本科分流培养模式下药物发现中关键技术新课程的构建.pdf

学科与课程建设收稿日期：通信作者：卜宪章，：本科分流培养模式下药物发现中关键技术新课程的构建谭嘉恒，李丁，徐峻，鄢明，蒋先兴，袁燕秋，雷金平，黄志纾，卜宪章中山大学药学院（广州 ）摘要培养一流人才、服务国家战略是“双一流”建设的重要指导思想。面向国家对药学高层次人才的需求，中山大学药学院对高年级本科生实施药物化学、药理学、药剂学三大方向的分流培养。目的是强化学生对学科发展前沿的把握，提升学生对药学基础知识的综合运用以及解决问题的能力，激发学生的创新能力。以药物发现中的关键技术课程为例，文章介绍在药物化学方向下建立配套课程的设计思路及教学内容、教学方法与教学成效，为药学精英人才培养提供新思路。关键词药学；分流培养；药物化学；药物发现；关键技术 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牗 牞 牞 牞 牘 牶 牞 牶 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牞 牶 牷 牷 牷 牷 药学是人类与疾病斗争过程中产生并逐步发展起来的一门学科，是医科和理科的结合，与医学、生命科学、化学密切相关，学科交叉属性明显。因此，“厚基础、宽口径”的人才培养定位符合药学本科专业的实际要求 。随着社会、经济、科学技术的高速发展以及“健康中国”行动规划的实施，我国医药行业的蓬勃发展以及原研创新药物的巨大缺口，对药学人才的培养提出了新的任务与要求。教育部原高教司吴岩司长在解读国务院办公厅印发的 关于加快医学教育创新发展的指导意见 时明确指出，医药脱节，原研药物创新不足，创新型药学人才培养支撑不足是当前我国药学教育的短板 。因此，如何针对国家战略进行布局，在充分考虑学生发展多样化的前提下，基于原有“厚基础、宽口径”的培养方案，对相关课程体系与教学内容进行改革，进一步培养创新型的药学高层次人才，是建设一流药学学药学教育 年 第 卷 第 期科时亟须解决的关键问题。基于国家对药学精英人才的需求，中山大学药学院依托双一流大学的资源优势，开展了一系列本科教学改革。核心思路是在专业培养上进一步满足学生今后向更高层次专业人才发展的需要，突出“培养全面素质和创新能力”的人才培养定位，加强专业训练，打造新药研究行业精英。在这一思想指导下，学院分析发现，原有传统专业课虽然可以帮助学生打下扎实的专业基础，但对药学学科发展的新进展、新技术以及新动向方面缺少介绍，在培养学生知识综合应用能力、创新能力等方面有所欠缺。因此，学院需要通过课程改革，以强化学生对学科发展前沿的把握，提升学生对药学基础知识的综合运用及解决问题的能力，进一步激发学生的创新能力。学生在入校至三年级上学期进行大药学基础课程学习；在三年级下学期实施分流，设置药物化学、药理学、药剂学三大方向，按学生选择方向编成小班对学生进行教学，着重提倡专业能力提升与个性化培养。新的培养模式要求教师根据不同方向的特点，在原专业课基础上，构建新的课程体系，从而提升创新型人才的培养质量。比如药物化学方向，在原药物化学、药物化学实验等专业基础课之外，增加了药物发现中的关键技术、现代制药综合大实验等方向特色课程 。笔者以药物化学方向配套课程药物发现中的关键技术为例，探讨药学专业本科生分流培养模式下该课程构建的思路与实施情况。?课程构建必要性药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。作为新药研发的源头与支柱学科，药物化学始终是药物从先导化合物发现到结构优化再到产业化过程的核心学科，具有很强的应用性，在基础知识上又涉及化学、生物学、医学等基础学科 。作为药学专业最重要的必修课之一，传统的药物化学教学方法主要针对不同疾病的已有药物结构、理化性质、作用机制、合成方法进行灌输式介绍，缺乏对实际药物发现过程中用到的一些基础知识与关键技术的系统学习与培训，导致教学与实践严重脱节，学生在面对实际解决的问题时知识储备不足。当前，有高校认识到这一不足，相对应的教学已变更为围绕药物结构特点与药物性质，对现代药物化学基础知识展开更为全面教学。教学思路主要以疾病为导向，在介绍各类药物发展历史、结构类型、理化性质、构效关系、变化规律以及合成路线的基础上，向学生教授新药创制的理论方法和技术 。