20、DNA-View21、Familias22、Bonaparte23、Merlin24等，由于不同算法的预设模型不同（如突变模型），对同一鉴定情形计算获得的LR值可能存在一定差异。2.3 MoM法法MoM 法通过估算两个体之间实际的亲缘系数、科特曼系数、关系系数等参数进行亲缘关系分析4。PLINK25和 KING26（包 括 KING-homo 和 KING-robust）是常用的采用该类方法的软件。如 KING-robust计算亲缘系数的公式可表示为=NAa，Aa-2NAA，aaN1Aa+N2Aa式中，NAa，Aa、NAA，aa分别表示两个体均为杂合子和不同纯合子的数目，N1Aa和N2Aa表示两个体各自的杂合子数目。需要指出的是，由于该方法只需分析每个SNP位点的 IBS，因此也有学者将之归类为 IBS法27，但其核心仍是估算亲缘系数，与本文 2.1 节中所述的 IBS 法不同。该方法只需根据 IBS 数目和（或）等位基因频率进行简单运算，适合大型数据库分析和法医学系谱分析，但也存在以下不足：（1）识别三级及更远的亲缘关表1 常见亲缘关系的亲缘系数、科特曼系数和关系系数Tab.1Kinship coefficients，Cotterman coefficients and relatedness coefficient for common kinship亲缘关系类型同卵双胞胎一级亲缘关系（亲子）一级亲缘关系（全同胞）二级亲缘关系（半同胞、祖孙、叔侄）三级亲缘关系（例如第一代堂表亲）五级亲缘关系（例如第二代堂表亲）N级亲缘关系无关个体亲缘系数1，4-51/21/41/41/81/161/640.5N+10科特曼系数1k0001/41/21/415/161-0.5N-11k1011/21/21/41/160.5N-10k2101/400000关系系数3-611/21/21/41/81/320.5N0注：N表示亲缘等级。233Journal of Forensic Medicine,June 2023,Vol.39,No.3系时效能较低26,28；（2）估算出的亲缘关系参数可能违背理论认知，如亲缘系数超过0，1范围25，造成结果解释困难；（3）群体遗传结构会影响亲缘关系参数的估计。2.4 IBD片段法IBD 片段法是通过 IBD 片段长度进行亲缘关系推断的方法，亲缘关系越远，个体之间的 IBD 片段越短。该方法的核心问题是识别IBD片段，目前主要有“定相”（phase）和“非定相”（phase-free）2种数据处理策略。基于定相的策略需要先对DNA分型进行同源染色体分离27,29，如果两个单倍型相同且长度超过某一阈值则识别其为 IBD片段30，采用该分析策略的软件包括 GERMLINE31、fastIBD32、hap-IBD33等。基于非定相的策略不需进行同源染色体分离，染色体上连续多个位点至少共有一个等位基因且超过设定阈值即可将其识别为 IBD 片段28,34-36，IBIS36、TRUFFLE37软件即采用了该处理策略。所有染色体的 IBD 片段累加后获得IBD片段总长，根据不同类型亲缘关系的IBD片段长度阈值，采用分析软件（如DNA painter38）即可进行亲缘关系推断。该方法受群体遗传结构影响小，推断亲缘关系的准确率更高39，可识别的亲缘关系更远（通常可达七级）。但是，该方法也存在如下不足：（1）计算量大，尤其是基于定相的策略需要大量的计算资源；（2）对分型错误相对敏感40，微量、降解检材的应用可能受限。3法医学亲缘关系鉴定的研究热点目前针对亲子鉴定、全同胞关系鉴定、祖孙关系鉴定已颁布了国家标准或者行业技术规范，促进了该类鉴定在公安和司法实践中的广泛应用。但是，对于涉及疑难生物检材的亲缘关系鉴定、复杂亲缘关系鉴定、法医学系谱分析、非人源生物检材的亲缘关系鉴定等方面仍存在问题和挑战，是近年来亲缘关系鉴定研究的热点。3.1 疑难生物检材的亲缘关系分析在法医学实践中可能遇到微量、降解、混合等疑难生物检材，由于基因分型时可能产生等位基因丢失、插入分型错误，使亲缘关系鉴定变得复杂41。针对这类检材，目前的研究主要从DNA提取、遗传标记检测和分型数据解析 3个层次寻求解决方案42，其中前两个层次也是进行其他法医学分析（如个体识别）的基础。关于 DNA 提取，目前许多研究借鉴了古DNA研究方法以提高 DNA提取的数量和质量43。在检测方面，大规模平行测序（massively parallel sequencing，MPS）技术的发展为同步检测更多的遗传标记带来了契机44-45。基于 MPS平台，国内外学者筛选并挖掘了许多新型的遗传标记用于亲缘关系鉴定，如SNP46-47、微单倍型48-50。虽然传统的STR标记由于扩增片段长、存在影子带，使其在疑难检材的应用受到限制，但随着新的生物信息学方法的出现，STR 的价值有望得到进一步挖掘51。在分型数据解析方面，国际法医遗传学会推荐使用基于概率分型的LR分析策略52，基于该策略进行混合检材亲缘关系分析是近年来的研究热点53-58。3.2 复杂亲缘关系分析目前国内外学者表述的复杂亲缘关系主要指亲子关系之外的亲缘关系59-61、涉及多个亲属的亲缘关系62、涉及近亲婚配的非典型亲缘关系63等。