卡巴匹林钙联合用药在动物疾病防治中的应用.pdf

92卡巴匹林钙联合用药在动物疾病防治中的应用宋传敏1 秦甫英2 万 毅1（1.河南后羿制药有限公司，河南驻马店 463000；2.河南后羿实业集团有限公司，河南郑州 451162）摘 要：卡巴匹林钙是阿司匹林在溶剂中与钙盐、尿素络合制备而成的禽类解热镇痛消炎专用药，因易溶于水，具有禽类养殖给药方便，配伍使用效果极佳等优点，被广泛用于治疗各种细菌病毒混合感染引起的禽类发热疾病。本文综述了卡巴匹林钙的制备工艺，以及该药的物理、化学、药理、安全、耐药等特点，并对其联合用药的临床前景进行了重点展望，希望能进一步推广临床治疗感染禽类疾病的卡巴匹林钙。关键词：卡巴匹林钙；动物疾病；联合用药；安全保障问题。作者简介：宋传敏（1974）女，汉族，河南信阳人，硕士，兽医师，主要从事兽药的生产技术管理和兽药的临床使用研究工作。卡巴匹林钙化学名称双-(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲，是由阿司匹林先在钙盐中生成阿司匹林钙，再与脲在溶剂中生成稳定的晶体配合物1。卡巴匹林钙化溶于水后水解为乙酰水杨酸，在药理上有解热镇痛、消炎的作用。卡巴匹林钙在国外由荷兰 DSM 公司研制生产，国内最早将该产品引进动物养殖行业的是齐鲁动物保健品有限公司。目前，国外已批准使用，其安全性高、不留任何残留物、不需等待休药期。中国 2010 年批准该药在鸡上使用，2016 年批准在猪上使用。目前国内仅此一种解热镇痛消炎药通过了批准可供家禽、家畜口服。中国动物药典(2020 版第 1 部)对卡巴匹林钙有明确的质量标准，该药在畜禽饮水给药时具有易溶、易服用的特点，应用前景广阔。1 卡巴匹林钙的理化性质 卡巴匹林钙极易溶于水，溶水后pH值为 5.0左右，在胃肠内水解为水杨酸，能迅速吸收分布于全身组织，再经肾脏排泄。与碱性药物配伍联用会降低该药疗效。2 卡巴匹林钙的药理作用 卡巴匹林钙适用于一般感冒或流行感冒引起的发热而引起的疼痛、发热等病症的治疗。也可用于头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等轻微到中等程度的疼痛。卡巴匹林钙与阿司匹林药理作用相同，水解后降解产物为水杨酸，药理作用主要为治疗各种细菌病毒混合感染引起的畜禽发热疾病，保护胃肠黏膜、抗白肌病、抗惊吓与冷热应激。卡巴匹林钙可对环氧化酶和 NF-k 产生抑制作用，进而抑制体温升高因子前列腺素和炎性因子的产生。在使用卡巴匹林钙时，患病动物只会恢复到正常温度，而不会降低体温。前列腺素的存在也直接刺激了痛觉的感觉，并且有放大的作用，而该药可抑制前列腺素的产生，因此具有镇痛作用。在治疗心血管疾病时，阿司匹林很易导致胃黏膜受损，引发急性出血或胃肠黏膜损伤。而卡巴匹林钙可抑制血清水杨酸浓度的合成，抑制血清 TXB2 值的合成，不会对胃肠造成损害，对胃肠黏膜的刺激较小。卡巴匹林钙可通过降低炎性因子和炎性细胞为主的炎性介质(TNF-、IL-6、IL-1)，清除自由基等，因此改善微循环的效果十分明显，这也会减少猝死的发生。猪屠宰后的猪肌肉白，表面渗汁，此猪肉称白肌或水猪肉，该现象产生的原因是自由基过剩。卡巴匹林钙代谢物可以提高清除氧自由基、减少内源性氧化应激、增强抗外源性过氧化物的超氧化物歧化酶(SOD-3)和过氧化氢酶(CTL-2)以及两种谷酰甘肽(GST-4 和 GST-10)，从而抵御白肉类的生成。3 卡巴匹林钙的制备工艺 目前有 7 种方法可以合成卡巴匹林钙。第一种是阿司匹林、硝酸钙、尿素和氨气等制备法；第二种是阿司匹林、尿素和碳酸钙等制备法；第三种是阿司匹林、硝酸钙、尿素和氨水等制备法；第四种是阿司匹林、尿素和碳酸氢钙等制备法，第五种是乙醇、水杨酸、醋酐和碳酸钙等制备法，第六种是2023 年第 18 期 总第 106 期疾病防控93采用活性氧化钙、乙酰水杨酸和尿素等多种化学药剂制备法；第七种是阿司匹林、尿素、碳酸钙等制备法。