常用高血压降压药物分类及降压机制.doc

常用高血压降压药物分类及降压机制1.利尿药: 2.交感神经抑制药（1）中枢降压药可乐定等 （2）神经节阻断药樟横咪芬等 （3）抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平，胍乙啶等 （4）肾上腺素受体阻断药:受体阻断药哌唑嗪；和受体阻断药拉贝洛尔；受体阻 断药普萘洛尔等 3.钙通道阻断药硝苯地平等4.肾素-血管紧张素受体阻断药 （1）血管紧张素转化酶抑制剂:卡托普利等（2）血管紧张素受体阻断剂: 5.作用于血管平滑肌的抗高血压药:肼屈嗪等氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）【作用机制】抑制远曲小管对Na-CL的共转运，离子重吸收减少，尿的浓缩功能受抑制,产生利尿作用。 【药理作用】 1.降压作用：早期是通过排钠利尿，使血容量减少而直接降压；长期用药所致的降压效应可能与小动脉扩张有关：(1)降低动脉壁细胞Na+的含量,Na+-Ca+交换，Ca+内流(2)降低血管对NA的反应性(3)诱导血管壁产生舒血管物质如激肽、前列腺素2.利尿作用3.抗尿崩症作用：硝苯地平（nifedipine）、尼群地平【作用机制】抑制血管平滑肌细胞Ca2+的内流，血管舒张，血压下降哌唑嗪（prazosin）【作用机制】 阻断血管平滑肌1受体，使全身小动脉和小静脉均舒张，外周阻力下降而降压普萘洛尔（propanolol）,美托洛尔，阿替洛尔【降压机制】 1.抑制心脏：阻断心脏1受体，使心收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少 2.减少肾素分泌：阻断肾脏入球小动脉1受体，减少肾素分泌，使血管紧张素形成减少和醛固酮释放减少 3.降低外周交感神经活性：阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜2受体，减少NA释放4.中枢降压作用:阻断中枢受体，降低外周交感神经张力，减少NA释放卡托普利（captopril）、依那普利【作用机制】1.抑制ACE 2.减少缓激肽的降解3.缓解或逆转心血管重构4.减少醛固酮分泌 5.抑制交感神经递质释放6.增强机体对胰岛素的敏感性 洛沙坦（losartan）缬沙坦（valsatan）【作用机制】竞争性抑制血管紧张素与血管紧张素受体（AT1）结合一、中枢性降压药（可乐定）二、血管平滑肌舒张药（肼苯达嗪）三、钾通道开放药（吡那地尔）四、影响交感神经递质药（利血平）五、交感神经节阻滞药（樟磺咪芬） 常用抗高血压药一,利尿药降压特点:作用温和,持久,长期用无耐受,可降低心,脑并发症的发病率和死亡率.降压机制:初期(23w):排钠利尿,血容量,心输出量,Bp.长期: 血管平滑肌细胞内Na+含量减少,通过Na+Ca2+,细胞内Ca2+血管平滑肌对NA等缩血管物质敏感性降低诱导动脉壁产生扩血管物质,如激肽,前列腺素等.二,钙拮抗药机制:钙拮抗药选择性阻滞细胞膜上钙通道,干扰钙内流;也可作用于肌浆网上的钙通道,使钙贮存减少,使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低,兴奋性减弱,导致心肌收缩力降低,血管扩张.二氢吡啶类:硝苯地平,尼群地平,尼卡地平 非二氢吡啶类:维拉帕米根据其对受体选择性不同分为以下三类1.1,2受体阻断药普萘洛尔(propranolol,心得安) 对1,2受体无选择性,也无内在拟交感活性口服吸收好,首过效应强,生物利用度不高(40%-70%在肝脏破坏),t1/2为6h.2.1受体阻断药:阿替洛尔(atenolol) 对1受体具有较高的选择性阻断作用,无内在拟交感活性.阻断受体作用强度为普奈洛尔的0.51倍.对1受体有选择性阻断,对2受体作用较弱,但对哮喘病人仍需慎用.3.,受体阻断药拉贝洛尔(labetalol),卡维地洛(carvedilol) 阻断1,2和1受体,降低心排出量,扩张外周血管,降低血压.拉贝洛尔静脉用于高血压急症,如妊高征.卡维地洛降压持久,维持24h;不影响血脂和血糖代谢,不减少肾血流量.用于伴肾功不全,糖尿病者. 四,血管紧张素转化酶抑制剂ACEI是近十年来广泛地应用于临床的一类新型,安全,有效的降压药.1993年世界卫生组织正式将其列为一线降压药物.因为ACEI降压程度可与受体阻滞剂相比,接近利尿剂的降压能力;较受体阻滞剂和利尿剂更能提高患者生存质量.五,AT1受体阻断药氯沙坦(losartan)氯沙坦(losartanlosartan)临床应用与评价 1.进食不影响其生物利用度.2.