热原实验计算机管理系统开发与应用.pdf

90Feb;32(1)2024热原实验计算机管理系统开发与应用钱釜鑫，汪玉馨*,王瑶，李晓洁，倪磊，孟长虹，宗卫峰，刘洋，史清水江苏省食品药品监督检验研究院，南京2 10 0 19摘要根据中华人民共和国药典（2 0 2 0 年版）四部通则1142 热原检查法，梳理热原实验全过程的实验流程，并结合实际经验，开发以热原实验过程为主线、家免状态为辅线的信息管理系统，从而实现了热原实验中家免全生命周期管理、热原实验全过程及结果可追溯、家兔状态管理的可视化管理。关键词热原检查法；过程追溯；家兔免状态管理；计算机管理系统中图分类号R927.12文献标志码A文章编号1673-7806(2024)01-090-04热原是指能够引起恒温动物体温异常升高的致热性物质，主要由微生物产生，包括某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原检查法是药物安全性评价中的重要检查，该方法收载于中华人民共和国药典（2 0 2 0 年版）四部（通则1142)2，主要用于注射剂和血液制品等制剂的检查3,是将一定剂量的供试品静脉注人家兔体内，在规定时间内，观察家免体温升高的情况来判定供试品中所含热原的限度是否符合规定，因此家兔的质量和状态是该实验的基础。根据热原检查法的要求，应快速定位可用家兔、准确获取每只家兔当前状态，而随着检品批次增多、检验量加大，迫切需要利用信息化手段科学管理家免状态，快速准确地提供上述信息，对实现热原实验中家免的全生命周期管理、热原实验全过程可追溯具有重要的意义。1热原实验全过程管理系统构建思路1.1热原实验管理当前存在的不足热原实验管理现常采用检验人员手动登记兔卡的方式，每张卡片登记一只家兔的编号、体重、基础体温、升温、降温、检品编号、检品名称等相关信息。每次实验结束后，检验人员将实验数据（体重、体温等）记录在卡片上，计算并判断家兔是否符合规定，记录实验结论。再次实验前，根据上次实验结论和上次实验间隔时间进行计算判断，依据兔卡挑*基金项目江苏省药品监管科学研究计划项目（2 0 2 2 13）作者简介钱鑫，男，高级工程师E-mail：q i a n x i n j s i f d c.o r g.c n*通信作者汪玉馨，女，副主任药师E-mailwyx_收稿日期2023-09-04修回日期月2 0 2 3-11-13选当天实验的可用家兔。而随着检品量增大，家兔数量增多，现有兔卡记录方式存在诸多问题：无法有效、准确、快速地追踪每只兔子的状态；实验完成后，计算和判定实验结论耗时较多，且其准确性值得商椎；纸质卡片不易保存，数据登记处理繁琐；查询对比筛选异常家免数据过程复杂。1.2系统工作流程图对热原检查法进行过程梳理，形成实验工作流程图（图1），明晰实验用家兔所经历的迁人、新兔挑选、初复试判断、初试和复试等多个环节。热原实验过程通常为两条路径：初试结束即得出结论：开始实验一初试一初试结论（符合/不符合规定)一实验结束；初试后需进行复试：开始实验一初试一初试结论（需进行复试）一复试一复试结论（符合/不符合规定）一实验结束。本系统以热原实验过程为主线，定义了热原实验家免生命周期中可用、48 h等待、复试等待、2 周等待、可复用、需重新挑选、待处理、已处理的8 种状态。1.3系统架构设计本系统设计了包括数据采集、实验管理、状态控制和信息存储查询4个模块，如图2 所示。各个模块之间相互关联，数据共享，实现了热原实验的可追溯性和可分析性，为热原研究和实验的综合分析提供了完整、可靠的数据。2热原实验全过程管理系统模块功能2.1数据采集模块数据采集模块通过测温工具自动采集家兔体温，记录保存相应数据。包括新免挑选数据单元和热原实验数据单元，分别用于获取新免挑选实验数91PharmaceuticalandClinicalResearch药学与临床研究药新购家兔迁入根据提醒手动选择挑选新兔挑选新兔挑选需重新挑选区超出7 天超出3周挑选后7 天挑选条件实验3周内符合不超出7 天不超出3周编号入笼入选可用库入选复用库从可用库和复用库初复试判断新购家兔迁入输入检品唯一号选取家兔初/复试初试进入初试环节需复试检品需进行复试该组3只家兔热原实验全过程管理系统初试结束复试等待取3只家兔初试过程符合检品符合规定该组3只家兔判断条件1实验结束可复用是获取实验数据不符合检品不符合规定该组3只家兔比较该组实验结束待处理家免的体温是进入复试环节不符合检品不符合规定家兔性命实验结束周期结束另取5只家兔-复试过程判断条件2-两组8 只兔子获取实验数据待处理符合检品符合规定实验结束比较该组兔的体温两组8 只兔子否家兔升温0.648小时等待区后续处理体温是实验48 小时后2周等待区实验2 周后表示热原实验流程管理主线表示家兔生命周期管理辅线图1热原实验工作流程据和热原实验数据。新免挑选实验数据包括新购人家兔的基本信息、挑选时间、家兔体重、最高体温、最低体温等；热原实验数据包括实验各阶段的实验检品信息和实验时间，以及预设时间内家兔体重、最高体温、最低体温以及平均体温等2.2实验管理模块实验管理模块根据数据采集模块中的数据信息，完成实验各阶段数据的更新、处理、分析、保存和实验结论，用于实验过程跟踪管理和处理分析实验数据。实验管理模块主要包括新免挑选单元、热原实验单元、处理提示单元和重新挑选单元等4个部分。新免挑选单元用于新购家免挑选实验，根据新购入家免的基本信息以及预设时间内家兔的平均体重、最高体温和最低体温，对实验数据自动判断，得出新兔挑选实验结论。