药品生产质量管理规范培训-文件管理.pdf

毫品金产质量管理机越（2010年僮仃）楮制次件管理肚东市毫品盛管理局弟品补证管理中心北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD一、企业的法 文件就是企业的法:有“外部文件”和“内部文件”之分外部文件：法律法规、通知公告、规定条例办法等等，如药品 管理法、药品生产质量管理规范国家标准、行业规范（如GMP）、产品批文等内部文件：药品生产质量管理文件其他规章制度：如财务制度北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD一、企业的法:药品生产质量管理文件-企业结合“规范”要求与企业的实际，建立药品 生产质量管理文件，内容涵盖GMP要求和企业 的各项工作，形成书面化、文件化的质量管理 体系。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD1、文件的概念。文件广义的“文件”指公文书信或指 有关政策、理论等方面的文章。狭义的“文件”就是档案的意思，范畴很广泛，电 脑上运行的程序、杀毒等等等等都叫文件GMP中“文件”是指一切涉及药品生产、管 理的书面标准和实施过程中的记录结果。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD1、文件的概念:“文件”在药品制造的GMP全过程最终都是以“文件”的 形式反映的。无论世界卫生组织的GMP,还是欧共体的 GMP或我国的GMP,均把“文件”单独列出作为一章，由此可见文件的重要程度。欧共体GMP“文件”一章中，第一句话就概括地指出了 文件管理的地位和目的：“良好的文件管理系统是质量保 证体系的重要组成部分。书面的文件能防止由口头交流可 能引起的差错并使批的历史具有可追溯性。”因此，制药 企业必须建立良好的GMP文件管理系统。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD1、文件的概念原则：第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有 内容正确的书面质且标准、生产处方和工艺规程、操彳等文件。以及记录爰性和和关。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD2.文件的作用:.GMP的目的：防污染 防交叉污染 防混淆 防差错 最终达到：降低产品质量风险。执行GMP应遵循：有章可循 照章办事 有据可查北京市药品监督管理局药品认证管理中心A BJCCD2.文件的作用-建立一整套文件化管理体系 明确管理、标准、职责，以确保完全掌握生产的药品是 否能够发放上市所必需的全部信息；-确保信息传递的准确，避免口头传递造成的错误结果；-保证所有执行人员均能获得有关活动的详细指令并遵照 执行，以确保行动的一致性；任何行动均有文字记录，以确保对有缺陷或疑有缺陷产 品的历史进行追踪；文件系统的建立可完善、促使企业实施规范化、科学化、法制化管理。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD2.文件的作用文件是GMP在实际工作中的具体体现。在文件系 统的建立上和专份文件的形成珏程中，GMP原则（防灵 染、防混淆、薪差错南到充分重虑，并对易由御曲地 在看罂相应的软硬件保障措施规定，从而避免产品的 质量风险。:使我们的工作：有章可循、照章办事、有案可查。使我们的管理活动和操作过程：标准化、程序化。:使企业的管理：由人制过渡到法制由经验管理过渡到标准化管理。北京市药品监督管理局药品认证管理中心BJCCD2.文件的作用北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3、文件管理的概念:文件管理是指文件的设计、起草/修订、审核、批 准、发放、培训、归档和回顾/变更的一系列过程 的管理活动。一”*一回顾/变更 起草/修订a I归档 GMP 审核/批准执行 发放培训,北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3、文件管理的概念原则：第一百五十一条企业应建立文件管理的操作规程，系统地设 计、制定、审核、批准和发放文件O与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD4、文件管理的作用:文件管理是质量保证系统中不可缺少的部 分，因此文件管理几乎关系到GMP的各个 方面。:维护文件的：严肃性；-系统性；适宜性；一致性；有效性。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD二、文件管理文件的流程产设计个江回顾/变更 起草/修订a I归档 GMP 审核/批准t J执行 发放培训,北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD1.文件管理的要求制定相应的文件管理程序；应建立文件的起草、修订、审查、批准、发放、撤销、印刷、复制及保管制度。未经授权任何人不 得修改文件；文件的制定、审查和批准的责任应明确，并应由 有关的负责人员签字并注明日期；各类文件应有便于识别文本、类别的系统编码和 日期；防止使用失效或作废的文件，防止误用；北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD1.文件管理的要求文件应定期审查、修订并应保证只有现行批准的 文本方能分发使用。已撤销和过时的文本不得在 现场出现并应有一个系统管理此事。文件应有秩序地存放，以便检查；如果用电脑保管文件，应该：a）应由授权人输入或修改电脑中的文件内容 或数据，同时应有修改和删除的记录；b）应使用密码或其它方法限制接近电脑的人;c）电脑储存的批记录应以软盘、微缩照相、打 印本或其它方法备份保护。d）尤其重要的是，在保存期内，文本和数据应 迅速可得北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD2.文件管理的内容:文件的控制范围和分类:文件系统的设计，统一文件的标识:文件管理的部门和职责；:文件的编写、评审会签、审定批准；:受控发放文件和资料，严格加强失效或作废文件 的管理:文件的更改；:文件的定期评审；:文件的日常管理。