拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫的效果及对氨基酸代谢指标、电生理学指标及生活质量的影响.pdf

临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 32 期Effect of lamotrigine combined with sodium valproate in the treatmentof refractory epilepsy in children and its influences on amino acidmetabolism index,electrophysiological index and quality of lifeKANG Lili,BAI Yun*,NIU Jinlong,XI Yani,SHANG Jiaojiao(the Peoples Hospital of Yuyang District/Yulin Childrens Hospital,Yulin 719000,China)ABSTRACT:Objective To explore the effect of lamotrigine combined with sodium valproate in the treatmentof refractory epilepsy in children.Methods A total of 56 children with refractory epilepsy admitted in ourhospital from August 2019 to August 2021 were selected as the research objects.According to the randomnumber table method,the children were divided into control group(sodium valproate treatment)and studygroup(lamotrigine combined with sodium valproate treatment),with 28 cases in each group.The therapeuticeffects of the two groups were compared.Results The total effective rate of treatment in the study group washigher than that in the control group(P0.05).After treatment,the levels of glutamic acid(Glu)and asparticacid(Asp)in the two groups decreased,and the levels of glycine acid(Gly)and 酌-aminobutyric acid(GABA)increased,and those in the study group were better than the control group(P0.05).After treatment,theamplitude of P300 in the two groups increased,the latency of P300 shortened,the amount of epilepticdischarge and the number of 琢 waves decreased,and those in the study group were better than the controlgroup(P0.05).After treatment,the scores of cognitive function,emotional function,social function andphysical function in the two groups increased,and those in the study group were higher than the controlgroup(P0.05).Conclusion Lamotrigine combined with sodium valproate is effective in the treatment ofrefractory epilepsy in children,it can correct amino acid metabolism index,improve electrophysiologicalindex,improve quality of life,and has good safety.KEYWORDS:children;refractory epilepsy;lamotrigine;sodium valproate拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫的效果及对氨基酸代谢指标、电生理学指标及生活质量的影响康莉莉，白芸*，牛锦龙，席亚妮，尚姣姣（榆阳区人民医院/榆林市儿童医院，陕西 榆林，719000）摘要：目的 探究拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫的效果。