抗肿瘤药物临床试验关键技术指导原则.doc

抗肿瘤药物临床实验技术指引原则 一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命一类疾病，尽管既有治疗手段获得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺少有效可以治愈药物，亟需开发新药物来满足需要。在抗肿瘤药物风险效益评估中，医护人员和患者也许乐意承受相对较大安全性风险，因此抗肿瘤药物临床研究除遵循普通药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究进展，某些新作用机制、作用靶点抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往老式细胞毒类药物安全性和有效性特点；肿瘤疾病药物治疗也从以往单纯追求肿瘤缩小向延长患者生存期、提高生存质量转变，这些变化使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也浮现较大变化。因而，老式抗肿瘤药物开发模式已经变得不适当，需要更多地摸索能加快和增进开发进程临床研究方略。本指引原则将对抗肿瘤药物临床研究普通考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究设计、实行和评价提供办法学指引。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药物监督管理局（如下简称SFDA）既往发布有关指引原则和药物临床实验质量管理规范（GCP）规定进行，对于普通药物临床研究需要遵从原则以及与其她指引原则重复内容在本文中不再赘述。本指引原则重要合用于抗肿瘤新化合物临床研究，抗肿瘤生物制品也可参照某些内容，不合用于中药制剂。药物类别上重要针对细胞毒类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反映调节剂，激素类等）是当前新药开发重要方向，本指引原则也将尽量对此类别药物临床研究不同之处进行阐述。本指引原则中观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究普通性结识，不能涵盖在新药研发中遇到所有状况，申请人在研究中应始终坚持详细问题详细分析原则。特别应注意是，抗肿瘤药物研究理论和技术迅速发展，很也许对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因而申请人可以积极摸索更为科学合理研究办法，并及时谋求SFDA药物注册部门建议。二、临床研究总体考虑抗肿瘤药物临床研究过程普通分为期、期和期临床实验。期临床实验重要目是对药物耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案设计提供数据支持；期临床实验重要是摸索性研究，如给药剂量摸索、给药方案摸索、瘤肿有效性摸索等，同步也观测安全性；期临床实验则在期基本上进一步确证肿瘤患者临床获益状况，为获得上市允许提供足够证据。需要指出，这种临床研究分期并不是固定开发顺序。在本指引原则中，尽管对、期摸索性实验和期确证性实验区别对待，但记录假设建立和检查也可以成为期临床实验一某些，同样，某些摸索性研究也也许成为期临床实验一某些。由于期临床实验需要提供生存获益疗效数据，实验周期较长，因而可以采用摸索开发模式，按照预定中期分析筹划，根据不断积累信息，对临床实验方案进行调节。应明确每项临床实验重要目，各期临床实验间应进行合理衔接和有效地推动，根据前期研究获得信息来设计好下一期临床实验。尽量在初期裁减无效或毒性太大药物，选取有潜力药物进行后期更大规模临床实验。由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发筹划时还需要考虑如下几种问题：1.不同受试人群摸索由于细胞毒类抗肿瘤药物具备较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要损害，初次进入人体I期研究普通应选取肿瘤患者进行。在临床上已经具备公认有效原则治疗办法状况下，肿瘤患者应当采用原则治疗办法作为一线治疗，原则治疗失败或复发时候，患者才干参加实验药物临床实验。因而，出于伦理规定，普通新抗肿瘤药物一方面在对原则治疗无效或失败患者中进行，在获得对三线或二线治疗必定疗效后，再逐渐向一线治疗推动。对某些药物，依照其作用机制，预期与一线原则治疗联合也许获得协同效果，也许进行与一线原则治疗联合方案临床实验，此时可选取初治患者进行。 