苦碟子注射液联合血管紧张素转化酶抑制剂_血管紧张素受体阻滞剂类药物治疗糖尿病肾病患者的临床观察.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，临床研究 ：基金项目：衡水市科技计划项目（）作者单位：衡水市第四人民医院，河北 衡水 通信作者：闫燕，：苦碟子注射液联合血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体阻滞剂类药物治疗糖尿病肾病患者的临床观察张淑娟刘春月闫燕【摘要】目的探讨苦碟子注射液联合血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素受体阻滞剂（，）类药物治疗糖尿病肾病（，）的临床疗效及作用机制。方法选取 年 月 年 月期间衡水市第四人民医院收治的 例 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为非暴露组与暴露组，每组各 例。非暴露组给予常规西医联合 类药物治疗，在此基础上，暴露组联合苦碟子注射液治疗，两组患者均治疗 周。观察比较两组患者临床疗效、不良反应情况，治疗前后血糖指标 糖化血红蛋白（，）、空腹血糖（，）、餐后 血糖（，）、肾功能指标 血清肌酐（，）、尿素氮（，）、尿白蛋白排泄率（，）、尿微量白蛋白（，）、血液流变学指标 全血黏度（高切、中切、低切）、血浆黏度、纤维蛋白原（，）、氧化应激指标 谷胱甘肽过氧化物酶（，）、丙二醛（，）、超氧化物歧化酶（，）、炎症因子指标 肿瘤坏死因子 （，）、白介素 （，）、白介素 （，）、可溶性细胞间黏附分子 （，）水平变化。结果治疗后暴露组临床总有效率 （）明显高于非暴露组 （），差异有统计学意义（）。治疗后两组患者血糖指标 、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组血糖指标 、水平均明显低于非暴露组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者肾功能相关指标血清 、水平及尿 、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组低于非暴露组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者血液流变学指标全血黏度、血浆黏度及 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组血液流变学指标全血黏度、血浆黏度及 水平均明显低于非暴露组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、水平较治疗前升高，水平较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组氧化应激指标均优于非暴露组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组血清 、水平均明显低于非暴露组，差异有统计学意义（）。治疗期间，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（）。结论苦碟子注射液联合 类药物治疗 安全、有效，有利于改善患者肾功能，降低血糖，可能与调节血液流变学及抑制氧化应激反应、炎症反应等机制有关。【关键词】糖尿病肾病；苦碟子注射液；类药物；肾功能；血液流变学；氧化应激；炎症反应【中图分类号】【文献标识码】，（，）【】世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，（）（），（），（），（），（），（），（），（），（，），（），（），（），（），（），（），（），（）（，）（，；），（），（）（），（），（），（）（）【】；（）；糖尿病肾病（，）是糖尿病常见慢性微血管并发症，发病率高达 ，随病情进展可发展为终末期肾病，严重威胁患者身心健康，甚至危及生命安全 。目前，常规降糖基础上，联合血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素受体阻滞剂（，）类药物是临床治疗 的重要手段之一，主要通过采用 或 药物扩张肾脏血管，减少蛋白尿，进而发挥肾脏保护作用 。但 发病机制复杂，可能与遗传、代谢紊乱、血液流变学异常、氧化应激、炎症反应等多因素有关，类药虽可延缓疾病进展，可尚未取得理想效果，也难以降低全因病死率，临床亟待寻求一种有效且安全的方案治疗 。归属于中医学“虚劳”“水肿”等范畴，指出糖尿病患者素体本虚，加之病情迁延日久而不愈，致气耗阴伤，五脏俱损，兼夹痰、热、瘀，最终致病。临床得知，患者尤其以气阴两虚挟瘀为甚，“肾络微型积”理论的提出进一步证实气血运行无力致脉络瘀阻，积聚于肾络，是 主要病因病机，因此 中医治疗方面尤为重视活血化瘀之法 。苦碟子注射液具有清热祛瘀、活血止痛之功效，目前已用于心血管疾病、脑血管疾病、内分泌系统等疾病治疗，效果突出，得到临床广泛重视 。本研究拟采用苦碟子注射液联合 类药物治疗 ，旨在明确该方案临床价值，并分析其可能的作用机制。现报道如下。