方法 选择 2019 年 8 月至 2021 年 8月本院收治的 56 例难治性癫痫患儿为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组（丙戊酸钠治疗）与研究组（拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗），每组 28 例。比较两组的治疗效果。结果 研究组的治疗总有效率高于对照组（P约0.05）。治疗后，两组的谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）水平均降低，甘氨酸（Gly）、酌-氨基丁酸（GABA）水平均升高，且研究组优于对照组（P约0.05）。治疗后，两组的 P300 波幅均增大，P300 潜伏期均缩短，癫痫样放电量、琢 波数量均减少，且研究组优于对照组（P约0.05）。治疗后，两组的认知功能、情感功能、社交功能及身体机能评分均升高，且研究组高于对照组（P约0.05）。两组的不良反应总发生率无显著差异（P跃0.05）。结论 拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫效果较好，可纠正氨基酸代谢指标，改善电生理学指标，提高生活质量，且安全性良好。关键词：小儿；难治性癫痫；拉莫三嗪；丙戊酸钠中图分类号：R742.1文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)32-0077-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202332020作者简介：康莉莉（1989），女，主治医师，学士。研究方向：儿童神经内科方面。*通讯作者：白芸，E-mail:.临床医学难治性癫痫多指癫痫患者采用正规抗癫痫药物合理治疗后病情未得到有效控制、持续数年未好转，77-临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 32 期其可发生于各个年龄段，但是儿童期患病率明显较高。小儿难治性癫痫的临床症状与癫痫相似，但病情进展严重时会损伤患儿的神经功能，甚至对其智力、精神状态产生不良影响，对患儿及家庭均可造成巨大伤害，因此积极寻求控制病情的有效治疗方案极为重要1。目前，抗癫痫药物是治疗小儿难治性癫痫最主要的方法，其中丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药物，适用于对其他药物反应不显著的患儿，但单一用药效果尚不满意2。研究显示，当传统抗癫痫药物的剂量达患儿最大耐受度仍不能有效控制癫痫症状或患儿无法耐受药物副作用而终止治疗时，可选用新型抗癫痫药物联合治疗3。拉莫三嗪是一种新型、强效抗癫痫药物，可抑制突触前膜兴奋性氨基酸谷氨酸释放，同时具有脑保护作用。已有文献指出，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫的效果显著4。基于此，本研究进一步探究联合用药对患儿氨基酸代谢指标、电生理学指标及生活质量的影响，旨在为联合用药提供更多支撑依据，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选择 2019 年 8 月至 2021 年 8 月本院收治的56 例难治性癫痫患儿为研究对象，按照随机数字表法将其分为研究组与对照组，每组 28 例。研究组男15 例，女 13 例；年龄 3耀12 岁，平均（6.73依1.59）岁；病程 1耀5 年，平均（2.46依0.83）年。对照组男 16 例，女 12 例；年龄 4耀11 岁，平均（6.90依1.71）岁；病程 1耀6 年，平均（2.35依0.94）年。两组的一般资料无明显差异（P跃0.05）。本研究符合 赫尔辛基宣言 的要求；患儿监护人均同意并签署知情同意书。纳入标准：符合小儿难治性癫痫的诊断标准5，经临床症状体征、脑电图等检查确诊；曾接受过 2种及以上的一线抗癫痫药物治疗，但疗效不理想；能配合治疗，依从性良好。