在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗有助于减少手术后转移复发，新辅助化疗和同期放化疗在某些肿瘤治疗中应用，也为抗肿瘤药物多方面应用提供启示，因而在已必定药物在晚期肿瘤患者中疗效后，可在适当阶段开展临床实验，摸索新药与其她治疗办法结合方式，为扩大临床应用范畴提供根据。2.不同给药方案摸索普通抗肿瘤药物疗效和安全性与给药方案密切有关，不同给药方案（如给药间隔和给药剂量等）也许产生不同剂量限制性毒性（Dose Limited Toxicity，DLT）和最大耐受剂量（Maximal Tolerated Dose ，MTD）。对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受前提下应尽量提高给药剂量达到最佳疗效，因而临床研究初期宜尽量对不同给药方案进行摸索，找出可以获得最大疗效且耐受性可以接受给药方案。对新型分子靶向治疗药物而言，其给药方案摸索也许不同于老式细胞毒药物办法。由于肿瘤单药治疗容易产生耐药性，因而抗肿瘤药物多采用联合治疗，通过毒性不完全重叠化合物联合或者产生耐药性机制不完全重叠化合物联合应用，可以达到在可接受毒性水平增长抗肿瘤活性目。新作用机制和作用靶点药物开发也提供了联合用药理论基本，例如细胞毒和非细胞毒药物联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因而在初期临床研究，甚至临床前研究中考虑联合用药方案摸索也是必要，特别是在药物初期研究中未能显示出充分单药活性时，应考虑与否可以进行此方面研究。3.不同瘤种摸索普通一种抗肿瘤药物也许不只是对一种瘤种有效，也不也许对所有瘤种都具备同样疗效。因而，在临床前药效研究中，应参照同类化合物或作用机制相似药物适应症，尽量多地进行药物抗瘤谱筛选。在初期摸索性临床实验中，也应参照临床前研究成果选取各种瘤种进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性初步成果。期研究再针对某个或几种相对敏感、最具开发价值瘤种进行大样本确证性实验，获得必定疗效后，再选取其她潜在有效瘤种进行研究。基于抗肿瘤药物治疗特点，在其应用过程中也许会不断对其合用人群和给药方案进行优化，对一种新抗肿瘤药物合用人群和给药方案摸索和优化也许是无穷尽，申请人不也许也不必要在获得所有数据后再进行注册申请。可行办法是在充分考虑药物目的人群，目的适应症发病状况和治疗现状，新治疗手段在该病治疗中地位，同类药物开发状况等因素后，拟订周密合理临床开发筹划来安排临床实验进度，选取可行最有潜在开发价值适应症和给药方案进行大样本确证研究先获得上市允许，再考虑上市后进行扩大合用人群，优化给药方案研究。关于已上市药物增长新适应症详细临床研究规定可参见已上市抗肿瘤药物增长新适应症技术指引原则.三、临床研究普通过程（一）期临床实验新开发药物自初次进入人体实验，即开始了期临床实验。期临床实验重要是为了对新药人体药代动力学和耐受性进行初步研究，以此来拟定剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），并推荐下一步研究给药方案。进入期临床实验前，新药应完毕药效学、急性毒性、重复给药毒性以及其她必要毒理学研究，初步预测进入人体实验具备相对安全性。1.研究目重要目是摸索不同给药方案下MTD、DLT、合理给药方案，拟定期临床实验推荐给药方案。 同步理解新药人体药代动力学特性，获取初步药代动力学参数，并观测初步疗效，进行也许药代动力学/药效动力学(PK/PD)分析。2.受试人群选取 I期临床实验受试人群原则上应至少符合如下基本原则：1) 经病理组织学和/或细胞学确诊恶性肿瘤患者。2) 经常规治疗无效或缺少有效治疗恶性肿瘤患者，且纳入新药实验后也许受益者。若需要对特定目的人群进行观测，则可有选取性地入组具备相应目的肿瘤人群进行研究。3) 无严重造血功能异常（不合用于血液病患者），心、肺、肝、肾功能基本正常。4) 体力状况评分（Performance Status，PS）ECOG 0至1级或卡氏评分70分（见附件）。5) 应排除以往抗肿瘤治疗持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够时间间隔，普通至少在4周以上，避免以往治疗干扰。6) 至少有3个月预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。7) 年龄普通18-65岁，不适当在小朋友患者中进行初次人体研究(小朋友高发肿瘤疾病除外)。8) 生育年龄受试者应采用有效避孕办法。