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年月期间衡水市第四人民医院收治的 例 患者，采用随机数字表法分组，即在随机数字表中任意选取一个 位数，然后朝任意方向取得 个随机数字，将 个随机数字按照入院顺序分配给每位患者，再以随机数字除以 ，求得余数，根据是否使用苦碟子注射液分设为非暴露组（常规西医 类药物）与暴露组（常规西医 类药物 苦碟子注射液），若余数为 纳入非暴露组，余数为 纳入暴露组，每组各 例。两组患者性别、年龄、病程、体质量指数（，）、疾病分期等基线资料比较，差异无统计学意义（），具有可比性。结果见表 。本研究经衡水市第四人民医院伦理委员会审核批准（审批号：伦审第 号）。诊断标准 西医诊断标准参照 中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识 中诊断标准进行。明确 型糖尿病病史，尿白蛋白排泄率达 ，或 尿白蛋 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，表 两组患者基线资料比较组别例数 男 女年龄（岁，）病程（年，）（，）疾病分期（例）期 期期非暴露组 暴露组 白排泄率累积 ，症状持续至少 个月即可诊断。中医诊断标准参照 中药新药临床研究指导原则 中慢性肾炎血瘀证诊断标准进行。面色晦暗、黧黑，腰刺痛且痛点固定，肢体麻木、肌肤甲错，舌暗紫，舌体有瘀斑或瘀点，脉细涩，经血尿检查，血液流变学显示全血、血浆黏度升高，尿纤维蛋白降解物含量升高。纳入标准（）符合上述诊断标准；（）年龄 岁；（）肝功能、心肺功能正常；（）近期无肾毒性药物使用史；（）沟通、认知、精神状态正常，可配合研究完成；（）患者知情并签订知情同意书。排除标准（）非糖尿病性肾病；（）合并高血糖高渗透压综合征、糖尿病酮症酸中毒、感染、发热等急性并发症；（）合并恶性肿瘤疾病、心脑血管疾病；（）合并血液系统、免疫系统疾病；（）血压控制不佳；（）精神病患者或存在认知障碍；（）妊娠期或哺乳期妇女；（）依从性差，或存在不适合参与研究的行为。方法 治疗方法非暴露组给予糖尿病常规西医治疗，包括口服二甲双胍片（北京京丰制药集团有限公司，生产批号：），次，餐后即刻服下，次 ，同时实施健康教育，适当体育运动，严格控制饮食，戒烟戒酒，规律作息，避免过度劳累；上述基础上，联合 类药物治疗，选择依那普利片（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，生产批号：），口服 次，次 ，选择缬沙坦片（浙江华海药业股份有限公司，生产批号：），口服 次，次 ，连续治疗 周。暴露组：在非暴露组基础上，联合苦碟子注射液（通化华夏药业有限责任公司，规格：支，生产批号：）治疗，取 苦碟子注射液 生理盐水稀释至 ，静脉滴注，次 ，连续治疗 周。观察指标 肾功能相关指标采集患者晨起空腹状态下（禁食 ，且期间不进行剧烈体育运动）外周静脉血 ，离心分离血清，采用氨基酸氧化酶法检测血清肌酐（，）、速率法检测血清尿素氮（，）水平；另在晨起后排空晨尿，后采集患者尿液（中段）标本，采用免疫比浊法检测尿白蛋白排泄率（，）、尿微量白蛋白（，）水平。血糖指标采集患者血液样本，经酶联免疫吸附法检测血清糖化血红蛋白（，）水平，经葡萄糖氧化酶法检测血清空腹血糖（，）、餐后 血糖（，）水平。血液流变学指标采集患者晨起空腹状态下外周静脉血 ，采用重庆维多科技有限公司提供的 系列全自动血流变测试仪检测全血黏度（高切、中切、低切）、血浆黏度与纤维蛋白原（，）水平。氧化应激指标采集患者晨起空腹状态下外周静脉血 ，离心分离血清，采用比色法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶（，）、硫代巴比妥酸荧光法检 测 血 清 丙 二 醛（，）、黄嘌呤氧化酶法检测血清超氧化物歧化酶（，）水平。炎症因子指标采集患者晨起空腹状态下外周静脉血 ，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子 （，）、白介素 （，）、白介素 （，）、可溶性细胞间黏附分子（，）水平。安全性治疗期间，监测患者肝功能、心电图、血常规、尿常规、大便常规，记录用药期间不良反应发生情况。疗效判定标准参照 中药新药临床研究指导原则 中相关疾病疗效判定标准。（）临床控制：临床症状得以控制，肾功能、尿常规检查均显示正常；（）显效：临床症状基本控制，肾功能基本正常，与正常值相差不超过 ，尿常规检查 尿蛋白定量减少不低世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，表 两组患者治疗前后肾功能相关指标比较（）组别例数时间节点 （）（）（）（）非暴露组 治疗前 治疗后 暴露组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，表 两组患者治疗前后血液流变学指标比较（）组别例数时间节点全血黏度（）高切中切低切血浆黏度（）（）非暴露组 治疗前 治疗后 暴露组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，于 ，尿沉渣红细胞计数减少不低于 ；（）有效：临床症状有所改善，肾功能有所提高，尿常规检查 尿蛋白定量减少不足 ，尿沉渣红细胞计数减少不足 ；（）无效：临床表现与实验室检查均未见改善，或有加重。总有效率（临床控制 显效 有效）例数 总例数 。