针对全同胞和常见的二级亲缘关系（祖孙、叔侄、半同胞），可通过增加 STR、SNP遗传标记的方式提高鉴定系统的效能，从而获得较高的判断准确率60,64-65。对于多个个体参与的亲缘关系鉴定，Elston-Stewart 算法可实现对任意数量和任意类型家系的似然率和 LR 的计算15-16，目前已有成熟的分析软件，如 Familias22。但是，目前的分析通常认为亲代之间为无关个体，两种关系假设为特定典型的亲缘类型，而当遗传背景未知、亲缘类型未知或被错误假设时，当前的分析方法可能失去其科学性。因此，SPEED等5认为，在“后基因组时代”，可直接基于基因组相似性进行分析。此外，涉及同卵双生子的亲缘鉴定仍是一个难题。由于同卵双胞胎拥有几乎完全相同的 DNA，传统的 STR 分型技术无法甄别两个同卵双生子。目前已有学者基于线粒体 DNA 异质性66、DNA 甲基化差异67、体细胞突变68等进行研究，但是这些方法只能实现部分同卵双生子在一定程度上的鉴别，普适性的分析方法仍有待突破。3.3 法医学系谱分析法医学系谱分析是利用高密度常染色体 SNP分型信息，对亲缘关系进行分析和推断的技术69。随着金州杀人案的报道，该技术受到广泛关注并已成为一种新的侦查技术手段，被 科学（Science）杂志评选为2018 年十大科学突破之一70-71。法医学系谱分析主要针对三级及更远的亲缘关系，与传统的法医学亲缘关系鉴定在遗传标记和分析方法上都存在显著不同。传统亲缘鉴定主要基于 STR标记并使用 IBS或 LR分析，而法医学系谱分析主要基于全基因组测序或高密度芯片的常染色体 SNP分型并采用 MoM 或 IBD片段进行分析69,72。目前，国内外已报道多起基于法医学系谱分析而成功侦破的案例73-75。结合传统的 Y-STR 数据库搜索，可显著提高排查效率，形成新的侦 234法 医 学 杂 志 2023年 6月 第39卷 第3期查模式73。然而，目前 SNP 数据库的代表性仍不足，该方法的有效性仍受限。另外，对于三代堂表亲（七级亲缘关系）或更远的亲缘关系，由于个体之间可能不共有任何 IBD片段76，分析结果可能出现遗漏。而对于某些案例，可能匹配到成百上千个亲属个体28,77，大规模排查需要耗费大量的人力、物力和财力。此外，法医学系谱分析的应用还存在伦理、法律的问题70,77-78。3.4 非人源生物检材的亲缘关系鉴定除了人类之外，公安、司法实践中的法医物证鉴定还会涉及动物、植物、微生物等非人源生物检材，如家养动物盗窃或归属纠纷、动物袭击、野生动物走私、生物犯罪、食品造假等案件79。尽管非人源 DNA 在法医鉴识中的应用越来越广泛，但其发展仍处于相对初级阶段，目前少有鉴定机构具备相关的检测技术和分析手段。以动物为例，其繁殖方式与人类不同，杂交、近亲交配、隔离的小种群广泛存在，使其群体遗传分析更为复杂。虽然已有研究针对猫80、狗81、牛82、羊83、猪84等建立了基于 STR 标记的 DNA 检测体系，但是遗传标记仍显不足，相应的群体数据和群体结构分析较缺乏，基于其繁殖特点的数据分析和结果评估方式也尚未建立85。目前主要为个别案例的报道，对于其亲缘关系鉴定的系统效能评估仍需大量实际案例的验证，标准化、规范化的检测方案仍需建设。目前存在多种亲缘关系鉴定的分析方法，但在“后基因组时代”，亲缘关系鉴定将可能基于各种技术平台获得更多种类和数目的遗传标记分型数据，各种分析算法的质量控制体系、评判标准以及适用场景有待达成专家共识。此外，随着国内各种大型人群队列研究和商业基因检测公司的人群样本和检测数据的产生，将逐渐形成和建立具有中国特色的基因组资源库，从而为法医学系谱分析的广泛应用带来契机。通过基因组、转录组、表观遗传组、微生物组等多组学的整合分析，有望实现同卵双生子的精准鉴别。构建法医学相关非人类物种的基础群体数据集，建立标准化、规范化的法医非人源 DNA 鉴识体系也有急迫的需求。综上所述，亲缘关系鉴定在法医学实践中有重要的应用价值和广泛的应用需求，同时，随着检测技术、分析方法的快速发展，法医学亲缘关系鉴定将会出现革命性的飞跃，未来值得期待。参考文献：1WEIR B S，ANDERSON A D，HEPLER A B.Genetic relatedness analysis：Modern data and new challengesJ.Nat Rev Genet，2006，7（10）：771-780.doi：10.1038/nrg1960.2BROWNING S R，BROWNING B L.Identity by descent between distant relatives：Detection and applicationsJ.Annu Rev Genet，2012，46：617-633.doi：10.1146/annurev-genet-110711-155534.3THEUNERT C，RACIMO F，SLATKIN M.Joint estimation 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