9) 订立知情批准书。由于抗肿瘤药物往往随着着较大毒性反映，为避免健康受试者遭受不必要损害，同步为了真实反映药物在患者中安全有效性，普通应当选取肿瘤患者进行初次人体研究。但对于某些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，如其毒性较轻，在充分考虑受试者安全前提下，可考虑选取健康志愿者进行某些研究，如单次剂量爬坡实验、药代动力学研究，选取健康志愿者可以获得相对精确药物体内代谢特性。 出于伦理上考虑，I期临床实验不应当入选可以在常规药物治疗中获益和症状改进肿瘤患者，而应选取原则治疗失败或没有原则治疗晚期肿瘤患者。由于该类肿瘤患者身体状况普通较差，且在进入实验前去往接受了各种其她治疗，也许影响对药物有关反映观测，因而制定患者入组原则应非常谨慎。 在I期临床实验中普通选取不同瘤种进行实验，瘤种类型可参照临床前药效研究成果。由于动物实验成果不能完全预测人体实验成果，也可选取未知敏感性瘤种进行实验。 对于分子靶向药物，依照靶标筛选受试者对疗效评价以及个体化治疗也是有协助。3.给药方案给药方案是决定药物疗效和安全性核心性因素之一，I期临床实验中应摸索适当给药方案，摸索不同给药方案下人体耐受性。起始剂量 多数抗肿瘤药物治疗指数很小，较高起始剂量也许导致患者浮现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具备潜力有效药物不能得以继续研发。另一方面，如选取过低起始剂量，有也许使得实验周期延长，不利于开发进程，并且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因而，起始剂量选取应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学研究成果综合考虑。对于细胞毒类药物，期临床实验单次给药起始剂量计算原则上相称于非临床实验中啮齿类动物MTD剂量1/10，或非啮齿类动物MTD剂量1/6，单位用mg/m2表达，同步还需考察MTD剂量在不同种属动物毒性反映及可逆性，普通应选取最具有关性动物MTD估算所得剂量，在未知动物有关性状况，宜选取最敏感动物MTD进行计算。详细可参照细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指引原则。对于某些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床实验单次给药起始剂量计算可采用非临床实验中非啮齿类动物NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，未观测到不良反映剂量）1/5，或者更高。选取健康受试者时应参照健康成年志愿者初次临床实验药物最大安全起始剂量估算指引原则计算起始剂量。多次给药起始剂量重要根据单次给药实验成果拟定，同步应综合考虑临床前重复给药毒理研究成果。若为国外已进行临床实验新化合物，已有可靠可借鉴临床实验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床实验起始剂量也是可以接受。此时应当考虑不同人种间差别也许带来影响。若参照国外临床研究数据设计国内临床实验起始剂量，可借鉴已有临床研究成果并考虑不同人种间差别也许带来影响。在进行联合用药摸索性研究时，联合方案中药物起始剂量拟定需要考虑两者之间互相作用也许导致毒性加倍甚至增长更多。如果一种新联合疗法抗肿瘤活性限度依赖于理论推测时，依照单个成分毒性，普通有也许预测出联合疗法毒性。如果可以排除有关药代动力学互相作用，并且剂量反映/毒性特性未知时，可以按照每种化合物单药治疗推荐剂量1/2开始剂量摸索研究。也可以按照其中一种化合物推荐剂量全量而将其她化合物剂量减量（50或者更低）来开始研究。此外，给药顺序也也许非常重要，联用药物间给药顺序、给药间隔等都也许会影响药物疗效和安全性，这些也必要在设计时予以充分考虑。当前尚无可行办法来筛选联合用药中每种成分之间剂量比例以优化效益风险比。因而，在剂量设计方面优先考虑在单药治疗时活性最高化合物，也是可以接受。剂量递增剂量递增方案拟定要考虑药物临床前研究暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差别拟定。普通采用改良Fibonacci 办法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%.递增。为尽量减少患者暴露于过低无效剂量或高毒性剂量,建议依照药物特点调节剂量递增幅度。