抗结核药物致严重呕吐的病例分析与相关文献复习.pdf

DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-0017抗结核药物致严重呕吐的病例分析与相关文献复习*1杜 妍1，2*2，周 亮2，黄 丽3，文 隆1，刘晓慧1*31长沙市第一医院，长 沙 410005；2娄底市骨伤医院，湖南 娄底 417100；3株洲市中心医院，湖南 株洲 412000；【摘 要】结核病的治疗往往需要同时使用多种抗结核药物，这无疑增加了药物不良反应的发生概率。而抗结核药物所致药物不良反应轻则干扰结核病患者的规范治疗，重则损害脏器，甚至威胁患者生命。本文报告了 2 例抗结核药物所致严重呕吐患者的临床特点和处置情况，并通过复习国内外文献，对抗结核药物引起恶心、呕吐等胃肠道反应的影响因素、处置措施以及后续的抗结核治疗策略进行了深入分析，以期为类似情况的防治提供参考。【关键词】抗结核药物；严重呕吐；药物不良反应；文献复习【中图分类号】R 978.3；R 181.3+5【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1094-05Case Analysis of Severe Vomiting Caused by Anti-Tuberculosis Drugs and RelatedLiterature Review*1DU Yan1,2*2,ZHOU Liang2,HUANG Li3,WEN Long1,LIU Xiao-hui1*31The First Hospital of Changsha,Changsha 410005,China;2Loudi Orthopedic Hospital,Loudi Hunan 417100,China;3Zhuzhou Central Hospital Zhuzhou Hunan 412000,ChinaABSTRACTThe treatment of tuberculosis often requires the simultaneous use of multiple anti-tuberculosis drugs,which undoubtedly increases the probability of adverse drug reactions(ADRs).Mild ADRs caused by anti-tuberculosisdrugs can interfere with the standard treatment of patients with tuberculosis,and severe ADRs can cause damage to visceral organs or even threaten the patients life.This article reports the clinical characteristics and management of 2 patients with severe vomiting caused by anti-tuberculosis drugs.Through review on the domestic and foreign literature,the influencing factors and management measures of gastrointestinal reactions such as nausea and vomiting induced byanti-tuberculosis drugs,and the subsequent anti-tuberculosis treatment strategies are analyzed in depth so as to providereference for the prevention and treatment of similar situations.KEY WORDSanti-tuberculosis drugs;severe vomiting;adverse drug reactions;literature reviewAnti Infect Pharm,2023,20(10):1094-1098结核病是仅次于新型冠状病毒感染的第二大致死性传染病，2021 年估算中国结核病新发患者数为 78 万，发病率为 55/10 万1。在结核病治疗中，使用多药方案与不同严重程度的不良反应相关，其中胃肠道不良反应出现最早且发生率较高2-3。严重胃肠道不良反应影响患者的服药依从性和生活质量，甚至可能危及患者生命安全，因此临床需严密监控，早期识别并处理抗结核药物所致的胃肠道不良反应。本文分析了 2 例抗结核药物治疗后出现严重胃肠道不良反应的病例，以期为更好地进行抗结核治疗提供参考。