甘草及其复方调控肠道微生物改善药源性肝损伤的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金(地区)项目(.)甘肃省科学基金项目(.)作者简介:杨必乾男硕士生主管中药师研究方向:中药复方应用:.通信作者:邓毅男教授博士生导师研究方向:中药及复方临床应用:.甘草及其复方调控肠道微生物改善药源性肝损伤的研究进展杨必乾何昱洁何慧明邓毅(.广元市中医医院四川 广元.甘肃中医药大学甘肃 兰州)摘要:目的总结近年来甘草及其复方调节肠道微生物改善药源性肝损伤()的作用机制 方法在 和 数据库中以“甘草 甘草复方”“肝损伤”“肠道菌群”为关键词对近年来甘草及复方缓解药源性肝损伤的文献进行筛选总结肠道菌群与 的关系、甘草和复方通过调节肠道微生物缓解 的机制结果 药源性肝损伤可导致肠道菌群构成异常、肠道屏障损坏以及细菌及其代谢产物易位而异常的肠道菌群可能通过多途径加重肝脏损伤 甘草中的成分和复方可以通过调节肠道菌群构成、恢复肠道屏障、抗炎以及增强免疫作用机制改善 结论 甘草及其复方可以通过调节肠道菌群从而缓解药 为扩大药源性肝损伤的中医药研究和临床治疗提供参考关键词:甘草甘草复方肠道微生物药源性肝损伤作用机制研究进展中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.(.):().:药 源 性 肝 损 伤()即仅由药物引起的肝脏损伤包含非处方药、草药、保健食品、以及包括膳食补充剂等在内的物质引起的肝脏损伤 肝脏与肠道相连并通过门静脉暴露于肠道微生物群落及其代谢物 其在发生和发展的同时伴随肠道微生物菌群变化包括它药学研究 .们的丰度、多样性、代谢物、肠道通透性和细菌易位而肠道菌群及其代谢产物易位到肝脏加重其炎症反应 因此恢复肠道微生物生态稳定可能是治疗 的一个重要的靶点甘草为众药之王具有抗炎、抗氧化、调节免疫和保肝等药理作用也是中医治疗肝病最常用的中药之一 甘草的药效发挥和肠道微生物关系密切一方面甘草有效成分可以改善肠道微生物的环境另一方面肠道微生物的种类和丰度影响甘草的功效发挥因此肠道微生物既是甘草有效成分的作用靶点又是研究甘草作用机制不可缺少的部分综合近年来的研究本文对肠道微生物与 的关系、甘草及其复方调节肠道微生物缓解药源性肝损伤的作用机制进行了总结归纳以期为中医药治疗 新靶点及临床研究提供参考 肠道微生物与.药物的摄入以及 对 构成的影响药物的摄入可引起肠道微生物构成的平衡 许多药物对肠道微生物的多样性和丰度均会造成不同的影响如抗生素可以降低肠道菌群的多样性和丰度优势菌种类的改变降糖药如二甲双胍可增加产生短链脂肪酸菌群的丰度益生菌的摄入则可以调节失调肠道菌群的结构恢复正常菌群平衡 而肠道微生物多样性和丰度的改变导致有益细菌的丧失或潜在致病菌的增加被证明与多种肝脏疾病如非酒精性肝病、酒精性肝病、肝硬化、肝细胞癌、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎和原发性硬化性胆管炎均有关系药源性肝损伤处理后的动物也常伴随肠道微生物的丰度以及多样性的变化 等研究发现对乙酰氨基酚()处理后的野生型小鼠肠道中细菌种类 显著扩增而厚壁菌门的丰度下降 杨璐铭等发现利福平()致大鼠抗结核药物性肝损伤后肠道菌群 多样性和 多样性均发生改变表现为门水平上拟杆菌门丰 度 增 加 厚 壁 菌 门 丰 度 减 少 属 水 平 上、特氏菌属、丰度增加乳杆菌属、以及 丰度减少 吴冬雪等发现异烟肼致大鼠抗结核药物性肝损伤后肠道菌群 多样性未发生改变而 多样性发生变化门水平上 丰度减少而 丰度增加属水平上、和 丰度减 少 而 、和 丰度增加.