可吸收缝合线上市后不良事件风险分析研究.pdf

571Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2023 年 47 卷 第 5 期可吸收缝合线上市后不良事件风险分析研究【作 者】吴艳1,2，孙晓晴1，龚雪蕾3，李栋4，曾叶1,2，尹建兵1,2 1 浙江省医疗器械不良事件监测中心，杭州市，310009 2 浙江省医疗器械审评中心，杭州市，310009 3 云南省药品不良反应监测中心，昆明市，650106 4 国家药品监督管理局药品评价中心，北京市，100022【摘 要】通过检索汇总美国FDA、中国知网数据库，及2019年1月至2022年10月浙江全省范围内通过事发地上报和注册人所属监测机构报告两个方面来源可吸收缝合线临床使用不良事件风险数据，进行调查、分析和评价，获取可吸收缝合线临床使用主要风险因素。结果显示，主要风险因素为产品质量失效类因素、产品设计和材料选择，以及产品临床选择和应用、术后康复护理以及患者自身。进一步提出风险控制策略建议，以降低或减少该产品不良事件发生造成伤害的风险。【关键词】医疗器械；不良事件；风险；可吸收缝合线【中图分类号】TH77；F203【文献标志码】A doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2023.05.020Risk Analysis and Study of Post-marketing Adverse Events for Absorbable Sutures 【Writers 】WU Yan1,2,SUN Xiaoqing1,GONG Xuelei3,LI Dong4,ZENG Ye1,2,YIN Jianbing1,2 1 Center for Medical Device Adverse Events Monitoring of Zhejiang,Hangzhou,310009 2 Center for Medical Device Evaluation of Zhejiang,Hangzhou,310009 3 Yunnan ADR Monitoring Center,Kunming,650106 4 Center for Drug Reevaluation,NMPA,Beijing,100022【Abstract】ObjectiveTo investigate,analyze,and evaluate the risk data associated with the clinical use of absorbable sutures by retrieving and summarizing information from the databases of the US FDA and CNKI,as well as the adverse event reports related to absorbable sutures from January 2019 to October 2022 within Zhejiang province.The adverse event reports are obtained from both incident locations and monitoring organizations affiliated with the registrant.The aim is to identify the main risk factors associated with the clinical use of absorbable sutures.The key risk factors are potential product quality defects,product design and material selection,clinical selection and application,and postoperative recovery care including patients self-care.Risk control strategies are further proposed to reduce or minimize the risk of adverse events caused by this product.