经会阴穿刺注射玻璃酸钠扩张狄氏间隙改良前列腺根治性切除术安全性的动物实验.pdf

268前列腺癌专题经会阴穿刺注射玻璃酸钠扩张狄氏间隙改良前列腺根治性切除术安全性的动物实验吴金邦1，朱波，陈卫东1，陈（1.德阳第五医院泌尿外科，四川德阳6 18 0 9 9;2.成都大学附属医院泌尿外科，四川成都6 10 0 8 1；3.成都大学附属医院中心实验室，四川成都6 10 0 8 1)Safety of modified radical prostatectomy by transperineal injection of sodiumhyaluronate to the Dirichlet gap:an animal experimentWU Jinbang,ZHU Bo,CHEN Weidong,CHEN Fei,FAN Chunhong,YU Tingting,DONG Taotao23,LIU Xun?,WANG Yunhan,WANG Zili?(1.Department of Urology,Deyang Fifth Hospital,Deyang 618099;2.Department of Urology,AffiliatedHospital of Chengdu University,Chengdu 610081;3.Central Laboratory,Affiliated Hospital of ChengduUniversity,Chengdu 610081,China)ABSTRACT:Objective To explore the safety of transrectal ultrasound-guided transperineal injection of sodium hyaluronateto expand the Dirichlet gap in laparoscopic radical prostatectomy.Methods A total of 14 healthy male purebred beagle dogswere selected and randomly divided into 2 groups,with 7 in either group.The control group was treated with conventionallaparoscopic radical prostatectomy,while the experimental group was treated with laparoscopic radical prostatectomy after2.5 mL sodium hyaluronate was injected into the Dirichlet gap under the guidance of transrectal ultrasound.The total operationtime,prostate separation time,intraoperative blood loss and rectal status of the 2 groups were observed.Results After theinjection of sodium hyaluronate into the Dirichlet gap between the prostate and the rectum,no rectal tissue was found in theprostate,and no obvious damage was found in the posterior rectum in either groups.The postoperative hemoglobin(HGB)was(118.702.56)g/L vs.(122.102.19)g/L,P=0.02;the total operation time was(141.409.80)min vs.(119.109.16)min,P0.05;the prostate separation time was(24.991.75)min vs.(16.642.34)min,P0.05;the amount ofbleeding was(47.434.32)mL vs.(34.865.18)mL,P0.05 in the control group and experimental group.ConclusionLaparoscopic radical prostatectomy performed after 2.5 mL of sodium hyaluronate injection into the Dirichlet gap under theguidance of transrectal ultrasound can shorten the total operation time,the separation and resection time of the prostate,andreduce the amount of bleeding,which can improve and reduce the incidence of rectal injury,and prove the feasibility of thisapproach for prostatic cancer.KEY WORDS:prostate cancer;rectal injury;Dirichlet gap;sodium hyaluronate;laparoscope;animal experiment;radicalprostatectomy;safety of surgery摘要：目的通过动物实验组织学观察，探讨经直肠超声引导下经会阴穿刺注射玻璃酸钠扩张狄氏间隙在提升腹腔镜下前列腺根治性切除术安全性方面的价值。方法选用健康雄性纯种比格犬14只，随机分为两组，每组7 只。对照组采用常规腹腔镜行根治性前列腺切除，实验组经直肠超声引导下穿刺狄氏间隙注射玻璃酸钠2.5mL后行腹腔镜根治性前列腺切除。观察两组比格犬总手术时间、分离前列腺时间、术中出血量、直肠状态。结果经前列腺与直肠之间的狄氏间隙注射玻璃酸钠操作后，切下的前列腺中未见直肠组织，且两组后方直肠未见明显损伤。