排除标准：合并免疫系统疾病；存在肾、心、肝、肺等重要脏器功能障碍；对本研究所用药物过敏；合并代谢性疾病；中途退出本研究。1.2 方法对照组给予丙戊酸钠治疗。口服丙戊酸钠口服溶液厂家：赛诺菲（杭州）制药有限公司；批准文号：国药准字 H20041435，体重逸20 kg 患儿，以 400 mg/d为初始剂量，维持剂量 20耀30 mg/（kg d），若症状未得以控制，可间隔性加药至 35 mg/（kg d），一般在2周后加至目标剂量；体重约20 kg 患儿，维持剂量20 mg/（kg d）。用药过程中需监测血药浓度，控制在50耀100 滋g/mL。研究组给予拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗。丙戊酸钠用法用量同对照组。口服拉莫三嗪片（厂家：DELPHARMPOZNANSPOLKAAKCYJNA；注册证号：H20160513），前两周剂量为 0.15 mg/（kg d），1次/d；随后 2 周剂量为 0.3 mg/（kg d），1 次/d；之后每隔 1耀2 周增加 1 次剂量，最大增加量为 0.3 mg/kg，直至症状得以控制。一般最佳维持剂量为 1耀5 mg/（kg d），分 1耀2 次服用。两组均持续治疗 6 个月。1.3 观察指标及疗效评价标准（1）临床疗效。参照 Engel 分级标准：玉级为癫痫发作得以完全控制；域级为癫痫发作次数减少跃90%；芋级为癫痫发作次数减少 50%耀90%；郁级为癫痫发作次数减少约50%6。治疗总有效率=（玉级例数+域级例数）/总例数伊100%。（2）氨基酸代谢指标。分别于治疗前、后留取患儿脑脊液，储存于-80 益环境中待检。采用贝克曼6300型氨基酸分析仪检测谷氨酸（glutamic acid,Glu）、天冬氨酸（aspartic acid,Asp）、甘氨酸（glycine acid,Gly）及 酌-氨基丁酸（酌-aminobutyric acid,GABA）水平。（3）电生理学指标。分别于治疗前、后采用上海涵飞医疗器械有限公司提供的丹麦丹迪 keypoint 全功能肌电诱发电位仪检测头顶中央中线处的 P300波幅及潜伏期；同期采用上海聚慕医疗器械有限公司提供的日本光电 EEG-1200C 脑电图仪检测癫痫样放电量（20 min 内）、琢 波数量（30 s 内）。（4）生活质量。分别于治疗前、后采用癫痫儿童生活质量评定量表（Quality of Life in Children withEpilepsy-16,QOLCE-16）评估患儿的生活质量，量表包含认知功能、情感功能、社交功能及身体机能 4 个维度，每个维度包含 4 个条目，各条目采用 1耀5 分的 5 级评分法评分，量表由患儿监护人填写，将各维度所得分数进行标准化转换成百分制。分数越高说明生活质量越高7。（5）不良反应发生情况。统计对比两组患儿用药期间的头痛、皮疹、恶心、眩晕、嗜睡等不良反应发生情况。1.4 统计学方法采用 SPSS21.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，用 t 检验，以 P约0.05 为差异具有统计学意义。78-临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 32 期表 1两组患儿的临床疗效比较（n=28，n/%）组别玉级域级总有效率对照组15/53.575/17.8671.43研究组17/60.719/32.1492.86字2/P5.965/0.036芋级5/17.862/7.14郁级3/10.710/0.00表 2两组患儿治疗前、后的氨基酸代谢指标比较（n=28，x軃依泽，滋mol/mL）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。组别GlyGABA治疗前治疗前治疗后治疗前治疗后对照组93.47依22.3525.13依8.4633.52依6.71*18.96依5.0427.83依6.39*研究组94.06依25.1826.04依7.9141.29依8.15*18.71依5.3235.24依6.75*t/P0.093/跃0.050.415/跃0.053.894/约0.050.180/跃0.054.218/约0.05Glu治疗后82.11依16.93*73.04依15.19*2.110/约0.05Asp治疗前治疗后58.63依18.8948.12依19.05*58.14依19.7736.27依17.33*0.092/跃0.052.434/约0.05表 3两组患儿治疗前、后的电生理学指标比较（n=28，x軃依泽）注：与同组治疗前比较，*P约0.05。