【Key words】medical device,adverse events,risk,absorbable suture收稿日期：2022-12-07基金项目：浙江省食品药品监督管理局财政专项项目（1823741）作者简介：吴艳，E-mail:通信作者：尹建兵，E-mail:文章编号：1671-7104(2023)05-0571-05料1。与常规非吸收缝线相比，避免了缝线材料过长时间保留造成不必要的组织炎症反应和机体排异反应，并免去了拆线麻烦。可吸收手术缝线作为手术缝合领域应用最为广泛的一类重要人体可植入材料，随着临床使用越加广泛，作为机体异物，不可避免会引起一定的组织炎症反应、机体排异、创伤愈合滞后、增大创面感染和并发症等伤害风险。如缝线材料中高分子链降解过快，创伤组织尚未愈合，可能造成创口崩裂、组织内出血，甚至大出血的风险，导致增加再次或多次医疗0 引言可吸收缝合线（absorbable sutures），是指在手术缝合中植入人体组织后，通过体内的酶解或水解，降解成为可溶性小分子产物，易被机体吸收后逐步排泄出体外，且无须拆线的一类新型缝合材 572Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2023 年 47 卷 第 5 期干预或介入后的使用风险；缝线材料中高分子链降解过慢，机体组织中长期残留的缝线材料可能导致组织产生无菌性慢性炎症反应，造成创伤修复迟滞2。因此，对可吸收缝线开展安全研究具重要意义。1 一般资料1.1 国内可吸收缝合线产品上市情况截至2022年10月31日，在国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）官方网站3采用“吸收”“缝合线”“缝线”关键词检索和筛选，获取有效医疗器械注册证信息108条，涉及：国内注册人34家，有效注册证书49张；国外注册人16家，有效注册证书59张。从上述检索中的适用范围分析来看，多数表述为常用于按软组织缝合和/或结扎，但不能用于心血管和神经组织的缝合。本研究所涉及可吸收缝合线在我国2002版医疗器械分类目录中按类6865医用缝合材料及黏合剂中可吸收缝合线产品，在2017版医疗器械分类目录中按类02-13-06可吸收缝合线产品，属于“植入人体，对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制”类的医疗器械。1.2 国内可吸收缝合线分类按缝线材料来源分为天然材料可吸收缝合线4和合成材料可吸收缝合线。天然材料主要有肠线、胶原类纤维、甲壳素（chitin）和壳聚糖（CS）；合成材料目前多为人工聚合物类，如聚乙交酯可吸收缝线（PGA）、聚乳酸可吸收缝线（PLA）、其聚乳酸羟基乙酸可吸收缝线（PLGA）、聚对二氧环己酮（PDS）等，国内多数可吸收缝合线材料均采用聚乙交酯可吸收缝线（PGA）加工而成。1.3 可吸收缝线特点作为用于封闭伤口以及在伤口愈合期间提供有效抗张强度的生物可降解短期可吸收植入物（24 h 30 d）中的缝线应具备4点基本要求：降解稳定、可预测，即在体内降解吸收期内，缝线抗张强度可维持梯度递减5，直至可支持伤口的最终愈合6；良好的生物相容性，与人体具有组织适应性、生物相容性良好，无毒、副作用特性或干扰机体的免疫机制，不损害邻近组织7。如部分材质缝线线体具有抑菌性，可抑制创口部位细菌等微生物生长，同时诱导创伤组织生长，促进创口愈合；稳定可靠的产品质量，即应具有满足临床使用要求的机械强度、延伸度，柔韧性良好，具有好的弹性、结性的稳定性和牢固性良好，有一定的湿润强度和摩擦系数；可以彻底进行消毒杀菌处理；需要时，应使用安全的染色剂染色；打结性能良好，在缝合和打结时，操作要方便。2 可吸收缝合线不良事件信息来源2.1 浙江省内不良事件数据信息2019年1月1日至2022年10月31日，笔者收集整理了浙江全省范围内通过事发地上报和注册人所属监测机构报告2个来源的107例全部为聚乙醇酸（PGA）材质可吸收缝合线产品不良事件。