可以采用其她剂量递增方案设计办法,但研究方案中应阐明选取剂量递增方案办法学和合理性，还应详细阐明最大耐受剂量和剂量限制性毒性详细定义。为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少可达到评价规定患者，普通至少有3名或3名以上可评价受试者。若浮现明显毒性，应考虑增长受试者例数。如某一剂量组有1例浮现DLT，则该剂量水平应继续增长3例受试者，如不再浮现，可进入下一剂量组，如仍浮现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一种剂量水平。每个剂量组不应同步入组2名或2名以上受试者，每例受试者应在拟定前一例受试者未浮现严重不良反映，并且进行了足够长观测时间之后方可入组。原则上，不能在同一患者进行剂量递增实验。若观测到很小毒性反映，或偶尔不明显毒性,可在同一患者递增一种剂量，以减少患者接受无活性药物剂量机会，但应有临床前毒理学实验成果提示实验药物无蓄积性。实验药物毒性反映也许延迟发生，因此需要观测足够长时间，普通剂量递增实验观测时间应当到用药后3-5周。如果受试者毒性是可以接受，受试者可以在毒性恢复之后再次用药，并且在同一剂量水平最佳至少接受2个周期，以利于疗效观测和评价。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。有些非细胞毒类药物毒性很小，也许在较高剂量下也不能观测到明显MTD。但虽然药物作用活性靶点已经饱和或在没有明显毒性时候就观测到了明显疗效，也依然建议研究更高剂量，以便更好明确化合物安全性特点。如果剂量递增到可观测到疗效剂量后，继续增长剂量并没有看到疗效增长，而毒性明显增长，则应选取较低剂量进行下一步研究。给药间隔多次给药耐受性实验给药间隔可参照临床前实验推荐剂量间隔或肿瘤/正常组织药物毒性比率，并结合人体单次给药耐受性、药代动力学研究成果进行设计或调节。参照同类别药物获得经验有助于选取给药间隔。在没有可参照临床资料时，细胞毒类药物可按照该类药物临床常规用法摸索各种不同给药方案，普通涉及单剂量、每周一次、每日给药等给药办法，通过观测单次给药毒性恢复时间来拟定重复给药间隔时间，每2-4周为一重复周期是较为惯用给药间隔。某些非细胞毒类药物（如酪氨酸激酶抑制剂）还应考虑其达到靶部位抑制稳态浓度，多采用持续给药方式。4.毒性反映观测和评价 不良反映性质和严重限度评价原则遵循当时国际上通用药物毒性反映原则美国国立癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）常用毒性反映原则 （Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。特别注意依照临床前研究成果以及在同类药物中观测到不良反映来增长特别项目检查。也要特别注意临床前研究中未浮现毒性。给药部位局部毒性要做特别记录，依照CTC原则对不良事件反映进行分级，判断不良事件与实验药物有关性，毒性可逆限度，与剂量、疗程关系。不良事件评价不但涉及实验用药，还应涉及毒性影响因素评价，如器官功能失调、联合用药等。这些影响因素还要在/期临床实验中进一步阐明。如果实验过程中发生死亡病例，应提供详细个案报告。要特别明确死亡因素及其与研究用药关系，如有也许需进行尸检并提供报告。5.药代动力学研究药代动力学研究重要描述药物人体单次和多次给药药代动力学特性，拟定重要药代参数，实验设计涉及吸取、分布、代谢和排泄全过程研究。应重点评价药代动力学与其给药剂量、安全性和临床疗效之间关系（暴露-效应关系），勉励建立群体PK/PD分析模型，这将有助于解释毒性反映，设计最佳给药剂量和给药方案。 影像学技术有助于研究药物在肿瘤组织靶部位分布，必要时也可考虑采用当代影像学技术进行人体药物分布研究。 由于药物也许用于不同疾病状态或不同年龄人群，因而也许需进行其她特殊药代动力学研究，如肝肾功能不全患者、老年或小朋友患者药代动力学研究。同步要考虑进行影响药物吸取、代谢、分布和排泄因素研究，如食物、合并用药、不同人种、性别药代动力学研究。以上研究可依照临床研究需要选取在临床研究不同阶段进行。药代动力学研究可单独进行，也可与耐受性实验合并进行。但进行人体药代动力学研究需征得受试者知情批准。6.疗效观测和评价由于抗肿瘤药物普通选取患者进行I期临床实验，因而可初步观测受试者用药肿瘤反映状况，为后期有效性研究提供参照。疗效评价应遵循当时国际上通用实体瘤疗效评价原则（RECIST原则）。在征得受试者批准状况下，倡导获取其体液、血液/血清、组织进行有关肿瘤标记物检测和合理预测其也许疗效，如分子靶向抗肿瘤药物可通过测定特定标记物来初步预测其药理活性。