组别癫痫样放电量（次/20 min）琢 波数量（次/30 s）治疗前治疗前治疗后治疗前治疗后对照组2.71依0.5324.38依9.0616.71依7.54*36.95依6.2630.41依6.18*研究组2.82依0.4923.75依9.1310.28依7.01*37.14依6.5024.85依6.07*t/P0.806/跃0.050.259/跃0.053.304/约0.050.111/跃0.053.396/约0.05P300 波幅（滋V）治疗后3.35依0.67*4.19依0.81*4.228/约0.05P300 潜伏期（ms）治疗前治疗后361.94依37.83342.05依30.51*367.88依39.07319.84依32.09*0.380/跃0.052.654/约0.05表 4两组患儿治疗前、后的生活质量比较（n=28，x軃依泽，分）注：与同组治疗前比较，*P约0.05；与对照组治疗后比较，#P约0.05。组别社交功能身体机能治疗前治疗前治疗后治疗前治疗后对照组47.82依9.1553.74依7.6662.16依8.03*58.24依9.3571.36依9.55*研究组48.03依9.4854.10依7.9474.33依8.41*#57.39依9.6882.90依8.97*#认知功能治疗后59.37依8.44*70.21依8.63*#情感功能治疗前治疗后50.39依8.7160.25依8.57*49.88依9.0669.79依8.21*#2 结果2.1 两组患儿的临床疗效比较研究组的治疗总有效率高于对照组（P约0.05，表1）。2.2 两组患儿治疗前、后的氨基酸代谢指标比较治疗后，两组的 Glu、Asp 水平均降低，Gly、GABA水平均升高，且研究组优于对照组（P约0.05，表 2）。2.3 两组患儿治疗前、后的电生理学指标比较治疗后，两组的 P300 波幅均增大，P300 潜伏期均缩短，癫痫样放电量、琢 波数量均减少，且研究组优于对照组（P约0.05，表 3）。2.4 两组患儿治疗前、后的生活质量比较治疗后，两组的认知功能、情感功能、社交功能及身体机能评分均升高，且研究组高于对照组（P约0.05，表 4）。2.5 两组患儿不良反应发生情况比较研究组用药期间出现 1 例头痛，2 例皮疹，2 例恶心，不良反应总发生率为 17.86%（5/28），对照组用药期间出现 2 例头痛，2 例恶心，不良反应总发生率为 14.29%（4/28）；两组的不良反应总发生率无显著差异（字2=0.132，P=0.716）。3 讨论癫痫是儿童时期常见的一种由多种原因引起的脑神经元异常放电所致的以重复发作性、暂时性甚至刻板性中枢神经系统功能异常为特征的慢性综合征。癫痫的诱因包括皮质发育不良、先天性脑发育畸形、脑炎、围生期的缺氧缺血、遗传性代谢疾病等。虽然多数患儿经药物治疗后癫痫发作得以停止，但仍有部分患儿在药物治疗 6 个月至 1 年后癫痫发作仍难以控制，则被称为难治性癫痫8。对于此类患儿，药物治疗是目前临床达成治疗目标最主要、最直接的治疗手段。丙戊酸钠是临床常用于治疗癫痫发作的传统药物，其可通过降低神经元兴奋性而发挥抗癫痫作用，且耐受性较好。但有研究显示，难治性癫痫患儿在服用丙戊酸钠一段时间后，癫痫发作仍难以得到有效控制9。新型抗癫痫药物的研发初衷之一是为传统药物不能控制的难治性癫痫患儿提供临床治疗新希望，改善其生活质量及预后10。拉莫三嗪是目前临床应用较多的新型抗癫痫药物，将其作为难治性癫痫患儿丙戊酸钠治疗基础上的联合药物，能够有效弥补单一使用丙戊酸钠的局限，取得较为理想的效果11。基于此，本研究进一步展开探讨，希79-临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 32 期望从不同角度揭示其联合应用的优势。氨基酸代谢异常与癫痫发作有密切联系，神经系统中兴奋性氨基酸功能增强，抑制性氨基酸功能减弱，可导致突触传递增强，致使神经元过度兴奋而异常放电，从而诱发癫痫。而 Glu 和 Asp 属于兴奋性氨基酸，Gly、GABA 属于抑制性氨基酸，因此在难治性癫痫发生、发展过程中，Glu 和 Asp 水平会异常升高，而 Gly、GABA 水平会异常降低12。脑电图检查是判断癫痫患儿病情的重要依据，P300 电位监测可有效反映患儿脑发育状况与认知功能情况。癫痫发作过程中兴奋性神经递质的过度释放会造成神经元不可逆损害，再加上颞叶皮质脑组织代谢率过低、癫痫样放电增多等均会使脑组织出现损伤，从而对认知功能产生不良影响。癫痫样放电、琢 波产生越多说明患儿认知功能受损越严重，则 P300 潜伏期显著延长，而 P300 波幅显著减小13-14。