可产生ACEI抑制Ang所致的副作用,其作用和Ang作用的降低呈非相关依赖性,本品不引起干咳,引发血管神经性水肿的发生率较低.3.长期用药的安全性有待进一步观察.直接影响动脉血压调节的基本因素有外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统的调控来保持血压的相对稳定（图22-1）。目前使用的多种抗高血压药，可通过不同方式直接或间接影响这些环节而发挥降压作用。抗高血压药根据其作用部位，可分为以下几类：（1）利尿降压药，如氢氯噻嗪等。（2）钙通道阻滞药，如硝苯地平、尼群地平等。（3）受体阻滞药，如普萘洛尔、美托洛尔等 （4）肾素-血管紧张素系统抑制药，包括：血管紧张素转化酶（ACE）抑制药，如卡托普利、依那普利等。血管紧张素受体阻滞药，如氯沙坦等。肾素抑制药，如雷米吉林等。（5）交感神经阻滞药，包括：中枢性降压药，如可乐定、甲基多巴等。神经节阻滞药，如樟磺咪芬、美加明等。去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药，如利舍平、胍乙啶等。肾上腺素受体阻滞药，又分为1受体阻滞药，如哌唑嗪、特拉唑嗪等及和受体阻滞药，如拉贝洛尔等。（6）血管舒张药，包括：直接舒张血管药，如肼屈嗪、硝普钠等。钾通道开放药，如吡那地尔、米诺地尔等。其他舒张血管药，如吲达帕胺等。 第二节 常用抗高血压药 目前，国内外广泛应用或称为第一线抗高血压药的是利尿药、钙通道阻滞药、受体阻滞药和ACE抑制药及血管紧张素受体阻滞药。 一、利尿降压药 利尿药是WHO推荐的一线降压药，常作为治疗高血压的基础药物。各类利尿药单用即有降压作用。许多降压药在长期使用过程中，可引起不同程度的水钠潴留，影响降压效果。合用利尿药能消除水钠潴留，使降压作用增强。常用药物为噻嗪类，其中以 氢氯噻嗪 最常用。 氢氯噻嗪 【药理作用】 氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）降压作用确切、温和、持久，降压过程平稳，可使收缩压与舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低。长期应用不易发生耐受性。目前认为，排钠利尿，使细胞外液及血容量减少是利尿药初期的降压机制；长期应用使体内轻度缺钠，小动脉细胞内低钠，通过 Na+-Ca2+交换机制减少Ca2+内流，降低细胞内钙，使血管平滑肌对去甲肾上腺素等加压物质的反应性减弱。【临床应用】 可单用于轻度高血压或与其他降压药合用治疗各类高血压，联合用药可增强降压作用，并防止其他药物引起的水钠潴留。该药长期大剂量使用可致低血钾，引起血脂、血糖尿酸升高，还能增高血浆肾素活性，合用受体阻滞药可避免或减少不良反应。二、钙通道阻滞药 该类药物的基本作用是抑制细胞外Ca2+的内流，使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。该类药物在降压的同时可激活压力感受器介导的交感神经兴奋。二氢吡啶类结构的硝苯地平、尼群地平等可由于交感神经兴奋引起心率加快。但维拉帕米和地尔硫.还有对心脏的负性频率作用，心率加快不明显。代表药物主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。硝苯地平 【药理作用】 硝苯地平（nifedipine）抑制细胞外Ca2+的内流，选择性松弛血管平滑肌。口服后3060min起效，12h达降压高峰，作用持续3h；舌下含服23min起效，喷雾吸入5min内起效，持续68h。降压时伴有反射性心率加快，心输出量增加，血浆肾素活性增高。【临床应用】 各型高血压，可单用或与利尿药、受体阻滞药、ACEI合用，以增强 疗效，减少不良反应。若使用该药的控释剂或缓释剂，减少血药浓度波动，可降低不良反应的发生率，延长作用时间，减少用药次数。 【不良反应】 一般较轻，常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。踝部水肿系毛细血管前血管扩张所致，非水钠潴留。该药的短效制剂有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血压患者慎用。 尼群地平 尼群地平（nitrendipine）作用、用途与硝苯地平相似，对血管平滑肌松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和持久。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或减量。氨氯地平 氨氯地平（amlodipine）具有高度的血管选择性，半衰期长，作用平稳而持久，被称为第三代钙通道阻滞药。