【基金项目】*1湖南省科技厅科卫联合基金（编号：2023JJ60067）；长沙市第一医院院级课题（编号：Y2023-09）【作者简介】*2杜妍（1992），女，主管药师【通信作者】*3刘晓慧（1978），女，硕士，主任药师【电子邮箱】1 1病例摘要1 1.1 1病例 1患者，女，24 岁，身体质量指数为 17.8。因“咳嗽 10 d，气促 2 d”入院，患者既往体健，否认有肝炎、结核、传染病史，否认有外伤史、出血史。2021 年12 月 26 日，患者无明显诱因出现咳嗽，为阵发性咳嗽，以晨起时为重，无咳痰、无咯血，伴右侧针刺样胸痛，后胸痛逐渐缓解。2022 年 1 月 3 日突发胸闷、气促，症状逐渐加重，次日以诊断“右侧胸腔积液性质待定：结核？肺炎？肿瘤？”收治入院。查体：体温 36.5，脉搏 84 次/min，呼吸 20 次/min，血抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)杜 妍，等.抗结核药物致严重呕吐的病例分析与相关文献复习1094压 120/75 mmHg（1 mmHg0.133 kPa），双侧呼吸运动正常，右侧语颤减弱，右下肺叩诊浊音，右下肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音和胸膜摩擦音。胸腔B 超提示右侧胸腔积液，胸片示右侧胸腔积液并右下肺不张。入院后立即给予其经鼻导管氧疗，积极完善胸水常规、胸水生化和胸腔镜等相关检查，经验性给予盐酸左氧氟沙星注射液（0.5 g，q24h，静脉滴注)抗感染，余对症治疗。入院第 5 日，结合患者的临床症状、胸水常规和生化、影像学检查，诊断为结核性胸腔积液，停用盐酸左氧氟沙星注射液，加用利福平胶囊（0.45 g，q24h）、异烟肼片（0.3 g，q24h）、盐酸乙胺丁醇片（0.75 g，q24h）和吡嗪酰胺片（1.5 g，q24h）四联抗结核治疗，清晨空腹顿服以上药物，临床药师嘱患者服药后 2 h 再进食早餐；同时予葡醛内酯片（100 mg，q8h，口服）护肝治疗。入院第 6 日（即服用抗结核药第 2 日），患者出现明显恶心、呕吐和食欲差等胃肠道不良反应，临床药师查阅相关指南和文献，了解抗结核治疗中出现胃肠道不良反应的因素及其应对措施。第 8 日，临床药师建议加用注射用泮托拉唑（40 mg，q24h，静脉滴注）护胃。第 10 日，患者的胃肠道症状仍无明显改善。临床药师与医师讨论后，建议患者将清晨服药改为睡前（21：00）顿服给药。此后患者未再次出现呕吐症状，恶心症状较前改善，食欲较前稍有好转，要求出院。第 12 日，药师对患者进行健康教育和用药指导后，患者带药出院。1 周后复诊，患者未诉胸闷、气促、咳嗽，听诊和复查胸片提示右侧胸腔积液较前明显减少，抗结核治疗有效；诉无恶心、呕吐症状，食欲较前明显好转，胃肠道症状较前明显改善。1 1.2病例 2患者，男，89 岁，身体质量指数 20.67，因“发热、咳嗽 1 周”入院。患者既往有“高血压病 3 级 很高危组”病史 20 余年，有“心绞痛型冠心病”病史 7 余年，有“脑梗死”病史 20 余年。既往有吸烟史 20 余年，已戒烟 30 年。2023 年 5 月 15 日，进食时呛咳误吸后开始出现发热、咳嗽，最高体温 38，伴畏寒，无寒战，咳嗽为阵发性，咳少量黄白色黏痰，不易咳出，伴乏力纳差，无头痛、头晕、胸闷、胸痛、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等不适，5 月 20 日于外院就诊完善胸片提示肺部感染、左侧胸腔积液，予抗感染、止咳化痰等治疗，发热好转。5 月 21 日，患者转入医院治疗，诊断为（1）重症肺炎；（2）I 型呼吸衰竭；（3）脑梗死后遗症；（4）高血压 3 级（很高危）；（5）冠状动脉粥样硬化性心脏病心绞痛型 心功能 级；（6）肝功能不全；（7）低钾血症。入院查体示：体温 36.7，脉搏 97 次/min，呼吸 40 次/min，血 压 150/79 mmHg，血 氧 饱 和 度93%，神清，急性面容，无法发声言语，口唇发绀，双肺叩诊呈清音，右肺呼吸音粗，可闻及少量干啰音，左肺呼吸音明显减低。辅助检查如下。（1）动脉血气分析：pH 值 7.48，二氧化碳分压 38.5 mmHg，氧分压 66.6 mmHg，血氧饱和度 90.3%，氧合指数230 mmHg。（2）血常规：白细胞计数 16.06109/L，中性粒细胞百分比 90.4%，淋巴细胞绝对值 0.72109/L。（3）血生化：谷丙转氨酶 215.3 U/L，谷草转氨酶 194.1 U/L，肌酐 55.5 mol/L，血钾 3.3 mmol/L，降钙素原 0.12 ng/mL。（4）胸部CT：考虑慢性支气管炎伴感染，左肺部分肺组织不张并左主支气管腔内斑片状高密度，右中肺近端支气管显示不清，主动脉、双侧冠脉壁钙化，心包少量积液，左侧胸腔少量积液，左肾囊肿可能。