然而，受制于授课学时以及面对药物研究技术的高速发展，以笔者讲授药物化学课程为例，教师对于一些药物创制的新理论、新方法和新技术及其相关基本原理、使用条件以及应用成效等方面的讲解不够充分，不能完全满足有志于在药物化学方向继续发展学生的学习需求。尤其是随着近年来科学技术的高速发展以及其他学科的不断融入，药物化学的研究内容以及所需要的知识体系也在不断扩充，如分子多样性概念、组合化学与手性合成技术以及计算机辅助药物设计的持续发展，为快速构建类药性分子库、高效获得药物先导分子提供了重要支持；结构生物学、化学生物学以及生物信息学对药物靶标与作用机制的研究已不可或缺。这一系列新理论、新方法和新技术不断改变着药物化学的内涵与面貌。药物化学已由早期的“化学合成 活性筛选 初步药学评价”模式发展为立体化的“基于临床需求的靶标发现 理性分子设计 活性鉴定 分子机制研究 深入药学评价”模式 。因此，在高年级本科生分流培养模式下，为进一步加深学生对药物化学知识的理解，拓宽学生的视野，启发学生的创新性思维，提高学生在新药创制上的能力和科研水平，教学团队建立了药物化学方向配套新课程 药物发现中的关键技术，由此开展了近 年的教学实践。?课程构建思路科学研究需要先进的理论与技术支撑。药物化学作为一门应用性很强的学科，相关技术的发展日新月异。学生了解并掌握该领域先进技术或前沿技术对他们提高自身科研水平以及创新能力至关重要，是他们向药学高层次人才发展必需的知识储备。如前文论及，现代药物化学已经与其他学科高度交叉融合，各类型先进技术层出不穷。虽然分门别类针对不同技术手段的参考书有很多，但作为本科生少有机会学习，而将不同技术整合起来系统介绍药物创制新理论新技术的教材也很少见。在这种情况下，新课程设计与编排首要解决的问题是如何在学院规定有限的 学时内选择最为核心的前沿研究方法与策略，用一条清晰的主线将其有机地串联起来，向学生呈现系统的药物发现中关键研究技术，提升学生综合运用知识的能力，培养其创新的药物化学思维。创新药物研究的核心步骤是新药发现。现代药药学教育 年 第 卷 第 期物发现主要以疾病为导向、以药物靶标为核心，在确定需要针对的疾病与相关靶标后，下一步需要进行的工作就是发现苗头化合物并以此为基础进一步发展先导化合物；通过对先导化合物结构的持续优化以及在生物系统上完整的构效关系研究，获得候选化合物以开展临床研究 。这些工作都是药物化学的核心研究内容，而所有药物研究技术其目的事实上均服务于这些药物发现工作（图 ）。图 药物发现中的关键技术课程设计思路在药物化学视角下，笔者认为，以药物发现基本流程中候选化合物的研究确定为主线，向学生讲解并传授药物创制的关键技术，一方面可以承接学生在药物化学课程已经学习过药物研发的基础知识，另一方面清晰的研究思路更有助于学生清楚理解研究技术的原理与目的，建立现代药物化学研究的完整知识体系，把握现代研究前沿。因此，笔者挑选了项关键研究技术来设计相关教学内容，并把新课程命名为“药物发现中的关键技术”。这 项药物发现中的关键技术包括了靶点发现、分子设计、合成与优化以及评价筛选等方面。药物靶点发现与选择近年来新药研发已经从最初的基于经验为主的药物发现向基于靶标为导向的药物分子设计方向发展。寻找、筛选和确定具有独特作用机理的药物新靶点是新药研究的首要任务。药物靶点的发现和选择，是药物筛选模型建立、苗头化合物发现以及先导化合物优化的基本前提，同时也为揭示药物的作用机制提供重要基础。在传统课程知识体系中，该部分内容属于医学与生物学范畴。但随着药物化学学科发展及创新药物研究的需求，结合临床需要研究并选定具有价值的研究靶标，已成为药物设计成功与否的关键环节之一。本部分将对药物靶点的定义、药物作用靶点的分类及筛选发现技术、药物靶点确定及靶向治疗的成功范例等多方面内容进行系统介绍。蛋白质组学蛋白质组学是一门新兴技术，其目的是从整体的角度分析细胞内蛋白成分、表达水平与修饰状态的变化，阐明蛋白质之间的相互作用与联系，揭示蛋白质功能与细胞生命活动的规律。从药物发现的角度，可以通过测定细胞或组织的蛋白质组，寻找疾病的蛋白标志物，为药物设计提供丰富的潜在药物作用靶点。从药物作用的分子机制角度，蛋白质组学可以清晰地展示药物作用后相关信号通路的变化，从而为药物的进一步设计与优化提供重要参考。本部分内容主要介绍蛋白质组学这一关键技术，对蛋白质组学的概念及其发展史、蛋白质组学研究方法与技术、蛋白质组学在疾病研究以及药物发现中的应用进行系统介绍。药物分子设计技术药物设计是药物发现与揭示药物与靶点相互作用分子机制的重要技术手段。