该药起效缓和，渐进降压，由血管扩张引起的头痛、面红、心率加快等症状不明显。口服吸收好，生物利用度高，t1/2长达4050h，每日只需服药一次，降压作用可维持24h，血药浓度较稳定，可减少血压波动造成的器官损伤，用于治疗各型高血压。不良反应与硝苯地平相似，但发生率低，价格较贵。三、受体阻滞药 受体阻滞药除用于治疗心律失常、心绞痛外，也是疗效确切的抗高血压药，主要有普萘洛尔及美托洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔等。普萘洛尔 【体内过程】 普萘洛尔（propranolol）口服首关效应明显，生物利用度为25%，个体差异大，t1/2约为4h。起效慢，连用2周以上才产生降压作用，收缩压、舒张压均降低。 【药理作用】 该药为非选择性受体阻滞药，对1、2受体都有作用。降压机制尚未完全阐明，目前认为和下列作用有关：减少心输出量。阻断心肌1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少而发挥作用。抑制肾素分泌。阻断肾小球旁器部位的1受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素血管紧张素系统。降低外周交感神经活性。阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜2受体，消除正反馈作用，减少NA的释放。中枢性降压。阻断血管运动中枢的受体，从而抑制外周交感神经张力而降压。促进具有扩张血管作用的前列环素生成。【临床应用】 适用于轻、中度高血压，对伴有心输出量偏高或血浆肾素活性增高者以及伴有冠心病、脑血管病变者更适宜。【不良反应】 该类药物长期使用不能突然停药，以免诱发或加重心绞痛。支气管哮喘、严重左心室衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。 美托洛尔和阿替洛尔 美托洛尔（metoprolol）和阿替洛尔（atenolol）的降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏1受体有较大选择性，对支气管的2受体影响较小。口服用于各种程度的高血压，降压作用持续时间较长，每日服用12次，作用优于普萘洛尔。拉贝洛尔 【药理作用】 拉贝洛尔（labetalol）阻断受体的作用为阻断1受体作用的48倍，对2受体无作用。阻断1受体的作用比阻断2受体作用略强。在等效剂量下，其心率减慢作用比普萘洛尔轻，降压作用出现较快。该药阻断1受体的血管扩张作用也是其降压及抗心绞痛的作用机制之一。【临床应用】用于各型高血压及高血压伴有心绞痛的患者。静脉注射可以治疗高血压危象，注射后最大降压作用在5min内产生，可持续6h，血压控制后可改用口服维持。【不良反应】 该药收缩支气管作用较普萘洛尔为轻，但仍可诱发支气管哮喘。由于1受体阻断作用，可产生体位性低血压。头皮刺麻感是该药的特殊反应，其他尚有胃肠道反应、头痛、乏力、皮疹和过敏反应。卡维地洛 卡维地洛（carvedilol）为、受体阻滞药，阻断受体的同时具有舒张血管作用，降压作用比普萘洛尔强，药效可维持24h，主要适用于轻中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的患者，作用优于普萘洛尔。四、肾素-血管紧张素系统抑制药 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节及体液的平衡中起到十分重要的作用，对高血压发病有重大影响。除存在整体的RAAS外，组织中也存在独立的RAAS。作用于该系统的药物主要为ACEI（血管紧张素转化酶抑制药）和Ang（血管紧张素）受体拮抗药。肾素抑制药的应用目前尚有限。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药的作用环节见图22-2。（一）血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素（angiotensin，Ang）是一个很强的血管收缩剂。卡托普利1977年首先用于治疗高血压，是第一个口服有效的ACEI。近年来又合成了10余种高效、长效且不良反应较少的ACEI。该类药物的作用特点为：降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量没有明显影响。可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构。能增加肾血流量，保护肾脏。