若研究者判断受试者可以耐受且有也许继续获益状况下也可以考虑持续用药各种疗程，有助于评价初步疗效。由于I期实验纳入受试者数量少，尚局限性以拟定其也许疗效如缓和率，因而I期临床实验疗效评价要特别谨慎。7.实验结束或中断对于细胞毒药物，若摸索出DLT、MTD剂量和毒性靶器官，可考虑结束临床实验。若遇到如下状况时，应考虑患者提前中断实验：1）有证据表白疾病进展；2）浮现不可接受不良反映；3）患者规定退出；4）研究者判断不适当继续进行临床实验。若遇到如下状况时，应考虑提前中断实验或考虑实验方案调节：1）各种受试者浮现提前中断事件；2）不良反映发生率和严重性显示弊不不大于利；3）受试者招募不抱负；4）数据记录质量太差，不精确和不完善；5）浮现与药物有关死亡。 8.期临床实验总结实验结束后应依照I期临床实验设计、研究过程和成果，同步结合临床前研究成果进行综合分析，评价研究目与否达到或也许存在问题。普通应对如下内容进行总结：1）最大耐受剂量(MTD)或剂量限制性毒性（DLT）； 2）毒性反映类型、发生率、严重限度、防止和控制办法、与剂量和疗程关系等；3）初步疗效成果，如肿瘤客观缓和率（ORR，Objective Response Rate），涉及疗效评价肿瘤标志物；4）药代动力学参数及其与药效/毒性间关系（PK/PD)；5）期临床实验拟定受试人群、推荐剂量和给药办法。若单项I期临床实验成果难以支持后续期临床实验，可进行其她项目I期临床实验，或非临床研究。（二）期临床实验期临床实验是在I期临床实验明确了药物毒性靶器官并且以为药物毒性基本在可以接受范畴内基本上进行摸索性实验，期临床实验可以有不同目，如在不同类型肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步摸索药物抗肿瘤活性；给药剂量与给药方案摸索等。期临床实验可获得如下几方面信息：判断药物与否具备抗肿瘤活性；判断对药物敏感瘤种以决定进一步开发；判断对药物不敏感瘤种从而停止对这些瘤种开发；判断给药剂量与方案可行性等。一种有效期临床实验可裁减无效药物,选取敏感瘤种，为期临床实验决策提供充分根据。1.研究目重要目是考察药物与否具备抗肿瘤作用，理解药物抗肿瘤谱，同步应更为详细地进行药物不良反映观测,除了常用不良反映之外，还应注意观测药物少见毒性，药物蓄积性和重复给药毒性，并提出防止和解决毒性办法。进一步摸索和优化I期推荐给药方案，涉及给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。同步需要进一步阐明给药方案与安全有效性关系。2.实验设计由于期临床实验是摸索性研究，而非确证性研究。因而可以采用多阶段设计、自适应设计(Adaptive Design)等较为灵活设计办法。由于恶性肿瘤几乎不也许自行消退，可以以为肿瘤缩小几乎完全是药物作用，因而在摸索单药治疗效果时，可采用单臂设计（Single-arm Design）或剂量对照。但在有常规原则有效治疗办法时，应尽量采用随机对照设计，将常规原则有效治疗办法作为对照，目是尽量在临床实验初期阶段就能检查出药物相对已有治疗在疗效上与否具备优势，提高判断与否进入下一阶段研究把握度。采用联合治疗也许无法将单药单独疗效和毒性从整体中分离出来，因而，在期临床实验设计中尽量采用单药治疗，从而可以最有效地反映药物疗效和安全性。如果单药难以实行，或单药治疗不符合伦理规定，必要进行联合治疗，在启动期联合治疗确证性研究之前，应先进行随机对照期研究，摸索实验药物与其她药物联合治疗效果与安全性，判断实验药物在联合方案中作用。期临床实验另一种目是初期裁减某些有效率低或不良反映高瘤种或用药剂量、方案，避免更多患者接受无效治疗，因而应预先设定合理中断原则，及早作出判断停止继续入选患者。3.受试人群选取期临床实验受试者入选条件与期基本相似，或依照期研究成果进行恰当调节，但每个受试者应至少有一种按RECIST 原则可测量肿瘤病灶,以定量分析药物抗肿瘤疗效。在某些特殊罕见状况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和/或细胞学检查也许会给受试者带来严重后果，可依照临床、放射学和/或实验室检查等作出相对必定诊断。期临床实验瘤种选取有一定针对性，重要依照期临床实验初步有效性成果和其她同类药物抗肿瘤谱拟定，同步还应考虑非临床体外肿瘤细胞敏感性研究成果，涉及人肿瘤细胞株敏感性实验和原代肿瘤细胞敏感性实验。普通而言，期临床实验尽量多选取瘤种分别进行考察，而不是仅选取一两个瘤种。这样可以协助选取最具开发价值适应症进行期临床研究，减少研发风险。应当按照预先制定好筹划入组患者，用尽量少受试者达到研究目。4.