统计学方法采用 统计学软件分析数据，计数资料采用率（）表示，行 检验，计量资料以均数 标准差（）表示，组间独立样本 检验，组内配对 检验，以 为差异有统计学意义。结果 两组患者临床疗效比较治疗后暴露组临床总有效率 （）明显高于非暴露组 （），差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者临床疗效比较 例（）组别例数临床控制显效有效无效总有效非暴露组 （）（）（）（）（）暴露组 （）（）（）（）（）注：与非暴露组比较，两组患者治疗前后血糖指标比较治疗前两组患者血糖指标比较，差异无统计学意义（）。治 疗 后 两 组 患 者 血 糖 指 标 、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组血糖指标 、水平均明显低于非暴露组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者治疗前后肾功能相关指标比较治疗前两组患者肾功能相关指标比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者肾功能相表 两组患者治疗前后血糖指标比较（）组别例数 时间节点 （）（）（）非暴露组 治疗前 治疗后 暴露组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，关指标血清 、水平及尿 、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组低于非暴露组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者治疗前后血液流变学指标比较治疗前两组患者血液流变学指标比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者血液流变学指标全血黏度、血浆黏度及 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组血液流变学指标全血黏度、血浆黏度及 水平均明显低于非暴露组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者治疗前后氧化应激指标比较治疗前两组患者氧化应激指标比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、水平较治疗前升高，水平较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组氧化应激指标均优于非暴露组，差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者治疗前后氧化应激指标比较（）组别例数 时间节点 （）（）（）非暴露组 治疗前 治疗后 暴露组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，表 两组患者治疗前后炎症因子指标比较（）组别例数时间节点 （）（）（）（）非暴露组 治疗前 治疗后 暴露组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，两组患者治疗前后炎症因子指标比较治疗前两组患者炎症因子指标比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者血清 、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且暴露组血清 、水平均明显低于非暴露组，差异有统计学意义（）。结果见表 。两组患者不良反应发生率比较治疗期间，两组患者未发生与治疗相关的肝功能、心电图和三大常规异常事件，两组患者不良反应均为轻度或一过性，无须特殊处理，不对治疗产生不利影响，且组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者不良反应发生率比较 例（）组别例数头晕恶心乏力气促总发生非暴露组 （）（）（）（）（）暴露组 （）（）（）（）（）讨论 是糖尿病常见并发症，近年随糖尿病罹患者增多，已成为慢性肾脏疾病的重要病因，且若未及时进行有效干预与治疗，会进一步发展为终末期肾病，不仅增加医疗与经济负担，甚至会危及患者生命安全，是导致糖尿病患者病死的主要危险因素 ，。因此，重视 早期防治，延缓肾损伤进程，对改善患者预后、提高存活率具有重要意义。目前，临床尚无方法根治 ，多采用基础降糖配合对症治疗，以期延缓终末期肾病的发生，提高患者生活质量。中华医学会糖尿病学分会提出对伴有高血压 患者首选 类药物治疗，同时确立了 类药物在未确诊高血压 患者治疗中的作用与地位 。研究发现，类药物能够改善 患者肾脏血流灌注情况，进而减少蛋白尿，延缓肾功能恶化 。但临床实际应用发现，类药物对蛋白尿与肾功能改善作用有限，且尚无循证医学证据表明 类药物能够有效阻止终末期肾病的发生与发展，针对 治疗，临床仍亟待寻求一种更为有效的方案。中医学在 防治中发挥着独特优势，且中医遵循“整体调节、标本兼治、辨证施治”的治疗理念，较常规西医作用更为突出，近年中医辅助西医逐渐成为临床治疗 的新趋势，并取得一定成效 。归属于中医学“水肿”“尿浊”“肾消”等范畴，指出其病机不离气阴两虚，而气阴两虚极易致瘀。一方面，气为血之帅，气不足则运血无力，血行不畅而生瘀；另一方面，阴津亏虚致热生内蕴，进一步灼伤阴津，阴虚血亏，血行艰涩，脉道不濡亦可生瘀；脉络瘀阻，积聚于肾络而发病 。