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.文件的设计文件是相互支持和约束的，没有独立存 在的程序文件和记录，所以文件应该以管 理系统设计和运行。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.文件的设计:先要建立职责文件：确认各部门、各岗位职责，尤其是关键岗位职责。不同岗位职责中有相同内 容时应予以界定。确定文件编制或修订的程序。根据公司产品、机构情况将文件进行分类 及制定编码系统:明确谁起草、谁审核、谁批准。明确文件如何发放、使用、回收北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.1 文件的分类3.1.1 标准a）管理标准（管理制度或管理程序）以“事，为主要对象；企业为了行使生产计划、组织、指挥、控制、协调等管理职能而使管理过程 标准化、规范化而制订的制度、规定、标准、办法 等书面要求。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.1 文件的分类3.1.1 标准b）技术标准（工艺规程、质量标准）一以“物，为主要对象；是指药品生产技术活动中，由国家、地方、行业及企业颁布和制订的技术性规范、准则、规定、办法、标准、规程和程序等书面要求c）工作标准（标准操作程序）以“人，为主要对象;是指以人或人群的工作为对象，对工 作范围职责、权限、工作方法及工作内容、考核等所制订的 规定、标准、程序等书面要求。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.1 文件的分类3.1.2 记录是反映执行过程的主要凭证。表格文件如：台账、编码表等A卡/标签如：状态卡、标志标签等记录表格如：批次生产记录、批次包装记录、检验记录、校 验记录、产品销售记录等北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3J文件的分类3.1.3 标准和记录的关系。记录的设计是以标准为依据的，所以必须 与标准保持一致。记录可将最终标准要求列入记录中，便于 对照。:记录的使用应在标准中予以规定。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.1文件的分类国内药品生产企业通常的文件分类：。标准技术规程 制度J操作规程文件I记录过程记录 台帐记录 凭证生产.质量dr机构与人员-厂房与设施,设备3 物料“北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.2文件的编码所有文件必须有系统的编码及版本号，并且整改企业内部保持一致，以便识别、控制及追踪,同时可避免使用或发放过时的文件；系统性：统一分类、编码 准确性：文件应与编码一一对应 可追踪性：可随时查询文件的变更历史 稳定性：应保证系统的稳定性 相关一致性：文件一旦变更，相关文件中出现的该文 件号同时进行修正北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD3.2文件的编码通常包括三部分信息：文件类别，流水编号，文件版本。编码可用字母或数字形式北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD4.文件的起草/修订一 份良好的文件需要规定有：5WlHo北京市药品监督管理局药品认证管理中心A BJCCD4.文件的起草/修订:企业的文件应有统一的格式、编码要求。文件内容-文件标题、类型及编码、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述。-文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强。-条理清楚，容易理解，便于使用。-文件如需记录，应有足够的空间。北京市药品监督管理局药品认证管理中心BJCCD4.文件的起草/修订:由文件的使用部门负责起草，文件起草人 一般为主管或班组长。起草时可以与操作 工人进行讨论，听取意见，但最终文件的 起草负责人应由主管或班组长担任。:起草人决定文件何时/是否需要修订，或何 时/是否有其它人关注文件变更:确保文件的逻辑性并且能为执行操作的人 员清楚理解:征求其它个人或部门的意见，他们可能会 受变更的影响到或者对流程的变更有兴趣北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD4.文件的起草/修订。修订的提出-现行的标准发生了变化-实际执行过程中发现不符合要求-工作或流程需要进行改进-文件的使用者或管理人员均有权提出文件变更 要求北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD5.文件的审核:确认文件中信息的准确性:确认文件的逻辑性，并且以易懂的语言书写:对变更做出担保:确认已向其它涉及的人员或部门征求意见:确保按现有的实际操作执行，并且若可以的话使 用了工厂标准:确保有完成工作所需的资源（例如设备、受训员 工、加工区域）确保对其它有兴趣的部门同时进行了回顾:保证与法规和验证要求无冲突北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD6.文件的批准。确认文件版式符合公司文件控制的要求:确认法规或验证问题已考虑/解决。确认该起草或修订不会造成承诺或法规的 折衷:确认对其它有关的部门同时进行了回顾。确保法规或标准的一致性，适于工作北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD7.文件的发放:建立文件分发记录，分发文件时由领用人签名，分发记录 内容应包括：文件名称、文件编号、版本号、印制份数、分发份数及各部门的签收日期等。:建立文件总目录。:发放新版文件时同时收回旧版文件，由文件管理人员统一 处理。对需保存的旧版文件应另行明显标识，与现行文件 隔离保存。:制订现行文件清单，供随时查阅最新文件修改状态，现行 文件清单应包括文件编号、文件名称、制订日期、主要执 行部门、现存份数及保管人等各项内容。