药物设计不但要考虑药物与靶点的相互作用机制、药物的药理机制，还要考虑药物的理化性质、毒性作用及代谢行为等。传统药物设计方法与现代计算机辅助下的理性药物设计相结合，是苗头化合物发现以及先导化合物结构优化的重要策略。本部分内容，教师将在传授传统的药物设计以及计算机辅助药物设计技术的基础上，通过实例向学生灌输现代理性药物设计的研究理念。先导化合物优化技术先导化合物结构优化主要是在结构生物学等新技术的指导下，通过构效关系分析和试错实验，将化合物的药效学、药动学、安全性以及理化性质调整到最合理状态。研究人员在发现先导药物之后，根据初步的成药性研究结果，进一步对该药物进行成药性优化是药物化学最重要的任务之一。本部分内容主要介绍先导化合物的优化这一关键技术，研究实例则介绍结构生物学等新技术指导下的先导化合物优化。药学教育 年 第 卷 第 期 分子多样性构建技术具有良好分子多样性规律的化合物库的设计与构建是发现候选分子的重要途径。基于构效关系的分子多样性扩展是获得分子构效关系的重要手段，也是先导化合物结构优化以及最终候选化合物发现的重要基础。另外，分子多样性的扩展可为研究并揭示药物与靶点相互作用机制提供必要的结构参考。快速构建具有良好分子多样性规律的化合物库，可大大加速药物化学研究进展。本部分内容将在对分子多样性、互补性以及相似性等基本概念进行介绍的基础上，教师进一步讲解基于天然产物结构与组合化学技术对分子多样性的贡献以及如何结合二者进行分子多样性扩增的研究思路，通过实例介绍加深学生对相关知识的认识与理解。手性药物与手性合成技术手性是自然界基本属性之一，目前临床使用的很多小分子化学药物都具有手性。药物不同的手性异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著差异，在对手性先导物进行结构优化的过程中，开发单一对映体的化合物具有重要意义。由于手性异构体具有完全相同的化学性质，普通的合成方法只能得到等量的外消旋体，此外手性异构体无法使用普通的分析方法进行测定，因此需要特殊的手性合成手段及分析技术。手性药物与手性技术领域近 年来取得长足的进步，本部分内容将从手性药物的定义和发展趋势以及手性药物的特殊药学性质开始，对手性药物的发展、手性合成、手性分析等技术进行详细介绍。现代药物活性筛选评价技术药物筛选是药物开发过程中检验并获取特定活性化合物的关键步骤，是药物开发在疾病靶标确定后从苗头化合物发现到候选化合物确证都必须经历的重要环节。随着组合化学和计算化学的发展，人们开始有能力在短时间内大规模合成和分离多种化合物。相应地，基于靶标对化合物进行快速筛选的新技术也在不断出现。本部分内容将从介绍药物筛选的目的与手段开始，教师根据现有药物筛选模型的特点，结合高通量药物筛选与高内涵药物筛选的实际应用，向学生系统讲解药物活性筛选中的仪器、方法与技术。化学分子探针化学分子探针是药物化学和化学生物学研究的必备工具。利用小分子结构多样性，选择适当的化学骨架，设计合成出能够高选择性探测生物分子（药物靶点）结构与功能的化学分子探针，可为重大疾病防治提供新的标志物、新的药物作用靶点以及新的药物筛选方法，在此基础上发现新的苗头化合物，为创新药物的发现提供新的信息和资源。对化学分子探针技术的应用贯穿药物发现全过程。本部分内容，教师主要讲授化学分子探针的设计合成技术，从分子探针的类型及用途开始，结合研究实例介绍化学分子探针在新药创制上的研究应用。?课程教学内容与教学方法基于上述设计思路，教学团队按照 学时的课时安排，设计药物发现中的关键技术课程教学内容。课程以药物发现基本流程为主线，按上述课程构建思路，自上而下分 讲向学生讲解 项关键技术。除第一讲“药物靶点发现与选择”占 学时外，其余每一讲的安排都是 学时。课程的教学内容基本采用渐进式的知识体系进行安排。从概念介绍、技术发展史、技术原理、使用方法到最后应用实例分析，由浅入深的教学内容有助于学生充分了解药物发现中的各项新技术。在教学人员配置上，根据 项关键技术的特点，该课程邀请学院在这些方向有长期研究经验的 位教授为学生授课。这些专家都是该技术领域资深学者，不但能深入浅出为学生讲清讲透各项新技术的原理与应用实例，还可以结合自身研究经验与研究实例向学生讲述发生在他们身边的新药创制的故事，让学生对药物化学学科有更加深入的了解，提高学生的学习兴趣，培养学生的药物化学思维。此外，位教师都有不同的教学特点与教学方法。