因此，血瘀证在 发生、进展中有重要参与作用，治疗应尤以活血化瘀为重。苦碟子注射液主治瘀血闭阻证，本品由菊科植物抱茎苦荬菜全草精炼而成，具有祛瘀止痛、清热解毒、消痈排脓之功效。药理研究显示，苦碟子主要化学成分包括氨基酸、黄酮类、植物甾醇、香豆素内酯类、酚性化合物等，且含有腺嘌呤核甙，可增加心脑血管血流量、改善微循环，进而降低氧代谢、提高耐缺氧能力，对血小板聚集具有抑制作用，也可增强纤溶酶活性 。近年，随苦碟子注射液临床应用频率增加，其在心脑血管、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病治疗方面的药用价值日益凸显，得到临床广泛重视 ，。基于此，本研究在 类药物基础上，联合苦碟子注射液治疗 ，结果显示，暴露组临床疗效、治疗后血糖指标水平、血清 、水平及尿 、水平均优于非暴露组（），两组患者均未发生严重不良反应，表明苦碟子注射液联合 类药物治疗 安全、有效，有利于改善患者肾功能，调控血糖，值得推广应用。同时，本研究对治疗效果进行进一步分析发现，无效者多集中于期患者，有效及显效多集中于期患者，而取得临床控制效果的患者则主要为 期患者，表明不同分期患者治疗效果存在一定的差异性，主要是因不同分期患者肾功能及病情状态不同，故采取相同治疗方案后效果具有差异，提示临床对 应做到早发现、早诊断、早治疗，并根据患者疾病分期情况合理调节治疗方案，保证治疗有效性。本研究结果还显示，治疗后暴露组血液流变学指标、氧化应激指标、炎症因子指标均优于非暴露组（），提示苦碟子注射液联合 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，类药物有利于改变 患者血液流变学，抑制氧化应激与炎症反应，此亦可能是苦碟子注射液治疗 的重要作用机制。属微循环并发症，血液流变学的改变在其发生、进展过程中发挥着极其重要的作用。相关研究指出，长期高糖状态诱发代谢紊乱，致使患者血液黏度增加，表现为“高黏血征”，进而血流减缓，造成组织血液灌注不足，局部缺氧缺血，代谢产物蓄积，最终引发微血管病变 。此外，会在血液高凝状态下转变为交联纤维蛋白，与此同时，血小板在凝血酶作用下活化，交联纤维蛋白与活化的血小板进一步增加血液黏度，加重血管损伤，最终诱发肾脏疾病。且中西医研究证实，血液流变学改变与中医血瘀证病理状态密切相关，表现为“黏、浓”与“凝、聚”，即血液黏度增加，血小板聚集性升高，造成血液栓塞，上述皆属中医瘀血阻滞脉道之变 。另一方面，氧化应激也是 发病的关键因素，资料表明，是抗氧化防御机制缺陷的最终结果，抗氧化酶在高糖状态下发生糖基化反应，导致 、等活性下降，等水平增加，随之机体对氧自由基的清除能力下降，而氧自由基在体内损伤细胞 ，对肾小球滤过膜完整性造成破坏，进而损伤肾功能并加速 进展 。此外，基础研究证实，在导致 患者血液流变学异常与氧化应激过程中，炎症机制发挥着极为关键的作用，因此采用针对炎症信号通路与相关炎症因子的靶向药物以控制炎症已成为 治疗的新靶点 ，。临床研究表明，患者血清中 、等炎症因子处于较高水平，可能与核因子 、等多个通路激活启动 、等表达有关，进而在炎症刺激下，改变血液流变学，增加氧化应激，加重血管内皮损伤，诱发 发生、进展 。作为 患者肾脏炎症改变的特异性标志物，病理状态下肾小球高滤过是造成血清 水平升高的主要原因，且研究表明，循环中 水平与 发病风险、病情程度呈正相关，高水平 提示 患者可能从微量蛋白尿进展至大量蛋白尿 。上述表明了血液流变学改变、氧化应激与炎症反应是 的重要发病机制，而苦碟子注射液联合 类药物则可通过改变血液流变学、抑制氧化应激与炎症反应，发挥多靶点治疗作用，故效果显著。综上，苦碟子注射液联合 类药物治疗 安全、有效，有利于改善患者肾功能，降低血糖，可能与调节血液流变学及抑制氧化应激反应、炎症反应等机制有关。参考文献 ，：，（）：丘集维，陈珏莹，莫竣麟，等 参芪地黄汤联合 类药物治疗糖尿病肾病 分析 辽宁中医药大学学报，（）：彭娟，张静 糖尿病微血管并发症的发病机制及药物治疗的研究进展 医学临床研究，（）：邱文超，郭雪梅，朱穆朗玛，等 中医药治疗糖尿病肾病研究进展 辽宁中医药大学学报，（）：廖星，张允岭，谢雁鸣，等 碟脉灵（）苦碟子注射液临床应用专家共识 中国中药杂志，（）：中华医学会内分泌学分会 中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识 中华内分泌代谢杂志，（）：国家中医药管理局 中药新药临床研究指导原则 北京：中国医药科技出版社，：，（）：石杰，高艳均，王倩 型糖尿病患者糖尿病肾病患病率及其危险因素分析 华南预防医学，（）：中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组 中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南 中华糖尿病杂志，（）：糖尿病肾病多学科诊治与管理共识专家组 糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识 中国临床医生杂志，（）：王莹，周静威，王珍，等 糖尿病肾病中西医治疗进展 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