（5）心电图：窦性心动过速。入院后立即给予患者鼻导管高流量氧疗进行呼吸支持，经验性给予 0.9%氯化钠注射液 50 mL注射用哌拉西林-他唑巴坦钠（4.5 g，q8h，静脉滴注）抗感染治疗，同时予对症支持治疗，完善相关辅助检查、肺部影像学、支气管镜和肺泡灌洗液病理等检查综合评估病情。第 5 日，患者仍有阵发性咳嗽，咳大量黄白色黏痰，不易咳出，白细胞计数、中性粒细胞百分比、C 反应蛋白、降钙素原持续升高，肺部 CT 提示左肺实变较前增加，右肺感染灶较前稍改善，痰培养可见白假丝酵母，患者真菌感染风险高，加用氟康唑氯化钠注射液（首剂 0.4 g，静脉滴注，之后 0.2 g，q24h，静脉滴注）抗真菌治疗。第 8 日，患者咳嗽未见好转，咳大量黄白色黏痰，不易咳出，痰培养检出嗜麦芽窄食单胞菌，根据药敏结果加用左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，q24h，静脉滴注），后多次行支气管镜检查肺泡灌洗诊疗术，术中见左肺中下肺气道基本堵塞，气道开口大量黄白色黏痰，予痰液引流清理气道。第 11 日，患者咳嗽频次较前降低，咳中量黄色黏痰，仍不易咳出，辅助检查：抗结核分枝杆菌抗体弱阳性，白细胞计数、中性粒细胞百分比，C 反应蛋ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071095白水平较前下降，肝肾功能指标无明显异常，肺泡灌洗液二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）检出纹带棒状杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，结核专科考虑患者左肺不张肺结核可能性大，停用氟康唑，哌拉西林-他唑巴坦钠，加用 0.9%氯化钠注射液 50 mL异烟肼注射液（0.3 g，静脉滴注，q24h）、利福喷丁胶囊（0.6 g，胃管内注入，q24h）联合左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，静脉滴注，q24h）抗结核治疗，根据前期药敏结果加用复方磺胺甲噁唑片（0.96 g，口服，q12h）抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗，加用利奈唑胺葡萄糖注射液（0.6 g，静脉滴注，q12h）覆盖纹带棒状杆菌。第 15 日，考虑患者液体负荷过大，将利奈唑胺葡萄糖注射液改为利奈唑胺片（0.6 g，胃管内注入，q12h）。第 16 日，患者出现 1 次呕吐，为胃内容物，未予特殊处理，患者空肠引流物较多，专科医生考虑其胃肠功能欠佳。第 17 日，专科医生与临床药师讨论后考虑利奈唑胺片引起的呕吐可能性大，停用利奈唑胺片，同时予胃肠减压。第 18 日，患者的胃肠道症状无明显改善，持续呕吐胃内容物，血气提示 pH 值 7.51，二氧化碳分压34 mmHg，氧分压 137.5 mmHg，碱剩余 5.2 mmol/L，血 钠 140.7 mmol/L，血 氯 101.9 mmol/L，血 钾3.64 mmol/L，专科医生考虑由呕吐引起胃液丢失，致呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒，有胃潴留和大便隐血阳性，腹内压不高，急性胃肠损伤（acute gastrointestinal injury，AGI）分级 级，临床药师与医师讨论后，考虑抗结核多药治疗中胃肠道不良反应发生率高，暂予停用利福喷丁、异烟肼，同时停用复方磺胺甲噁唑片，并上报药物不良反应，予盐酸甲氧氯普胺注射液（10 mg，静脉滴注，q12h）止呕、5%葡萄糖注射液 100 mL盐酸精氨酸注射液（10 g，静脉滴注，q24h）纠正碱中毒后，患者第 2 日未再出现明显呕吐，胃肠道症状较前明显改善。2分析与讨论2.1抗结核药物引起胃肠道不良反应的危险因素据国内外研究报道，抗结核多药治疗中胃肠道不良反应发生率高达 40%，常见恶心、呕吐，多发生在开始用药后的 1 个月内4-6。通常与给药的剂量和时间、给药途径、多药联合使用，以及患者的年龄、营养状况、是否存在基础疾病或功能障碍（如肝肾功能受损、人类免疫缺陷病毒感染）、酗酒等有关7，本文 2 例患者在抗结核药治疗中出现胃肠道不良反应的可能因素如下。（1）老年结核病患者内环境稳定性差，对许多药物的敏感反应性增强，机体反应能力下降，肠蠕动减慢，不能及时调节、代偿，增加了发生胃肠损害不良反应的可能。（2）抗结核治疗强化期为联合用药，口服药的量和种类均较多，口服药经胃肠道直接被胃肠黏膜吸收，导致药物对胃肠道的作用更快、更明显，易引起胃肠道不良反应，同时多药联用可通过影响机体环境 pH、竞争血浆蛋白、干扰药物排泄等影响药物在体内的代谢、排泄，从而增加药物不良反应的发生率。（3）抗结核药物可能引起消化道黏膜损伤，诱发一系列消化道症状。