教师根据每年教学需要，会分别采用基于新药创制中关键科学问题的学习法（，）与基于新药创制案例的教学法（，）等方法进行知识传授。丰富的教学手段以及与时俱进的教学内容也会进一步激发学生的学习热情。紧贴研究前沿是本课程的一大特点。例如，在新冠疫情期间，教师会及时在课堂上介绍相关药物靶标的研究进展，组织开放式研讨，加深学生对药物靶标的理解，培养学生药物设计方面的能力。近年来，人工智能的发展达到前所未有的热度，教学团队在“药物分子设计技术”一节中更新相关内容，向学生系统讲解人工智能在药物研发中的应用，让学生及时了解新药研究的一线知识。在基本概念介绍与解释的基础上，教师有很大的自由度去针对领域内药学教育 年 第 卷 第 期最新研究进展来调整课堂内容，保持课程内容的不断更新，从而拓宽学生的视野，启发学生的创新性思维。因此，无论是在教学形式上还是教学内容上，本课程都具备灵活变化的生命力。此外，通过课程思政建设，翻转课堂等教学手段，针对药物分子设计等技术教师与学生共同讨论新药研究的现状与发展趋势，讨论我国学者在新药研究领域所做出的突出贡献，增强学生自信心，坚定学生理想信念，让爱国主义精神在学生心中牢牢扎根。课程着重向学生介绍我国最近几年在党和国家的大力支持下科研蓬勃发展的情况，与学生分析讨论未来新药研究热点以及国内外研究差距等问题，引导学生将个人理想追求融入国家和民族的事业。在成绩评定方面，本课程没有采用传统的期末统一考试的模式，而是将课堂展示、案例讨论、课堂作业以及随堂小测紧密结合。每一讲结束后，授课教师根据每年教学内容制定相应的考核方式，考核方式可以每年不同。最后通过学生的课堂反馈、测试成绩、作业成绩或者展示成绩等，对学生进行成绩评定。讲课程的平均分占学生总评成绩的 ，其余 由出勤以及课堂表现等平时成绩组成。?课程教学效果根据以上教学思路与教学内容，药物发现中的关键技术课程面向药物化学方向分流培养的学生已经开课多年。教学督导与学生对本门课程的教学思路、教学内容以及教师授课方式等方面都反映良好，教学质量评价也比较高。评教系统与调查问卷显示，学生认为课程用清晰的主线讲解药物发现的新理论与新技术，特别是技术配合研究实例进行讲解的方式，让他们对现代新药创制有了更进一步的理解，解答了药物化学学习过程中留下的一些有关新药发现的疑问，自己在业余科研过程中也能用学到的一些新技术来指导科研实践，取得了比较好的效果。另外，学生反映教师把自己最新的研究成果带进课堂，让他们对药学院药物化学学科以及学科最新发展动态有更进一步的了解。笔者追踪了部分修读本课程的毕业生，他们认为药物发现中的关键技术课程对自己在深造选择上的帮助很大。课堂上很多技术理论也增加了他们的知识储备，可以更好地衔接研究生阶段的学习。同时，学生也反映他们最感兴趣的还是技术应用方面的实例讲解，而对于原理等基础知识由于不同技术之间差别较大、知识点过多，学生反映学习记忆起来比较困难。这些反馈对教学团队的教学也提出更高要求。如何将技术原理与应用更好地融合在一起，在加大技术应用实例讲解的基础上讲透技术原理，这是需要解决的问题。?结语在“厚基础、宽口径，注重培养全面素质与创新能力”的人才培养思路指导下，为了进一步适应药学本科生今后向更高层次人才发展的需要，打造新药研究行业精英，中山大学药学院对高年级学生实施分流培养。学院为选择不同研究方向的学生构建了新的课程体系以增强学生的知识储备，提高学生的专业综合运用能力与创新思维，提升人才培养质量。在分流培养模式下，不同小班课程按照学科特点都各具特色，共同组成了一套针对高年级药学本科生创新的教学体系。在该套体系执行后，近年来中山大学药学院本科深造率已达 以上。在科研思维层面，学生能更快适应研究生阶段的学习与工作，创新思维大大提升。药物发现中的关键技术课程作为该体系重要的一环，为培养药学研究行业精英贡献了力量，也为相关创新课程的建设提供了新思路。参考文献袁月梅，黄志纾，徐月红，等 中山大学药学院药学专业课程体系的改革与实施 教育教学论坛，（）：教育部高教司司长吴岩：谋大局 应变局 开新局 加快推进医学教育创新发展 （）：鄢明，成志毅 药物化学 北京：科学出版社，：邹宏斌，刘滔 以药物研发为主线的药物化学多元教学探索和思考 药学教育，（）：马俊杰，黄坤，倪欣，等 以培养创新型人才为导向的药物化学课程教学 药学教育，（）：尤启冬 药物化学（版）北京：化学工业出版社，：白东鲁，陈凯先 高等药物化学 北京：化学工业出版社，：药学教育 年 第 卷 第 期