为了便于进行数据统计和分析，笔者根据上报报告中事件陈述内容进行了相应规整：（1）故障类：凡涉及“包装配件不符（有增加、减少等）、包装破损；包装内针头钝、针尖变形、有倒钩；缝针变形、弯曲、无法缝针；缝线线体不光滑、毛糙、颜色发红、线体粗、缝线中有死结等”表述规整到“质量失效类（包装内针头钝、针尖变形、有倒钩、针偏大/偏小；缝线线体不光滑、毛糙、颜色发红、线体粗、缝线中有死结等）”；凡涉及“术前和术中的缝线断裂、缝针断裂、缝针或缝线断成多节、缝线一次或多次断裂等”表述规整到“断裂类（如缝线缝针断裂等）”；凡涉及“针线分离、有针无线、有线无针等”表述规整到“材料分离类（如针线分离、材料完整性问题等）”。（2）伤害类：凡涉及“术后缝合处发生的，如：感染类（患者发热、缝合处化脓或溢脓、缝合处溃烂、皮肤溃疡样等）、炎症类（各类红肿、红肿有压痛、红肿热痛、小脓点、切口发红伴刺痛感等）、缝合线吸收失效类（规定期限不吸收、少量吸收、部分未吸收、完全未吸收或吸收延迟等）等导致要求医疗介入或者手术介入类伤害”表述规整到“生物相容性问题”；凡涉及“术后缝合处发生的，如：伤口硬结、伤口部分或全部裂开、愈合延迟等导致不需要医疗介入或者手术介入类伤害”表述规整到“愈合不良”；凡涉及“术后缝合处发生的，如：缝合处渗血、渗液、渗血渗液等导致不需要医疗介入或者手术介入类伤害”表述规整到“其他（伤口渗液等）”。可吸收缝合线（GAM）不良事件表现情况统计，如表1所示。2.2 美国FDA MAUDE数据库检索信息通过对美国FDA近3年涉及可吸收缝合线的有关不良事件监测数据（manufacturer and user facility device experience,MAUDE）进行检索、统计、分析，以报告代码GAL对应天然材质类缝合线、GAM对应聚乙醇酸缝合线（PGA）、GAN对应合成缝合线（非PGA）为筛选条件，检索MAUDE数据库573Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2023 年 47 卷 第 5 期2019年1月1日至2022年10月31日上报的医疗器械不良事件，共下载8 378条目，并以此为基础开展数据汇总（见表2）。表1 可吸收缝合线（GAM）不良事件表现情况统计Tab.1 Statistics of adverse events of absorbable suture(GAM)类别不良事件表现例数占比（%）故障类断裂类（如缝线缝针断裂等）3936.45材料分离类（如针线分离、材料完整性问题等）2422.43质量失效类（包装内针头钝、针尖变形、有倒钩、针偏大/偏小；缝线线体不光滑、毛糙、颜色发红、线体粗、缝线中有死结等）87.48包装存在破损、包装无标签、材料破损类43.74伤害类生物相容性问题1312.15愈合不良1614.95其他（伤口渗液等）32.80合计107100表2 可吸收缝合线不良事件表现情况统计Tab.2 Statistics of adverse events of absorbable suture不良事件表现可疑不良事件例数合计占比（%）GAMGANGAL断裂类（如缝线缝针断裂等）4 3116315535 49565.59材料分离类（如针线分离、材料完整性问题等）553501127158.53包装存在破损、材料破损类4400440.53运输问题36238324325.16生物相容性问题1518792382.84愈合不良1660161822.17其他（伤口渗液等）1 067921131 27215.18合计6 6548199058 378100.002.3 国内文献检索中不良事件信息通过国内CNKI等数据源，以“可吸收缝合线”“不良事件”“可吸收”“缝合”为关键词，检索时限为2010年1月1日至2022年10月31日，共有123篇文献涉及可吸收缝合线产品的应用资料，其中以眼科、外科和妇产科可吸收缝合线临床治疗应用报道最多。主要有5个方面伤害类不良事件（规整规则同本研究中2.1）：疼痛；术后炎症反应；伤口瘢痕、硬结；切口裂开、伤口感染、脂肪液化；其他可能的不良反应。