研究发现可能是由于抗结核药物局部刺激或引起胃酸分泌增加而产生胃黏膜损害，在此基础上抗结核药物的机械性作用会引起条状损害，致黏膜充血、水肿、糜烂，严重者引起溃疡、恶心、呕吐和返流性食道炎等8-9。2.2抗结核药物引起呕吐的处理措施（1）改变给药方式和给药剂量。中国结核病防治工作技术指南（2021 年版）提到，如服药过程中出现胃肠道不良反应，可将空腹、顿服改为饭后服用、睡前服用或分服10。李艳霞等11-12研究表明，睡前顿服抗结核药物与早晨顿服抗结核药物均能达到治疗的效果，但采取睡前顿服法的结核病患者出现的胃肠道反应程度较轻，病例 1 的抗结核药物由清晨服药改为睡前服药后，胃肠道不良反应明显改善。利奈唑胺说明书提示，使用该药的呕吐发生率为 3.7%。研究表明利奈唑胺的剂量与恶心、呕吐等胃肠道不良反应发生率呈正相关，采用每日 1 200 mg 剂量能取得较强的早期杀菌活性，但该剂量与其毒性显著相关13，每日 600 mg 可降低胃肠道不良反应的发生率14，当患者出现严重不良反应时可减至每日 300 mg，甚至停用15。（2）止吐药治疗。采用抗结核药物治疗中引起的恶心、呕吐等胃肠道不良反应，可使用止吐药对症治疗，目前临床用于止吐的药物包括多巴胺受体拮抗剂、糖皮质激素、5-HT3受体拮抗剂、神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂等，需根据患者情况进行个体化止吐，选择 1 种或多种药物联合16。甲氧氯普胺有中枢和外周多巴胺受体拮抗作用，也有抗血清素作用，可加速胃排空，抑制呕吐中枢和ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071096促进上消化道蠕动，最常用作促胃动力药和药物相关呕吐的辅助治疗用药。病例 2 在使用抗结核药物治疗中出现呕吐、胃潴留等严重胃肠道不良反应，AGI 分级 级，需使用促胃动力药恢复胃肠道的运动功能17，甲氧氯普胺可降低胃残余容量增加的风险，且不会导致腹泻18。（3）抑酸药治疗。抗结核药物治疗中如出现消化道黏膜损伤，可引发胃肠道不良反应，抑酸药能抑制胃酸分泌，阻断药物对胃黏膜作用的主要途径，降低药物对胃肠道黏膜的刺激程度并减少呕吐信号的产生，减轻患者的胃肠道反应19-20。临床常用的抑酸药有质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂等。质子泵抑制剂是目前较强的胃酸分泌抑制剂，主要包括奥美拉唑、泮托拉唑等，其抑制胃酸分泌作用持久，可使胃蛋白酶分泌减少，对胃黏膜有保护作用，还可增加胃黏膜血流，促进消化道黏膜损伤后的修复，从而减轻恶心、呕吐等症状21。2.3患者出现恶心、呕吐后的抗结核药物治疗策略抗结核药物如乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇、异烟肼、贝达喹啉、阿莫西林-克拉维酸钾、氯法齐明易引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应22，临床治疗中若患者出现恶心、呕吐症状时，处理方法如下。（1）首先，应排除非药物性因素引起的恶心、呕吐症状，如患者是否存在消化系统的急慢性疾病如胃炎、肝损伤等。（2）若考虑药物因素，可根据患者恶心、呕吐的严重程度采取相应的措施，为保障抗结核药物治疗的顺利进行，对轻、中度恶心呕吐患者可给予对症治疗，无需停药，若经处理后症状无好转甚至恶化而出现严重不良反应，应立即停用可疑药物，对症处理，观察停药后其症状改善情况。如患者因严重呕吐出现脱水、电解质紊乱等情况，应补液、纠正电解质紊乱；若患者的呕吐物带血，应检测血红蛋白等指标，对可能存在的胃肠道出血性疾病进行鉴别与治疗。（3）抗结核药物引起恶心、呕吐通常为剂量依赖性，将部分药物剂量减小，症状可随之减轻。通过改变部分药物的服药方式可减少患者恶心、呕吐不良反应的发生，可采取分次服用（如吡嗪酰胺、丙硫异烟胺）或睡前服用（如利福喷丁）的方式。（4）必须严格掌握停用可疑药物的措施，当发生严重不良反应需停用抗结核药，待患者症状缓解后可更改治疗方案，原则上应在一线抗结核药物范围内进行调整，一线抗结核药物包括异烟肼、帕司烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁和链霉素，如无替代，方考虑选用二线抗结核药物22-24。抗结核药物治疗过程中胃肠道不良反应的发生率较高，而严重胃肠道不良反应会影响疾病的治疗，甚至可能危及患者的生命安全。临床药师在患者抗结核长程治疗工作中可发挥专业优势，协助医生早期发现并鉴别药物不良反应，积极寻找解决方案，减少其对患者的不良影响，从而为患者的用药安全保驾护航。参考文献1 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