给药方案期临床实验应在期临床实验基本上进一步摸索和优化给药方案，可考虑同步采用两个或各种剂量组，对给药方案进行细化和调节，涉及给药剂量、给药间隔、速度、疗程、合理剂量调节以及联合放化疗方案等。应依照临床药理学资料充分考虑也许影响疗效和安全性所有因素，不能同步予以也许影响药物疗效其她治疗，也尽量避免予以也许与实验药物存在互相作用其她药物。期实验中给药方案研究充分与否将影响到期实验给药方案选取，否则期实验方案也许不是最佳给药方案，增长期实验失败风险。5.疗效观测和评价客观缓和率（Objective Response Rate ，ORR）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定期间病人比例，是反映药物具备抗肿瘤活性初步可靠证据，是期临床实验普通采用疗效观测指标。应遵循当时国际上通用RECIST原则来评估客观缓和率。虽然ORR是反映药物活性良好指标，但不一定能代表生存方面获益。为了在临床实验初期阶段提供更为全面充分证据来证明药物作用，减少后续临床实验风险，推荐期临床实验在观测ORR同步观测其她能反映受试者临床获益指标。在抗肿瘤药物临床实验终点技术指引原则中详细简介了这些评价指标。6.安全性观测和评价安全性观测内容除了普通常规项目之外，应重点关注期临床实验和非临床实验观测到毒性以及少见毒性。此外，还应参照同类药物特点进行必要和特殊考察。应关注毒性与剂量关系及停药后毒性缓和状况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性剂量条件下获得疗效也许性。7.实验结束或中断若摸索出敏感瘤种及合理给药方案，即可考虑选取敏感瘤种进行期确证性实验。研究方案中应事先规定实验中断原则。如果药物在期临床实验中对某瘤种没有达到盼望效果（如抗肿瘤活性太低以及毒性太高），则可以以为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值，终结实验；如果较预期疗效好，也可以提前开始期临床实验。若遇到如下状况时，应考虑患者提前中断或退出实验：1）有证据表白疾病进展；2）浮现不可耐受毒性或浮现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者规定退出；4）研究者判断不适当继续进行临床实验。8.期实验成果总结实验成果评价应涉及如下内容：所考察每个瘤种客观缓和率。依照客观缓和率判断药物与否具备抗肿瘤活性，决定药物与否值得进一步研究或应裁减。依照每个肿瘤客观缓和率，选出对药物最敏感和/或中档敏感瘤种，作为推荐期临床实验适应症。犹如步观测了生存期、生活质量和临床症状等方面疗效评价指标，也应尽量一并进行总结。但期临床实验重要目是初步考察药物生物活性，因而并非必要获得生存方面数据才可进入期临床实验,建议依照药物特点综合考虑。生存方面观测可与期临床实验同步进行。优选出最合理给药方案，涉及给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗办法等，作为推荐期临床实验给药方案。总结药物毒性反映类型、发生率、严重限度、发生时间及持续时间、与否可逆、与剂量和疗程关系、临床后果以及解决办法等，提出依照毒性反映进行剂量调节原则，作为期临床实验中需关注重点。（三）期临床实验期临床实验为确证性研究，通过大样本、随机、对照研究设计，确证药物在特定目的人群中疗效和安全性，评价肿瘤受试者临床获益状况。由于期临床实验投入巨大，周期长，因而在决策药物与否进入期时应慎重考虑如下因素：1）有特异且明确靶位，在非临床实验和/期临床实验中已得到充分支持；2）有明显抗肿瘤活性，非临床实验和/期临床实验中已得到充分支持；3）良好药物代谢动力学特点，如口服生物运用度良好，半衰期长； 4）目的疾病对新治疗办法有较强需求；5）不良反映可以耐受和解决。1.研究目 拟定在明确目的人群中临床获益状况，充分评价药物毒性反映，应特别注意初期临床实验不易发现少见不良事件。对实验药物进行风险效益评估。2.实验设计期临床实验必要采用随机设计。随机化最重要长处为可减少研究者在对受试者分组时产生选取偏倚。由于抗肿瘤药物期临床实验普通选取生存期作为终点指标，而年龄、疾病状态和既往治疗等对疾病预后也许会产生重要影响，因而，应特别注意以上影响因素组间均衡性。事先对预后因素进行分层随机将有助于成果评价。由于多数抗肿瘤药物具备明显毒性特点，且需要采用不同给药方案和给药途径（口服、静脉推注或持续静脉滴注），因而大多数抗肿瘤药物盲法难以实行，特别是细胞毒药物。在非细胞毒抗肿瘤药物临床实验中，由于其毒性较小，可考虑实行盲法。如选取开放设计，在研究终点选取、敏感性分析和其她为了减少开放设计导致偏倚所采用办法方面都应有所考虑和阐明。