文件的复制由文件管理部门统一制作，经审核后加盖印章,登记发放。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD8.文件的培训文件的培训是GMP培训的重要组成：新文件必须在执行之日前进行培训并记录；:培训师原则上为文件的起草者/审核者或文件批准 者；:必须保证文件的使用者均受到了有效培训；:培训的方式为：自学/培训课、提问与回答、模拟 演练、实地一对一授教等:所有培训均应记录应对培训效果进行考核或评估北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD9.文件的执行。新文件执行初始阶段，应特别注意执行情 况的监督检查。定期向文件使用者和文件收阅者提供文件 清单。所有的文件必须定期进行复核:建立文件效期的规定:保证复核的有效性和完整性北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD9.文件的执行:必须明确任何已经批准的文件上的非正式修订如 手写增加内容、修改、注释都是不允许的:记录的修改必须注明修改原因并注明日期签名，同时可见原记录内容:采用自动控制或管理系统记录，应仅允许授权人 操作北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD10.文件的归档必须建立文件档案管理程序进行管理保留一份现行文件原件或样本建立现行文件清单并与文件系统变更随时保持一 致过时文件的原件或样本同样需要归档并有标志，以便追踪归档文件建立台帐方便调用北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD10.文件的归档文件归档必须检查并进行记录 长期归档文件必须制定安全措施 电子媒体用于档案管理时必须保证安全性和保密性A记录文件的归档,按照种类归档管理规定记录归档时间并有效执行主要记录进行周期性统计分析评价北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD11.文件的回顾/变更任何文件未经批准不得随意更改现行实际工作必须与文件要求相一致A变更的提出现行的标准发生了变化实际执行过程中发现不符合要求工作或流程需要进行改进文件的使用者或管理人员均有权提出文件变更 要求北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD11.文件的回顾/变更A变更的审批履行文件变更审批手续评价变更的可行性与准确性在变更实施前维持原文件的执行变更的执行视为一份文件的修订必须检查文件变更可能影响的其它文件的变更北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD11.文件的回顾/变更变更记录A文件的变更必须进行记录变更的原因变更的内容变更的日期A变更记录的方式方法,在文件上进行记录建立变更记录单北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制GMP的要求：第一百七十一条 每批产品均应当有相应的批生 产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有 关的情况。第一百七十二条 批生产记录应当依据现行批准 的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免 填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名 称、规格和批号。:第一百七十三条 原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批 生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控 制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空 白批生产记录的复制件。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制包 7 当 行确应 进员容，人内 中作的 壹录记产 批 应后条 四束五十 未七百 一，一 第作附座方及肝记 汪姓名和日期。品52?（一）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间;（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生*莎罂操伤人员的签名；必要时，还应当有操作（如称 量）复核人员的签名；（英）每匚星槌料的批号以及署际称量的数量（包括投入的回收 或返工处理产品的批号及被曷）；（左I想关生尸掾作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主 要生产设备的编号；（七）中间控制结果,记录以及操作人员的签名；（A）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；（戮藕鬻翻覆m要靠经磐勰离工艺规程的偏北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制文件与产品信息A批生产记录文件名称A文件编码、修订号A文件页数、页次A批次指令A产品名称、编码、规格、批量、标示量、批号等A如有亚批次、亚批量A文件起草、审核、批准及日期A批生产记录审核、批准及日期北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制必需的信息原材料物料需求：名称、编码、标准量（处方）、批号、检验情况物料发送、接收：入库序号、领用情况、称重记录、复核及日期 检查、复核记录、签字及日期等生产制造过程生产环境控制及检查设备清洁检查北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制必需的信息生产制造过程工艺过程A生产工序A标准（工艺参数、控制范围等）A操作及记录A生产设备编号A过程控制方法、标准A异常情况的处理A清场情况北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制必需的信息生产制造过程A记录A生产时间（开始、结束的时间）A设备清洁A操作记录物料投入A操作人员签字A关键内容复核A过程控制结果A产品（中间产品、成品）A物料转移A偏差说明北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制附 件物料称量原始记录A清场、清洁合格证A过程控制原始记录质量检验报告A文件审核记录单标签、说明书样张北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD12.