对于符合要求的家兔，放人对应空笼，记录数据并保存，开始家兔的生命周期管理；对不符合规定的家免，显示提示信息热原实验单元用于跟踪并记录热原实验数据，实现初/复试实验阶段判断以及初/复试实验结果判断，得到实验检品在实验各阶段的实验结果。根据实验检品信息中的检品唯一号，自动判断当前检品的实验环节并提示。可用家兔选择列表框采用复选模式按“可用”和“可复用”分组列出所有可用于实验的家兔号。根据初试需要选择3只家兔和复试需另选择5只家免的规定，系统自动限制可选实验家兔的数量。实验结束后，检验人员录入所选家兔对应的实验数据（体重、均温、升温、降温），系统自动进行判断分析，得出实验结论，见图3。处理提示单元用于对实验中意外死亡、自然死92Feb;32(1)热原实验计算机管理系统开发与应用2024数据采集模块新免挑选数据单元热原实验数据单元新兔挑选单元新兔挑选实验管理模块初/复试实验阶段判断热原实验全过程智能化管理系统热原实验单元初/复试实验结果判断处理提示单元重新挑战单元状态控制模块兔笼状态单元家兔状态单元信息存储查询模块检品查询单元免笼查询单元兔号查询单元图2热原实验计算机管理系统架构检品唯一丹Js2023Yx00ol品名称：买雅过程初试复试买边日期：2023年11月3日热择产轻家绝（3只）微谢记条该检品设育实验记录，进入初试3-04-623-T-043-05-053-09-043-10-04312-1T实验结巢3-16-053-17-05$-20-043-21-043-25-4-27-04确角定蛋新逸择实验记录（初试）免号厂家体量升温断结巢免免3刘斯结康保存记录图3热原实验单元亡或处死的家免，执行相应处理操作并记录结果，从而形成家兔生命周期管理的闭环。重新挑选单元用于判断家兔是否符合重新挑选条件，将挑选超过7 天的家免、进入复用库且实验时间超过3周等符合重新挑选条件的家免，进入“需重新挑选区”进行重新挑选实验，系统自动提醒，并触发状态变更。根据自动测温工具传出的数据，读取/录入重新挑选实验日期和实验数据（体重、体温最高温、体温最低温），系统自动判断，得出挑选实验结论。符合规定的家兔进人可用库，不符合规定的家兔进人待处理区，生命周期结束，2.3状态控制模块状态控制模块用于实验过程中家免生命周期中状态的变化管理。该模块功能为自动化后台运行，每次运行应用程序或者数据更新时，根据当前日期与上一次实验的日期，自动计算并更新每只家兔的当前状态。根据全生命周期的8 种状态分区显示家兔的状态，包括当前兔笼状态显示和家兔状态显示两部分，通过图标列表方式逐一排列出兔笼，并用不同颜色区分，灰色表示空笼，显示笼号，如果不为空笼，则显示当前家兔的状态所对应的颜色，同时显示兔号（年号-笼号-笼中序号 距上次实验的天数1）,见图4。新免挑进2免子总数量114562禧2 426可用414482592附93-040217天3307-0417天33-08-0513天1309047天13160421天3-12471211-17-0天天2-4利-147天1特处乐23-29:0412133-2-04(5天）3-35-0517天33-04121天）3-38-0117天13-21:天-53-02天3457011013-40-01F9天！天3-63-04天3-64-013513-6:015天361017天3-69-m1MAT4-0117313-760117天13-76-01711-78-0117天3-50-011天13-84-1123-00113元3-8-013天13-02-071-02-04117天13-05-05107天3-0F-041T天33-70-0118-1-018大3-72-013-520118385-0118天1中图4状态控制模块2.4信息存储查询模块信息存储查询模块用于查询实验记录和免笼记录，从检品、家兔、兔笼等多维度进行实验记录查询比对，包括检品查询单元、免笼查询单元和兔号查询单元。该模块可从检验样品维度来查询检品受试动物兔号及每只兔子生命周期内的全过程数据，包括挑选记录、实验过程、实验记录、实验结论等详细信息（图5）；也可从兔笼维度来查询该兔笼中生存过的所有家兔信息，以及每只兔子生命周期内的全过程数据（图6)；也可从兔号维度，查询家兔所属的笼号及所对应的检品信息，以达到实验过程、家兔全生命周期可追溯的目的。检品唯一号JS2022YX0197询共验记菜记卖号检品唯一母检品名称记灵添加时间278J52022YX0197木糖注射液复试特合规定2022/4/614:39:29实特结果记母免号厂家重均温升递实验结果实验日期加记梁时间2662-11-01恒泰3.3538.720.20.1医待夏试一复试持合2002-03-292022/3/30-10213:022662-14-01恒来3.8238.940.0610.05等待复试-复试符2022-03-292022/3/3010:13:02图5检品查询3讨 论本系统于2 0 2 1年3月完成1.0 