在抗肿瘤药物临床实验中对照组受试者不予以抗肿瘤药物治疗普通以为是不合伦理。在已有常规原则有效治疗办法时，应选取临床上原则治疗方案为对照。此时可采用优效性设计或者非劣效性设计。在缺少有效治疗方案状况下，采用最佳支持治疗或安慰剂作为对照是可接受。此时必要采用优效性设计。平行设计是采用较多办法。由于药物对生存期影响也许会由于交叉用药而难以判断，因而大多数状况下抗肿瘤药物不适当采用交叉设计。同步对两个或各种药物联合使用进行评价时，应采用析因设计。但如果治疗方式之间对疗效也许存在负交互作用(拮抗作用)或对不良反映有正交互作用(重叠毒性)时，需慎重设计。对于临床上的确无法实行阳性对照或安慰剂对照，可选取剂量对照或历史数据作为对照。选取历史数据作为对照应谨慎，需要严格按照系统评价(systematic review)关于原则对文献资料进行合理分析和评价。但需注意，由于诊断技术、影像技术、支持护理以及对疾病结识不断提高，历史资料中纳入病例与当前实验组病例也许存在较大差别，导致成果存在明显偏倚。需要特别阐明信息选取偏倚控制。联合用药研究可采用已知有效药物联合与不联合新药进行对比；也可以在某一有效联合化疗方案中，以新药取代一已知药物并与原联合化疗方案进行对比，旨在证明新药在联合化疗方案中作用。3.受试人群选取期临床实验应选取在期临床实验观测到有一定疗效肿瘤类型，同样应符合入选期临床实验基本条件。筛选出每个瘤种都需要进行大样本、随机、对照实验来确证其疗效和安全性。每个瘤种样本量应根据两组重要疗效指标预期差别，根据记录学原理估算得到。样本含量预计应依照重要疗效指标来拟定。如果重要疗效指标是时间-事件变量，则需要依照相应生存分析(survival analysis)办法预计样本含量。4.给药方案依照期临床实验成果拟定合理给药方案。给药疗程应考虑细胞毒和非细胞毒类药物差别，后者普通持续应用到疾病进展或浮现不可耐受毒性。对于某些特定治疗如辅助治疗，应参照相应瘤种临床治疗指南拟定其疗程。实验过程中容许进行剂量调节，应当给出详细调节原则，例如因毒性减量原则。5.疗效观测和评价初期临床实验（/期）重要是评价安全性及拟定药物生物活性，如肿瘤客观缓和，期研究则重要评价药物与否提供临床受益。因而支持药物批准上市疗效终点指标普通应当是显示临床受益证据如总生存延长，或者已经建立可以预测临床受益代替终点。当前惯用抗肿瘤疗效观测指标涉及总生存期 (Overall Survival ,OS)、无病生存期(DiseaseFree Survival ,DFS)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、治疗失败时间(Time to Treatment Failure ,TTF)、客观缓和率(Objective Response Rate ,ORR)、患者自评成果(Patient-reported Outcomes，PRO)和健康有关生活质量(Health-related Quality of Life，HRQoL)以及生物标志物(Biomarker)等。不同指标具备自身长处和缺陷,申请人应依照所研究药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目的等来综合考虑，选取适当重要和次要疗效观测指标。总生存期普通被以为是评价药物临床获益首选终点。当用于治疗严重或威胁生命疾病、对既有治疗有明显改进、或弥补某种疾病治疗空白药物进行审批时，SFDA也许批准采用可以合理预测临床获益代替终点批准药物上市。关于各终点指标选取考虑请参见抗肿瘤药物临床实验终点技术指引原则。6. 安全性观测和评价安全性考察内容除了普通常规项目之外，应重点关注/期临床实验和非临床实验观测到毒性以及少见毒性。7.中期分析由于抗肿瘤药物期临床实验普通选取生存期作为疗效观测指标，所需时间长，投资风险较大。因而，考虑进行必要中期分析是可行，可以对安全性和有效性进行监控，也可根据中期分析成果对后续临床研究实行提出建议，如与否需要对方案进行修订，与否需要调节随机分组概率，与否需要重新预计样本含量，与否终结实验等。中期分析必要事先在方案中拟定，中期分析办法，以及中期分析后不同状况下所要采用办法，均需事先详细阐明。中期分析包括了已揭盲数据及成果，因而，进行中期分析人员应当是不直接参加临床实验人员，并接受独立数据监察委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）也写作DSMB(Data and Safety Monitoring Board)。指由申请人建立独立外部专家组，在临床实验期间定期评估不断积累安全性数据，以及核心有效性终点数据，依照评估成果推荐给申请人关于研究调节、继续还是中断建议。