本研究结果显示，研究组的治疗总有效率高于对照组（P约0.05）；治疗后，两组的 Glu、Asp 水平均降低，Gly、GABA 水平均升高，且研究组优于对照组（P约0.05）；治疗后，两组的 P300波幅均增大，P300 潜伏期均缩短，癫痫样放电量、琢波数量均减少，且研究组优于对照组（P约0.05）；治疗后，两组的 QOLCE-16 各维度评分均升高，且研究组高于对照组（P约0.05）；两组的不良反应总发生率无显著差异（P跃0.05），说明拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫可纠正氨基酸代谢异常，改善电生理学指标，提高生活质量，且安全性良好。原因分析如下。淤丙戊酸钠可通过抑制兴奋性突触钠离子通道，产生去极化现象，减少钙离子内流，从而稳定突触前膜，减少癫痫发作，具体表现为癫痫样放电量、琢 波数量减少；丙戊酸钠可作用于丘脑神经元的T 型钙离子通道，对钙离子具有抑制作用，而 Glu、Asp主要通过突触前钙离子依赖型电压门控通道释放，因此其可降低 Glu、Asp 水平，同时促进 Gly、GABA合成增加，进一步使神经元兴奋性降低，减少癫痫发作；丙戊酸钠可通过缓解病情、控制癫痫样放电、减少癫痫症状而改善患儿的认知功能，使得 P300 波幅增大，潜伏期缩短15。于拉莫三嗪同样可作用于电压依赖钠离子通道，抑制 Glu、Asp 与受体结合，控制癫痫的发作；电压门控性钙通道参与神经元兴奋性和传导性调节过程，并通过钙离子浓度变化影响第二信使系统实现神经保护作用，而拉莫三嗪可作用于电压门控性钙离子通道，降低钙调性细胞毒性，稳定过度兴奋的神经元，减少癫痫样放电量与 琢 波数量；拉莫三嗪还可通过减少突触前膜钙离子内流，以浓度依赖的方式抑制由 4-氨基吡啶诱导的皮质纹状体谷氨酸盐的释放，减少膜去极化，减少突触前膜对 Gly、GABA 的摄取，从而增加 Gly、GABA 水平16。二者联合用药，可发挥多重作用机制，起到增效作用，疗效较好，对氨基酸代谢异常、电生理学指标的改善效果显著，进而提升患儿的生活质量。综上所述，拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫效果较好，可纠正氨基酸代谢指标，改善电生理学指标，提高生活质量，且安全性良好。参考文献：1 韩玉增.儿童难治性癫痫易感基因的检测研究分析D.济南:山东大学,2020.2 陈平.人免疫球蛋白联合丙戊酸钠治疗小儿难治性癫痫J.深圳中西医结合杂志,2019,29(14):105-107.3 马建南,蒋莉.儿童难治性癫痫的治疗策略J.中国医师杂志,2017,19(8):1139-1143.4 周定富.拉莫三嗪联合丙戊酸钠对难治性小儿癫痫认知功能及炎症因子水平的影响J.长江大学学报(自科版),2018,15(4):20-21,70.5 中国抗癫痫协会.临床诊疗指南:癫痫病分册M.北京:人民卫生出版社,2015:45-52.6 钱静,何俊平,祝永杰,等.三维 PET-MRI 配准融合技术在儿童难治性癫痫术前评估中的初步应用J.中华神经外科杂志,2022,38(3):280-284.7 唐平,陆群峰,杨利灵,等.癫痫儿童健康相关生活质量特异性量表的汉化及信效度检验J.中华现代护理杂志,2021,27(29):3954-3958.8 牟荣芳,张荣艳,贾智育.3 种不同方式治疗小儿难治性癫痫的临床疗效及安全性分析J.检验医学与临床,2017,14(1):77-79.9 任波,韩晓莉,董艳萍,等.丙戊酸钠联合左乙拉西坦对小儿难治性癫痫的治疗效果分析J.中国实用医刊,2021,48(6):109-112.10 王栋梁,宋海栋,许可,等.新型抗癫痫药物临床应用研究J.中国医学科学院学报,2019,41(4):566-571.11 章慧,郑东,方雅秀,等.拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的疗效及对患者认知功能及外周血 NSE、MBP 的影响J.海南医学,2022,33(7):872-874.12 廖玉芳,岳建农,王淋丽,等.兴奋性氨基酸及其受体与转运体在抗癫痫药理学研究中的意义J.中国药房,2015,26(28):4007-4010.13 陈娇,刘晓鸣,刘娜,等.难治性癫痫患儿简单数学运算的反应时间及事件相关电位观察J.山东医药,2021,61(27):18-21.14 李妹清,廖惠映,李泳祺,等.丙戊酸钠对癫痫患儿脑电图的影响J.数理医药学杂志,2021,34(5):696-699.15 汤斌,蔡秀曲,徐海清,等.拉莫三嗪与丙戊酸钠对玉型钠离子通道 Na_v1.1 膜蛋白表达的影响J.临床医学工程,2019,26(3):301-303.16 尹明姬,池永学,李今子.拉莫三嗪对慢性癫痫大鼠海马PGP、MVP 表达及氨基酸含量的影响J.中国比较医学杂志,2019,29(9):49-54.80-