举例：批生产记录的编制其它信息物料平衡理论产量实际产量废品量取样量A回收（尾）量平衡标准与计算标准平衡结果所】可见产出马投入的比值；检全物料篌用或流失，畴规定的标率界 按震标章控刷收率合格产品S投入的比他:检走合格产品量,;要用手鼠本管理。生产周期等北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD物料平衡与收率计算示例一(片剂)总理论投料量:A 中间产品：B取样量：C 收率=B/AX100%平衡=(B+C+D+E)不合格品：D回收品：E/AX100%半成品：F取样量：G不合格品：H回收品：I收率=F/BX100%制造收率=5从*100%平衡=(F+G+H+l)/BX100%成品：J 不合格品：K 取样量：L收率=J/FX100%整批收率=1从*100%平衡=(J+K+L+M)/FX100回收品：M北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD物料平衡与收率控制标准制订初始生产：可以采用类似工艺产品标准连续生产产品：1、收集20批次以上产品生产数据2、采用数理统计方法计算平均值+/-36北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD三、文件的使用L正确地使用文件，我们需要 不使用已撤销和过时文件，必须是现行版本-将文件放在工作时能随时查阅的地方 保持文件的清晰和完整，不涂改 不擅自复制和销毁文件-通过程序修订，不任意修改。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD三、文件的使用2.照章办事-对异常情况要及时报告。详细完整地记录操作过程；立即报告主管和QA人员；可以提出制定或修订意见或申请。不可以：未经批准，不按文件执行；随意涂改文件；隐瞒实情，不真实记录。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD三、文件的使用3.规范记录及时、准确、真实、完整、按照规定修改 及时：不提前；不滞后；执行到哪步，记录到哪步。准确L谈国际执行情也和数据填写，填写数据精度应 与工艺要求和显示一致。真雪：严禁不真实、不负责的随意记录或编造数据和 完整：对所有可能的影响质量的因素均应记录，对异 常情况必嘤诺细记录。邛落奏格中的某项无数据或无 此项时需要按填写规定划线或标注。按规定修改：为保持记录的真实性，记丞填写的任何 更改都应签注姓名和日期，并使原有信意而清晰可辨，必要。明更改的理由。如需重新善写，则原 有记录米得露或 苗乍为重新善写记录的两件保存。北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD入文件的审核（回顾）确定检查系统或项目 按照GMP相关规定，企业是否制订有相关程序文件（Y/N）制订的文件是否符合要求（Y/N）是否进行了培训（Y/N）是否有效执行（Y/N）是否有执行结果的记录（Y/N）存在的差异是否有相关处理记录（Y/N）药品生产全过程是否通过批生产记录比较全面反映（即通过批生 产记录是否能追踪整个生产和质量管理全过程）北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD审核举例:批生产记录随机抽取批次记录（批记录管理/批次管理/生产指令）原材料供应商管理系统（选择/审计/评价/档案）原材料库管理（接收/取样/检验/贮存/复验）质量标准配料工艺规程（依据/流程/控制点）物料使用（计量管理/标签/过程控制）北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD审核举例：批生产记录生产过程工艺规程工艺参数/环境控制/设备清洁/过程控制/水系统工艺验证/变更收率与物料平衡检验（标准取样/方法/验证/计量/标签）清场（方法/记录）偏差管理系统系统北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD审核举例：批生产记录物料/产品转移成品库管理不合格品管理批生产记录审核批准/产品销售/销售管理退回产品的处理客户投诉与不良反应的处理稳定性研究北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD审核举例：批生产记录选定批生产记录中某员工人员档案（健康/培训）培训管理系统文件管理系统相关文件记录管理北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD五、文件管理应避免的问题:将文件付诸高阁，文件使用人不知文件内容或不知道有 发祥荐在；文件在生薮前未进行培训或培训效果不好，造成执行上 有亲异;:锁入铁品或无固定的保管场所，使用人员不能随时进行 查阅；:现场不能及时得到已更新的版本，或旧版本未撤走或标 识；:作业人员发现文件不适用或不理解时未反馈，造成文件 与实际操作不符；:文件内容不够详尽，造成理解上有差异，致使出现执行 上的差异；北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD五、文件管理应避免的问题文件随意修改，未履行审批手续或相关文件未能同步修 改；端，畲能很好管理，造成遗失、破损、残缺并未及时采 记录填名不规范、不真实、不及时；:程序文件规定了记录的内容，没有记录表格；:记录信息与标准中规定的要求、参数相互矛盾；:对壬记妻又件，记录的复核没有有效的进行，存在差错 没有及同发琬；同一信息反复着多处记录，造成记录信息的不一致；缺乏对于记录的分析与评价。北京市药品监督管理局药品认证管理中心北京市药品监督管理局药品认证管理中心JCCD结束北京市药品监督管理局药品认证管理中心