制法 1：将阿司匹林、四水硝酸钙、尿素溶于丙酮与乙醇混合溶剂，室温通入氨气将pH值调整到7.1，搅拌结晶，制得卡巴匹林成品钙。该工艺存在的问题：作为混合溶剂的丙酮和乙醇难以分离，回收难度较大，生产难度较大；通入氨气反应在生产上不能很好地控制在终点上，因而具有很高的生产危险系数。制法 2：在水中溶解阿司匹林、尿素、碳酸钙等进行反应。反应完成后，在甲醇中加入所得的水溶液，pH 7.0 下析出卡巴匹林钙。这种方法操作安全、收益率高、成本低。但碳酸钙的水溶性较差，导致甲醇在反应后需要长时间的浸泡才能处理产品，生产周期因此而延长。制法3：溶剂用甲醇或乙醇。将阿司匹林、硝酸钙、尿素按顺序依次加入。将氨水缓慢加入室温，将 pH 值调整到7.2，即可制得卡巴匹林钙。这种方法的优点很多，包括易回收的溶剂(回收率为 93%)、稳定的产品质量(99.8%)、较高的回收率(95.0%)以及较低的成本。制法 4：在 0 30的水中分散阿司匹林和尿素，在搅拌条件下加入碳酸氢钙，反应时间 14 h，即得反应液。滤液，在有固体析出的情况下，经过减压浓缩，加入甲醇，pH 7.0 下静置养晶 1 3 h，在 0 5下，得到粒径 10 200m 的微晶粉末。将析晶以 100 1 000rpm 的速度搅拌 1 3 h，温度在0 5，可得到粒径 3 50m 的高结晶微晶粉末。本产品以水为溶剂，不含氨，环保性能好、稳定性好、制作周期短、制作费用低、过程简单、操作方便、利于制作。制法 5：在反应容器中依次加入乙醇、水杨酸、醋酐，开始搅拌，然后在加热至 60 65的同时，逐步向体系中加入碳酸钙。将碳酸钙全部加入后，保持反应保温 0.5 1 h，再降低温度至 25 30，最后得到混合液。将缚酸剂、纯水、尿素加入混合液中，反应 1 3 h 后停止。将混合液在反应结束后降温至15 20，再离心分离，得到固态。最终产物可由固体经乙醇洗涤后干燥而得。水杨酸、乙酸酐、碳酸钙、缚酸剂所选用的拘酸剂可从氨水、乙二胺类、乙醇胺类中任一种制取而成。加入碳酸钙的方法为将碳酸钙一分为二，以每次 1 2 倍于前一次的加入量，在固定的时间间隔内一次加入，需 2 3 h 完成全过程。制法 6：在反应容器中放入活性氧化钙和乙酰水杨酸，在温度为 5 15时，经研磨反应得到。反应结束由取样测得的 pH 值决定。将酸碱度改为 4.0，再将尿素颗粒或尿素溶液加入反应系统中，温度升高至 20 25，继续研磨反应 1 h。反应后得到卡巴匹林钙制品。制法 7：尿素溶于水，加阿司匹林，使其充分溶解后搅拌，即得尿素-阿司匹林溶液，再降温至 0 5，即成尿素-阿司匹林溶液。将氢氧化钙在 0 5的环境中均匀地分散到水中，并将尿素-阿司匹林溶液滴入溶液中。完毕，保持05的温度，搅拌 10 min 后过滤，滤液收集起来即可。将温度维持在 0 5，喷干后，可继续将滤渣用作下一步的反应原料。4 卡巴匹林钙含量检测 容量滴定法、UV 可见光分光度法、高效液相色谱法(HPLC)可用于卡巴匹林钙含量检测。兽药质量标准(2017 年版)规定了卡巴匹林钙原料药的含量测定采用容量滴定法，卡巴匹林钙可溶性粉的含量测定采用紫外光-可见光分光度法。由于容量滴定法的操作较为复杂，因此在判定时，当判断到终点时，可能会再次出现认为错误的情况。卡巴匹林钙含量测定采用高效液相色谱法，具有易操作、结果准确等特点。中国动物药典(2020 版)确立了测定卡巴匹林钙含量的高效液相色谱法(HPLC)，并增加了相关物质检查项目，将原水杨酸检查项目合并到相关物质检查项目中，使安全控制项目更完善、更合理。5 卡巴匹林钙在临床上的应用 卡巴匹林钙是一种安全使用剂量的非处方药，临床上用于动物安全性好。韩可可2等人在对猪进行卡巴匹林钙可溶性粉剂口服实验后发现，与正常给药组相比，血液学、血液生化学等指标并无明显差异。临床观察猪群后发现，猪群中毒症状及不良反应均未观察到，病理组织学检查也未发现异常情况，表明作为目标动物的猪，卡巴匹林钙安全性极高。