3 不良事件原因分析及改进意见通过对浙江省内可吸收缝线使用医疗机构、省内外注册人实地走访调研、查阅相关文献资料等方式，对本研究表1中涉及的主要不良事件开展原因分析，主要风险影响因素及应对如下：3.1 可吸收缝线质量失效类因素从表1数据统计中可以看出，断裂类（如缝线缝针断裂等）和材料分离类（如针线分离、材料完整性问题等）等质量失效不良事件占总不良事件报告数量的50%以上，而在表2美国FDA近3年的数据统计中，上述两类不良事件报告占比接近75%，可见产品质量失效是该类产品主要不良事件。临床上高比例可吸收缝合线质量失效因素主要来源于2个方面：一方面，该产品属于临床使用量相对比较大的一次性耗材产品（据笔者统计，2021年度浙江省内可吸收缝合线在二级以上医疗机构的使用量约为150万根），这就决定了该类产品出厂放行的方式为概率抽检后的放行，该方式也必然导致一定比例不合格品被放行出厂；另一方面，国内外生产企业在该产品加工生产设备、人员素质、原材料等方面还存在一定的差异，这同样增加了产品质量失效的概率水平。笔者通过走访省内多家可吸收缝合线使用单位和注册人了解到，临床使用过程中频繁发生缝线一次/多次断裂的情况，需要在手术中更换缝针/缝线，给手术操作带来不便，延长了手术时间，增加了感染发生概率。走访中还发现存在缝针和缝线不匹配造成的缝线一次/多次断裂的众多案例。MARUBASHI等8提出常规使用中缝线材料和缝针规格相匹配的重要意义；WANG等9提出采用适合缝针材料和缝合技术对促进创伤组织愈合和瘢痕减少的重要作用。SCHOENBERG等10在综述各类材质的可吸收手术缝线工作原理和优缺点后，提出了皮肤创伤修复中感染与手术缝线的关系。诸多研究都表明缝线材料、缝线与针相匹配等质量问题对手术的成功以及创伤修复有着重要的作用，这需要生产企业在缝线材料和规格型号选取、产品设计以及生产过程中严把质量关，提高产品质量合格率。3.2 可吸收缝线的设计和材料方面首先，可吸收缝合线的使用对机体而言就是异物侵入，机体必然会产生应激反应，表现为生物不相容574Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2023 年 47 卷 第 5 期或炎症等，这是侵入类医疗器械对机体的固有伤害。同时，从可吸收缝合线作为切口缝合特性来看，需要其在切口软组织之间建立联结，联结后产品有机高分子链将在一定时间内降解断裂成有机小分子，被机体吸收，从而促进切口愈合康复11。通过对国内注册的108条可吸收缝合线有效注册证中产品结构组成分析来看，由于物理强度需要，大多数可吸收缝合线由不同类型高分子合成材料和结构（如复丝）加工而成，该特性结构可能导致缝合线产品因生物相容性等因素发生切口炎症、疼痛、排异过敏等切口愈合并发症，这在很多国内外文献等检索信息中得到佐证：美国FDA近3年涉及可吸收缝合线的有关不良事件监测数据中聚乙醇酸缝合线（PGA类）材质的可疑不良事件报告比例约占总不良事件报告数的80%，本研究统计的近3年浙江省内127报告中涉及的缝合线材质全部为聚乙醇酸缝合线（PGA类），可见PGA类材质属可吸收缝合线不良事件涉事主要材质；ALAWODE等12 研究发现，由于细菌对缝合材料的黏附，患者的切口出现出血、组织反应性、伤口裂开和局部伤口感染的伤口愈合并发症，切口吸收缝合线组织反应率比不可吸收缝合线更高；SAYEED等13研究发现与可吸收缝线相比，非吸收性缝线的疼痛和触痛显著减少；王莲莲等14研究发现，聚乳酸类可吸收缝合线临床使用中存在如：缝线抗张机械强度不足、亲水性不够、降解产物偏酸性，以及分子链中缺乏活性功能基团4个方面的缺陷和不足。可见，从可吸收缝合线作为临床手术缝合中的一类异物侵入产品、产品的材质和特异性结构，加上其合成材料特点，使得伤口缝合后出现的“生物相容性问题、愈合不良、其他（伤口渗液等）”伤害类风险成为其固有风险。实际运用中，一方面，可通过注册人不断研发出更优生物相容性材质的可吸收缝合线；另一方面，可以通过符合诊疗规范的临床无菌操作、切合消毒、对症的药物干预、患处有效的康复护理等方式来降低上述固有风险。3.3 可吸收缝线临床选择和应用方面缝合针线手术操作方面风险也是直接关系到术后伤口感染、炎症、愈合不良等并发症非预期带入风险。该风险主要可能关联因素有：伤口缝合的大小环境、缝合针线的规格选择、缝合操作（包括医护人员对伤口/切口是否对合处理、选用缝合部位是否恰当、缝线打结时用力过大或打结不紧、伤口缝合的手法和缝合方式是否恰当等）缝合联合用械是否消毒等15。