能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。久用不易产生耐受性。 卡托普利 【体内过程】 卡托普利（captopril）口服生物利用度约70%，胃肠道食物可减少其吸收，宜在饭前1h空腹服用。口服后1530min血压开始下降，11.5h达降压高峰，降压持续812h，剂量超过25mg时可延长作用时间。部分在肝脏代谢，主要从尿排出，约40%50%为原形药物。肾功能不全者药物有蓄积，t1/2为23h，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。 【药理作用】 卡托普利具有中等强度的降压作用，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，同时可以增加肾血流量。降压机制主要涉及：抑制血管紧张素I转化酶（ACE），减少Ang形成，从而取消Ang收缩血管、促进儿茶酚胺释放的作用。抑制Ang生成的同时，可减少醛固酮分泌，有利于水、钠排出。其特异性扩张肾血管作用也有利于促进水、钠排泄。ACE又称激肽酶，能降解缓激肽等，使之失活。抑制ACE，可减少缓激肽降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进一氧化氮（NO）及前列环素（PGI2）的生成增强扩张血管效应。 【临床应用】 用于各型高血压，降压作用与血浆肾素水平相关，对血浆肾素活性高者疗效较好，尤其适用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死的高血压患者。重型及顽固性高血压宜与利尿药及受体阻滞药合用。 【不良反应】 耐受性良好，但应从小剂量开始使用。主要不良反应有咳嗽、血管神经性水肿、皮疹、味觉及嗅觉改变等。久用可发生中性粒细胞减少，应定期检查血象。因减少Ang生成的同时减少醛固酮分泌，可致高血钾。禁用于伴有双侧肾动脉狭窄、高血钾及妊娠初期的患者。 依那普利 依那普利（enalapril）降压作用机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍，降压作用强而持久，主要用于高血压，对心功能的有益影响优于卡托普利。因其不含-SH基团，无青霉胺样反应（皮疹、嗜酸细胞增多）。其他不良反应与卡托普利相似。 其他ACE抑制药还有：赖诺普利（lisinopril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利（perindopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。这些药物的共同特点是长效，每日只需服用一次。作用及临床应用与依那普利相似。 （二）血管紧张素受体拮抗药 循环中Ang的生成以ACE作用为主，而组织中的Ang的生成则以糜酶（chymase）作用为主。由于ACEI不能抑制Ang生成的ACE途径，所以不能完全阻止组织中Ang 的生成。并且ACEI抑制激肽酶，使缓激肽、P物质堆积，可引起咳嗽等不良反应。而血管紧张素受体拮抗药可直接阻断Ang的缩血管作用而降压，与ACEI相比，选择性更强，不影响缓激肽的降解，对Ang的拮抗作用更完全，不良反应较ACEI少，是继ACEI后的新一代肾素-血管紧张素系统抑制药。 血管紧张素受体（AT）主要有AT1和AT2两种亚型。 AT1主要分布在心血管、肾、肺及神经，对心血管功能的稳定具有调节作用。 AT2主要分布在肾上腺髓质，生理作用尚不完全清楚。该类 降压药主要阻断AT1受体，常用药有氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、伊白沙坦（irbesertan）等。 氯沙坦【体内过程】氯沙坦口服易吸收，首过效应明显，生物利用度约为33%，达峰时间 约为1h，t1/2为2h。部分在体内转变为作用更强、t1/2更长的活性代谢产物。每日服药1次，作用可维持24h。 【药理作用】 可选择性地与AT1受体结合，阻断Ang引起的血管收缩，从而降低血压。 【临床应用】 用于各型高血压，效能与依那普利相似，对多数患者每日服1次，每次50mg，即可有效控制血压，用药36日可达最大降压效果。该药长期应用还有促进尿酸排泄作用。【不良反应】 较ACEI少，主要有头晕、高血钾和与剂量相关的体位性低血压。孕妇及哺乳期妇女禁用。（三）肾素抑制剂 肾素催化血管紧张素原形成AngI，肾素抑制剂通过各种途径减弱肾素活性，进而抑制AngI的形成。肾素抑制剂是一类新型抗高血压药，代表药物是雷米吉林（remikiren），该药作用较强，口服有效，在降压同时增加有效肾血流量。对不宜用ACEI的患者可试用该类药物。