药物摄入以及 对肠道屏障的影响肠黏膜为营养吸收和免受外部因素提供了选择性渗透屏障肠道微生物在稳态平衡中参与调节肠道屏障的完整性和功能 长时间的使用药物如抗生素治疗会导致肠道稳态被破坏肠黏膜屏障的破坏加重肠道中炎症因子的含量逐渐上升同时肝脏功能受到影响 致肝损伤导致肠道革兰阴性菌产生的细菌内毒素 可以通过肠道黏膜屏障诱导窦周肝星状细胞()产生影响肝细胞存活的细胞因子而使肝细胞凋亡加重炎性反应 有研究将肝硬化患者肠道菌群灌喂雄性大鼠结果大鼠黏蛋白 和闭合蛋白 的表达降低异硫氰酸荧光素葡聚糖和脂多糖的浓度增加转化生长因子 等多种促纤维化因子增高 总结以上表明 或肝硬化可使肠道菌群异常从而使得肠道屏障能力减弱内毒素等菌群代谢产物通过屏障使肝脏炎症因子升高并且加重肝炎的发展.药物摄入以及 可导致 及其产物易位 正常状态下肠道黏膜可以过滤大多数细菌、毒素等有害物质而吸收对人体有益的营养物质但具有跨肠道屏障易位能力的肠道共生细菌可以推动多种疾病的发展 研究发现 诱导的肝炎小鼠的坏死肝细胞释放高迁移率族蛋白()其诱导肠道微生物易位到肝脏加重肝脏炎症反应 诱导革兰阴性菌产生的 易位也加重肝脏炎症反应 四氯化碳肝损伤导致肠道细菌易位加剧了肝脏和血液中 细胞的减少以及肝脏中 细胞和 的增加降低 细胞功能降低肝脏免疫功能并加重肝损伤肠道致病菌肠球菌和大肠杆菌易位至肝脏也会在易患自身免疫的遗传背景中引发肝脏炎症反应研究发现万古霉素选择性地减少毛螺菌科、扩大肠球菌和肠杆菌科菌群数量 抗生素增加了粪肠球菌和大肠杆菌数量以及肝易位加速了肝胆的炎症以及致死率 等也发现口服抗生素诱导肠道菌群中的结肠杯状细胞减少而该细胞微生物信号降低致使本地共生菌跨结肠上皮易位促进肝脏炎症反应综上导致 的药物可以直接作用于肝脏细胞也可以通过影响肠道微生物的构成肠道屏障的药学研究 .通透性导致细菌及其代谢产物异位到肝脏引起肝脏炎症进一步发展为肝纤维化和肝硬化等严重肝脏疾病而受损伤的肝脏细胞产生 等生物活性物质反过来作用于肠道微生物进一步影响其构成和肠道屏障通透性继而加重肝脏炎症反应其机制如图 所示图 肠道菌群与 相互影响机制 甘草及其复方调节 对 的影响甘草为神农本草经上品具有抗炎、抗氧化、调节免疫、保肝等多种药理活性也是中医治疗肝病最常用的中药之一 数据表明甘草及其复方可以调节肠道微生物缓解 的发展其机制主要包括:调节肠道菌群构成、恢复肠道屏障以及抗炎作用.甘草活性成分调节 对 的影响甘草皂苷是甘草的主要活性成分之一如甘草酸、甘草次酸以及乌拉尔甘草皂苷等 王敬等将甘草提取物作用于四氯化碳诱导大鼠慢性肝损伤模型后发现甘草总皂苷组及甘草水提物组均表现出不同的群落组成 相对于水提物组总皂苷组显著提高了乳酸杆菌属和杆菌门 科菌群的相对丰度与模型组比较各给药组大鼠血清中、水平均显著降低 等发现甘草酸二铵()可减轻高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝模型小鼠的体重、肝脏脂肪变性以及肝脏炎症 降低了厚壁菌对拟杆菌门、等内毒素产生菌的比例提高了、瘤胃球菌科等益生菌的丰度提高 等短链脂肪酸()产生菌的水平促进 的产生 此外 提高了紧密连接蛋白的表达、杯状细胞数量和黏蛋白的分泌进而增强了肠道屏障功能 等认为肠道屏障破坏导致的细菌易位是甲氨蝶呤()肝损伤的关键原因 给药过程中细菌易位至肠道固有层并通过肝肠循环在肝中定植引起肝 水平上升与对照组相比造模组 丰度升高乳酸杆菌丰度降低而这一变化能够被异甘草酸镁()所逆转对 模型小鼠给予乳酸杆菌治疗后小鼠肠道渗漏及肝炎症均被显著改善 组小鼠粪菌移植使正常小鼠出现肠道渗漏及肝炎症而经 治疗的小鼠粪菌移植至正常小鼠体内并未引起肝肠损伤 时行亦发现 能够恢复甲氨蝶呤肝损伤所诱发的肠道菌群丰度及组成紊乱、下调肠道内菌群代谢产物的水平减轻肠道屏障损伤降低肠道渗透性降低血清 水平.甘草复方调节 对 的影响在中医药理论体系下甘草常作为使药出现在方剂之中用以调和药性引药入经之用 因其在方剂中广泛存在有“十方九草”之说 研究表明甘草药对和复方可以通过调节肠道菌群、降低炎症和内毒素水平来降低药源性肝损伤程度严宝飞等发现黄芩汤可以明显降低高脂非酒精性脂肪肝大鼠肝脏的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶肝细胞炎细胞浸润减少肠道菌群较模型组、布劳特氏菌属、和瘤胃球菌属 丰度明显升高放线菌门()、乳杆菌属 和双歧杆菌属 丰度明显降低表明黄芩汤可以降低有害菌群丰度和提高有益菌丰度减少有害菌及其代谢物异位到肝脏 李文楷将黄芪汤(每.