临床使用中，应根据患者机体创伤组织匹配相适应结构、性能要求的可吸收缝线16，如：上皮和肌肉组织仅需缝线的短期抗张强度支持（24 h 30 d），而肌腱和筋膜组织则需要缝线的长期抗张强度支持（30 d）；基于单丝结构缝线表面摩擦系数小，易穿过组织，同时与机体血液、组织液等体液接触面积少，可减少因损伤血管造成出血/大出血、组织感染、组织刺激和疤痕增生等伤害发生概率。因此，为避免过度刺激，保证愈合效果最优，在充分评价上述需要关注各类可能风险前提下，手术缝合应尽可能采用小规格单丝结构缝线；复丝结构缝线由于采用多丝或多股纤维材料经编织或扭曲工艺制成，柔韧性好，抗张强度高，在膀胱、胰胆总管等组织修复中，考虑处于尿液、胆汁等高盐度体液环境，推荐尽可能采用高抗张强度的复丝缝线，从而避免缝线因抗张强度不足提前崩断，造成创伤组织出血、大出血等风险的非预期 发生。另外，创伤机体组织愈合还可能受到患者自身、临床用药等其他多种因素共同影响，如患者个体差异（体质虚弱、易感染）、基础性疾病（呼吸系统疾病、肥胖、胶原疾病、营养不良）、恶性肿瘤药物（细菌毒素和类固醇等）使用等诸多因素。有文献报道，使用不匹配结构、功能和性能缝线会增加患者术后并发症和创伤修复滞后的风险17。因此，临床上应根据患者个体差异、创伤机体组织类别、组织修复速度、创伤机体组织的特征、术中及术后用药和潜在伤害（如并发症）等因素，综合评价患者和缝线等各种可行性、适应度和各类可能伤害风险，合理规范选择匹配结构、性能要求的可吸收缝合线。随着医疗机构的规范化培训的加强、医护人员素质的普遍提升、缝合线手术经验逐渐地积累，缝合操作的规范性和熟练度也一定会提高，从而使得此类术中可疑不良事件的发生率下降，这也从我省近4年不良事件数据中可吸收缝合线不良事件报告数量（2019年32例、2020年29例、2021年32例、2022年26例）的变化趋势中得到佐证。3.4 术后康复护理以及患者自身等其他方面术后护理及患者自身也是直接关系到术后伤口感染、炎症、愈合不良等方面的伤害类风险的因素。术后护理及患者方面的风险主要有：术后伤口部位的护理、患者个体差异、患者原患疾病、患者/患者家属认知水平、患者/患者家属对术后伤口的575Chinese Journal of Medical Instrumentation监 管 与 测 试2023 年 47 卷 第 5 期关注程度等18。随着国家对医疗器械上市后监管的日趋重视，以及社会整体生活水平和医疗水平的提高，患者术后情况反馈大数据的持续有效获取，该产品临床使用安全有效的风险评估将会得到进一步的数据和科技支持。4 建议从上述各类数据信息综合分析结果来看，可吸收缝线临床使用风险主要表现在产品质量失效类因素、产品设计和材料选择、产品临床选择和应用、术后康复护理以及患者自身等方面。为进一步降低或减少不良事件发生造成伤害的风险，建议采取以下风险控制策略。（1）建议生产企业加强可吸收缝合线产品材质方面的管控（如可吸收缝合线产品原材料质量控制、产品生物相容性过程控制等），重点加强缝线材质的质量研究、提升和控制。（2）建议使用单位加强缝合手术的规范操作（如根据患者切口等情况综合分析选用合适规格型号的缝合线、关注生产企业产品说明书中的注意事项等警示性信息等）、患者术后伤口的规范护理。同时建议加强对患者及家属的宣教，如可吸收缝合线常见的术后并发症的可能表现/后果和规范的术后预防措施，重点关注患者术后一周内伤口康复养护，降低产品术后非预期伤口愈合等方面的使用 风险。（3）建议监管部门继续加强各级药监部门在医疗器械上市后的监测工作全面宣传和培训，重点加强社会对医疗器械不良事件监测的正面引导，提高全社会对医疗器械上市后监测的认识，促进医疗器械产品的升级换代，确保医疗器械产品上市后被安全有效使用。参考文献1 杜晓东.不同类型缝线对成人肝移植术后胆道并发症的影响D.长春:吉林大学,2022.2 甘泽林,艾常华,庞凌坤,等.微创修补术中应用不同类型缝线对胃十二指肠溃疡穿孔患者早期愈合及安全性影响J.临床军医杂志,2021,49(5):573-575.3 国家药品监督管理局.医疗器械数据查询DB/OL.2022-12-01.https:/ 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