孟芳3等用细菌内毒素致猪发热模型对猪进行安全性评价试验，按推荐剂量的 5 倍给药，结果是目标动物猪仍94安全无毒害。卡巴匹林钙在临床应用中起效快、生物利用度高、安全无残留、不产生抗药性，具有明显的优点。母猪每次给药 1 2 g，每日2 次；仔猪按每千克体重 2040 mg 的剂量施药，饮水或喂药均可。治疗鸡、鸭，应按病情每吨水加本品 50 100 g，连服 3 5 d，病情较重时可加量服用。卡巴匹林钙与四环素类抗生素盐酸多西环素配伍应用，主要用于上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、泌尿生殖系统感染、蜂窝织炎等引起的敏感革兰阳性菌及阴性革兰杆菌的感染。也用于支原体感染，如羌虫病、疟疾、霍乱、钩端螺旋体感染、斑疹伤寒等的治疗。与卡巴匹林钙联用可增强盐酸多西环素的抗菌、抗支原体作用，10%的盐酸多西环素与 50%的卡巴匹林钙混合或兑水联用，两药协同给药，可使多西环素治疗畜禽呼吸道疾病的效果明显提高。卡巴匹林钙也可和三代大环内酯类药物泰万菌素联合使用。泰万菌素是目前唯一能够真正抵达支气管腔的药物，并且对支原体起到杀灭作用。泰万菌素比泰乐菌素的抗菌力高出 5 10 倍，比替米考星的抗菌力高出 2 5 倍。将 25%50%的泰万菌素与 50%的卡巴匹林钙结合使用，对畜禽支原体病(如猪喘气病、鸡慢呼病)、猪蓝耳病、圆环病、猪增生性肠炎、感染性胸膜肺炎、链球菌病等高热传染病的治疗效果有明显的改善作用。卡巴匹林钙与广谱青霉素类的抗生素阿莫西林联合应用主要用于敏感细菌引起的感染，10%阿莫西林与 50%卡巴匹林钙联合使用，两药协同给药可显著改善上呼吸道感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌感染引起的疾病。卡巴匹林钙和氟苯尼考常配伍使用，具有广泛的抗菌谱和强效的抗菌功效。氟苯尼考能穿透血脑屏障，不与其他常用抗菌药物发生抗菌性交叉。氟苯尼考临床上主要用于敏感菌株，特别是呼吸道疾病引起的各种感染的治疗。采用 20%氟苯尼考和 50%卡巴匹林钙联合用药，对治疗猪气喘病、传染性胸膜性肺炎、萎缩性鼻炎、猪肺疫、链球菌病等疾病有明显的改善作用。卡巴匹林钙还可与清热解毒药牛磺酸配伍使用。50%卡巴匹林钙可与 5%的牛磺酸搭配使用，还能增强功效，有利于卡巴匹林钙在肝脏内的代谢，达到解热镇痛的功效。6 结语 目前，动物养殖业正逐步实现规模化发展，饮水用药等方式更加方便快捷，群体饮水用药等问题日益突出。在此趋势下，卡巴匹林钙作为目前国内唯一一种具有广泛临床应用前景的解热镇痛消炎类药物，具有广泛的应用前景。卡巴匹林钙作为一种新型兽用解热镇痛消炎药物，在动物疾病防治中联合应用，卡巴匹林钙口服吸收快、见效快、生物利用率高，其解热镇痛作用较强，不良反应较小，对胃肠黏膜的刺激作用不大，对胃肠黏膜的刺激作用也较小，广泛用于动物痛、热等病症的治疗。临床上常采用卡巴匹林钙与抗生素或抗菌药等配伍使用，治疗各种细菌、病毒感染或混合感染引起的发热性疾病。卡巴匹林钙制备工艺成熟、品质可靠、价格适宜、易溶于水、适合畜禽用水给药，应用前景广阔。在畜禽原发和继发混合感染疾病的防治中，根据药物相互作用，科学合理联合用药，产生协同或相加作用可以提高疗效。根据规模养殖场实际临床用药情况，本文探讨可卡巴匹林钙与其他药物联合使用配伍方案，以更好地发挥卡巴匹林钙的治疗效果，确保畜禽健康生产，保障食品安全。参考文献1 温芳,郝利华,张玉洁,等.中国兽药典(2020 年版)一部编制概述 J.中国兽药杂志,2022,56(7):25-29.2 韩可可,陈红,田玉柱,等.卡巴匹林钙在猪体内的药代动力学和安全性研究 J.广东农业科学,2016,43(1):125-129.3 孟芳,牛华星,郑莉,等.卡巴匹林钙对猪的解热效果及靶动物安全性试验 J.中国兽医杂志,2017,53(12):102-104.