普通至少由治疗领域临床专家、记录专家构成，也也许依照研究需要增设其她领域专家。并非所有临床实验都必要设立IDMC，但对于以延长生存或减少重要不良事件风险为重要目的大样本、随机、多中心研究，特别是存在安全性担忧或伦理学担忧，需要中期分析时，建议申请人考虑设立IDMC。应事先制定IDMC原则操作规程（SOP），按照有关章程实行其职责，并保存所有会议记录。监督，分析成果必要保持盲态，研究者仅仅会被告知与否继续实验或需要对实验方案进行修改。期中分析日程安排、所采用消耗函数(alpha-spending function)等应当事先制定筹划并在实验方案中阐明，避免影响实验把握度。8.实验结束和中断 若遇到如下状况，应考虑提前中断或结束实验或对实验方案进行调节：1）预期事件数未达到目的；2）如实验药物组显示出非常明显优于对照组疗效，对照组受试者继续接受对照药治疗是不适当，应当提前终结，转而接受实验药物治疗；3）如预期或非预期不良事件发生率太高；4）浮现与药物有关死亡。 若遇到如下状况时，应考虑患者提前中断或退出实验：1）有证据表白疾病进展；2）浮现不可耐受毒性或浮现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者规定退出；4）研究者判断不适当继续进行临床实验。 9.期临床实验总结实验成果总结应涉及如下内容： 明确药物能否给患者带来确切临床获益，即能否提高患者总生存期，能否延长肿瘤复发时间，能否延缓肿瘤进展时间，能否有效缩小肿瘤体积，能否改进临床症状，能否提高生活质量等。对时间指标观测应尽量地精准，有足够复查密度，并采用生存分析(survival analysis)办法进行评价，以充分运用信息。阐明药物急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、蓄积毒性、罕见毒性，与药物有关毒性反映发生率、严重限度、持续时间、与否可逆、临床后果以及解决办法等。结合药物有效和安全性进行风险-效益评估。应阐明在缺少原则有效治疗状况下，药物与安慰剂比较绝对疗效如何。在有原则有效治疗状况下，药物与原则有效治疗比较相对疗效如何。普通盼望能比较出受试药物临床优势和价值。例如受试药物可以延长生存时间或可以提高生活质量。 为了考察受试药物与否对某一特定人群有效，有必要作进一步分层分析。详细分层办法必要事先在实验方案或记录分析筹划中阐明。事后(post hoc)摸索性分层分析成果不能作为批准上市根据。四、临床研究报告研究结束后应提供临床研究报告对药物临床实验过程和成果进行全面总结，应对各项实验整体设计及其核心点予以清晰阐述，应当涉及必要基本数据和分析办法，以便于可以重现对数据和成果分析。详细临床实验报告撰写规定及临床数据提交规定参见化学药物临床实验报告构造与内容技术指引原则和抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指引原则。五、上市允许规定普通来讲，抗肿瘤药物上市允许必要基于期确证性临床研究成果，必要获得实验药物必定临床获益成果，必要建立了有利风险-效益关系。关于支持药物审批核心证据，涉及临床实验数量与类型，大多数状况下，至少需有两个充分且具备良好对照设计临床实验。某些状况下，单个临床实验证据也可视为足够支持审批，如：一种多中心研究已提供了高度可信、有效和论据充分记录成果，以及重要临床获益证据，如对生存期影响，并且从实践和伦理学角度，无法进行第二个临床实验验证第一种实验成果。如果该药物已被批准用于某一恶性肿瘤某个特定分期治疗，那么在对此类肿瘤不同分期进行治疗时，一种临床实验证据就足以证明其有效性。由于肿瘤疾病特点，患者急需及早获得有效药物治疗机会，临床实验周期过长，也许导致患者丧失有效治疗机会。国家对治疗涉及恶性肿瘤在内疑难危重疾病新药实行特殊审批(参见特殊审批程序)。如该适应症当前无有效治疗办法，已获得临床实验数据可以提示实验药物具备明显临床治疗优势，且安全性可以接受时，提交了充分风险控制办法前提下，SFDA也许考虑提前批准上市，但申请人必要在规定期间内提交后续完整研究成果来最后证明其临床获益，定期呈报安全性报告。参照文献1SFDA.药物注册管理办法.2Amy E.Mckee,et al.The role of the U.S. Food and Drug Administation Review Process:Clinical Trial Endpoints in Oncology.The oncologist ；15(suppl 1):13-183FDA.Guidance for Industry Clinical Tr