黄芪汤颗粒相当于 黄芪和 甘草)作用于 二氢三甲基吡啶二甲酸二乙酯()诱导的慢性肝内胆汁淤积()小鼠模型后发现 小鼠肠道菌群多样性明显下降、菌群丰富度明显降低黄芪汤干预 周改善了 小鼠菌群多样性及丰富度经逐级筛选发现肠道菌群中、和 与 小鼠药效学指标呈正相关关系表明黄芪汤能够明显的降低 小鼠肠道炎症基因的表达抑制肠道炎症反应发挥抗胆汁淤积肝损伤作用王静等将甘草葛根发酵组合物作用于四氯化碳慢性肝损伤大鼠后处理组血清中、水平极显著降低、水平极显著降低、肠道菌群、数量降低、增高 等将甘草和白芍药对改善了高脂高糖肝脏炎症小鼠的肠道菌群结构提高了小鼠的肠道完整性全药学研究 .面调节了肝脏基因的表达特别是降低了 样受体介导的炎症通路中的基因表达中医学认为药源性肝损伤是由于药毒直接入侵人体邪气蕴结在经络而导致肝正常功能出现异常 根据患者出现症状表现的差异情况中医学将药源性肝损伤分别称作“胁痛”“黄疸”“积聚”等 陈斌等将逍遥散与其拆方(去白术、茯苓、生姜、炙甘草)作用于牛血清白蛋白肝纤维化大鼠模型后发现逍遥散早期干预后纤维化、肝功能受损程度较模型组明显减轻而对照组因减掉健脾组药物其对肝脏的保护作用明显减弱 对 运用聚类分析可见逍遥散组肠道微生物整体更接近空白组组间差异小 而逍遥散能够改善肝纤维化部分恢复肠道菌群正常结构降低内毒素而去掉健脾药物将减弱逍遥散对肝脏的保护作用说明恢复肠道菌群降低门静脉内毒素可能是“肝病实脾”的重要作用机制 讨论和展望.总结 综上所述甘草及其复方可以改善药源性肝损伤所致的肠道菌群变化以及肝功能损伤 其治疗效果与肠道微生物整体调节作用密切相关 目前甘草及复方通过肠道菌群缓解 的研究主要是集中于含量较高的菌群的变化、肝脏炎性变化以及炎性因子的变化 肠道微生物品种繁多弱势菌群是否参与到调节过程中还有待测定和分析研究仅仅对肠道菌群和肝损伤的变化程度分述甘草通过肠道菌群缓解 的具体关联通路还不明确需要进一步实验进行论证 甘草复方中药物如黄芩、干姜、半夏、大枣、黄连、白芍、葛根等大都归于肝、脾、胃三经 中医认为脾为后天之本对水谷精微的运化起着重要的作用 而药源性肝损伤表现为肝虚脾胜因此甘草复方中多以调节肝脾药物为主这与中医药五行理论一致 但如何将传统的中医药理论与肠道微生物结合起来缓解 将是后期探索的目标之一.展望中国近年 年发病率高达 万人.例已成为危害我国人民健康的重大疾病之一 甘草成分多样性和肠道菌群种类多样性、复杂性给研究增加了难度 近年来宏基因组学、代谢组学技术、技术在阐明中医药与肠道菌群相互作用应用广泛 因此可以在多组学的加持下对甘草进行入血成分分析继而将这些组学技术应用到甘草调节肠道菌群缓解药源性肝损伤的研究中进一步阐明甘草调节肠道菌群缓解 的机制参考文献:.():.:.()():.():.():.牟文清徐广赵佳等.甘草活性成分对抗抑郁药诱导的肝损伤的防治作用.中国中药杂志():.:.():.王敬.肠道菌群介导的甘草酸治疗大鼠慢性肝损伤机制研究.南京:南京中医药大学.段伟萍.蜜炙对甘草化学成分及其调节肠道菌群和免疫活性的影响.南京:南京中医药大学.张雅婷孙月梅张娟红等.肠道菌群与药物相互作用机制的研究进展.中国药理学通报():.商佳琪郭宇帆张梦洁等.抗生素处理对高脂饲料诱导肥胖 大鼠肠道菌群与血清炎性因子的影响.营养学报():.彭威风张帆杨若言等.降糖药对肠道菌群组成和多样性的影响.中国微生态学杂志():.钟明月刘春妍颜妍等.乳双歧杆菌 对高脂饮食诱导的 大鼠的改善作用.生物技术通报():.:.():.():.杨璐铭郝金奇王林等.基于 测序技术分析利福平致大鼠肝损伤中肠道菌群变化特征.安徽医科大学学报():.吴冬雪李玉红裴盛斐等.基于 测序技术分析异烟肼致大鼠肝损伤中肠道菌群变化特征.安徽医科大学学报():.药学研究 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