版本的开发，通过定义家兔状态名称、建立计算判定模型、开发实93PharmaceutioclinicalResearch药学与临床研究药药事管理童香免笔记笼号：7家免信息兔号状态生产厂家记录时间死亡时间死亡类型死亡原厨1-07098恒泰2021/10/1314:18:062021/10/2013:14:48自然死亡21,10.1107-108恒泰2021/10/2014:11:112022/2/89:30:25处死2-07-0182022/2/2214:58:292022/4/2814:13:14处死2-07-028莱芙2022/5/1714:24:242022/6/2911:07:27自然死亡A挑选记录体重最高温最低温挑选实验结果挑选实验日期添加记录时间2.439.1138.76特合规定2022-02-222022/2/2214:58:292.9239.438.93不符合规定2022-04-132022/4/1314:18:092.939.539.22符合规定2022-04-202022/4/2014:08:552.8339.3539.07符合规定2022-04-282022/4/2813:41:04实验记录实验3次记录号检品唯一号检品名称类型结果记录添加时间州26IS2022YX0192未精注射时液切试洪#入复试2 0 2 2/3/30 10313102260JS2022YS0101醒脑静注射液初试符合规定2022/3/1814:21:09254JS2022YX0102通关藤注射液初试符合规定2022/3/114:30:51实验结果记录号体重均温升温降温实验结果实验日期添加记录时间2663.2139.1710.620等待复试.：2 0 2 2-0 3-2 92022/3/3010:13:022603.0239.050.380符合，48 2 0 2 2-0 3-182022/3/1814:21:102542.9239.090.060.09符合，48.2 0 2 2 0 30 12022/3/114:30:52图6兔笼查询验结果自动判定和家兔状态变化动态显示等功能，实现热原实验全过程可追溯及家兔免全生命周期管理的监管要求。在实际使用过程中，经过反复验证，热原实验准确性明显提高，检验人员不再需要通过繁杂的过程计算得出结果，系统可自动判定检验结果和实验家免的状态，减少了因人为疏忽而造成的选兔出错、结果判定错误等情况发生；有效缩短了筛选家兔、跟踪家兔状态和实验结果判定的时间，平均每次实验可节约12 小时，显著提升了检验人员的工作效率；简化和规范了热原实验的流程，使筛选家免的过程不再依赖检验人员的个人习惯、主观判断；方便查询实验记录，通过多维度查询功能的运用，对实验过程进行回溯，对实验数据进行比对，为热原研究和实验的综合分析提供了完整、可靠的数据。随着系统的深入应用，课题组在使用过程中也发现了需要改进的地方，如进一步细化工作流程，持续改进数据来源和可视化，下一步将继续优化设计，对系统进行代升级，以满足检验的需要，促进监管工作的规范化、科学化。参考文献1唐兴梅，周建明，姚青，等不同使用次数的实验用兔对热原的灵敏度考察 J.当代医药论丛，2 0 14，12(1):182-3.2国家药典委员会中华人民共和国药典：四部 S.北京：中国医药科技出版社，2 0 2 0：17 8.3吕栋，杜雅娟，马迎春，等正常体温家兔连续实验后对热原检测数值的影响 C】中国药学会第四届药物检测质量管理学术研讨会资料汇编，厦门：中国药学会,2 0 17:2 15-7.4】钱鑫，王瑶，李晓洁，等一种热原实验全过程智能化管理系统：江苏省，CN113947306AP.2022-01-18.5 张潇，谭德讲，杜颖，等“动物实验室管理系统”软件的构建及功能 J.中国比较医学杂志，2 0 0 8，18(8):74-7.Development and Application of a Computer Management System for Py-rogen Test*QIAN Xin,WANG Yuxin,WANG Yao,LI Xiaojie,NI Lei,MENG Changhong,ZONG Weifeng,LIU Yang,SHI QingshuiJiangsu Institute for Food and Drug Control,Nanjing 210019,ChinaABSTRACTThe experimental process of pyrogen test was sorted out according to the 1142 pyrogen testmethod of the fourth part of the Pharmacopoeia of the Peoples Republic of China(2020 edition).Com-bined with practical experience,a management system was developed,which took the pyrogen test processas the main line and the rabbit state as the auxiliary line.The established computer management systemrealized the whole life cycle management of rabbits,the traceability of the whole process and results,andthe visualization of rabbit state management in pyrogen tests.KEY WORDS Pyrogen test;Process traceability;State management of rabbits;Computer management system