术后对照组血红蛋白（HGB)为（118.7 0 士2.56)g/L低于实验组的（12 2.10 2.19)g/L（P=0.0 2）；对照组总手术时间为（141.40 士9.8 0)min长于实验组的（119.10 士9.16)min(P0.05）；对照组分离前列腺时间为（2 4.9 9 士1.7 5)min长于实验组的（16.6 4士2.34)min(P0.05）；实验组术中出血量为（34.8 6 士5.18)mL明显低于对照组的（47.43土4.32)mL(P0.05）。结论在动物实验中，经直肠超声引导下穿刺狄氏间隙注射玻璃酸钠2.5mL后行腹腔镜根治性前列腺切除可缩短总手术时间、分离前列腺时间，减少出血量，可能降低了直肠损伤这一严重并发症的发生率。本研究初步确立了这一方法用于临床前列腺癌根治术的可行性。收稿日期：2 0 2 3-0 8-0 8基金项目：德阳市科技计划项目（重点研发）（No.2021SZ025）通信作者：汪自力，教授。E-mail：51443556 0 q q.c o m作者简介：吴金邦，副主任医师。研究方向：泌尿系肿瘤及结石基础与临床。E-mail:J Mod Urol,Vol.29 No.3 Mar.2024飞1，范春虹，余婷婷1,董陶涛2.3，刘J迅2.3，王云汉，汪自力2修回日期：2 0 2 3-10-12http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top现代泌尿外科杂志关键词：前列腺癌；直肠损伤；狄氏间隙；玻璃酸钠；腹腔镜；动物实验；根治性前列腺切除术；手术安全中图分类号：R737.25前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年提升，在全世界男性癌症相关死亡原因中排名第2,仅次于肺癌。流行病学调查显示,前列腺癌在欧美国家的男性肿瘤中位居首位，亚洲前列腺癌的发病率低于欧洲国家，我国前列腺癌的发病率位居第2L2。G LO BO CA N2 0 2 0 数据研究报道，前列腺癌在中国发病人数和死亡人数分别占全球总的前列腺癌发病人数和死亡人数的8.2%和13.6%3。前列腺癌疾病负担严重威胁我国男性人群身心健康及生命，是我国重要公共卫生问题之一。目前前列腺癌的病因尚未明确，遗传因素和性激素可能是危险因素之一。手术是局限性前列腺癌的主要治疗手段5。随着技术的改进，手术方式从最开始的开放性切除术逐渐发展为现在的腹腔镜前列腺切除及机器人辅助前列腺切除6。虽然现在的手术方式已经很成熟，但手术并发症、临床效果是否更具有优势，尚存在争议，其中直肠损伤（rectal injury，RI)就是众多并发症中较严重的一种7。截至目前，只有有限的数据可以描述RI的发病率、危险因素和治疗方法。据文献报道RI的最高发生率为5.3%8。在腹腔镜根治性前列腺切除术中,RI发生率的范围为1%2.4%9。RI的保守治疗必须根据疾病的原因、患者的预期、合并症、外科医生的经验以及共存的泌尿或直肠病理进行个体化治疗10。经骶骨旁途径入路的直肠皮瓣和股薄肌肌瓣间置是最常见的手术方式，且成功率高、并发症少1。处理RI毕竟是困难的，所以预防RI更加关键。本研究采用比格犬狄氏间隙注射玻璃酸钠的动物模型，探讨此类手术模型能否减少RI、缩短手术时间及减少出血量，为提高腹腔镜前列腺癌根治手术安全性提供新的思路。本研究旨在通过动物实验组织学观察，明确经会阴穿刺注射玻璃酸钠扩张狄氏间隙提升腹腔镜下前列腺根治切除术的安全性，为其临床推广应用提供基础。1材料与方法1.1实验动物和分组选用健康雄性纯种比格犬（成都达硕实验动物有限公司）14只，体质量14.0 15.5kg，月龄12 13个月动物生产许可证号SYXK(川）2 0 2 0-0 2 32。所有比格犬采用独立笼中饲养，每天定时定量饲食，自由饮水适应性饲养至少1周后开始实验实验动物设施许可证号SCXK（川)2024年3月第2 9 卷第3期文献标志码：Ahttp:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top269D0I:10.3969/j.issn.1009-8291.2024.03.0132019-0031。本实验通过德阳第五医院伦理委员会审批（2 0 2 1)0 0 7 号。将14只比格犬随机分为两组，每组7 只，对照组采用常规腹腔镜行根治性前列腺切除，实验组经直肠超声引导下穿刺狄氏间隙注射玻璃酸钠2.5mL后行腹腔镜根治性前列腺切除。1.2血液及影像学检查手术前及手术后行血常规、肝功能、肾功能及腹部计算机断层扫描（compu-ted tomography，C T)检查，全部动物的所有检查项目，均由同一位检查者完成。1.3麻醉方法所有动物相关实验操作均在全身麻醉下进行。麻醉前12 h禁食，称量体质量，麻醉前肌肉注射硫酸阿托品0.0 5mg/kg以抑制唾液分泌，静脉注射丙泊酚6 mg/kg麻醉，待麻醉起效后行气管插管保持呼吸道通畅，以异氟烷1.5%2.0%浓度吸入维持麻醉。全身麻醉后定期监测实验比格犬的呼吸和心率，术前2 0 min及术后即刻肌肉注射头孢噻吩2 0 mg/kg。1.4手术过程全身麻醉成功后，经直肠彩超引导下于前列腺与直肠之间间隙(狄氏间隙)穿刺注射玻璃酸钠2.5mL,常规消毒铺巾,置入8 号尿管，在剑突下 2 cm 及左右中腹建立穿刺鞘,分离前列腺两侧盆筋膜，完全显露前列腺，退出尿管，缝扎耻骨后血管复合体（dorsal vein complex，D V C)，再次放人尿管，充盈尿管球囊，反复牵拉尿管，确定膀胱颈口位置，用超声刀在膀胱颈口处切开膀胱颈前壁，仔细辨别膀胱黏膜，避免损伤输尿管开口，切开膀胱颈后壁。提起尿管牵引前列腺，辨认狄氏筋膜，切开狄氏筋膜前层，钝、锐性结合分离前列腺与直肠前间隙。游离前列腺尖部，贴近前列腺用剪刀切断后尿道，避免损伤直肠，检查术区无明显活动性出血。将膀胱颈后唇与尿道后唇进行对接吻合，重新将F8双腔尿管送人膀胱，将膀胱前唇与尿道前唇相吻合（图1），收紧缝线至无明显漏尿。取出标本，缝合伤口。1.5组织学方法1.5.1试剂配制脱水试剂：取无水乙醇用纯化水稀释配成体积分数（下同）为7 5%、8 5%和9 5%乙醇溶液。盐酸-乙醇分化液：取无水乙醇416 mL和纯化水17 8 mL倒人烧杯中，混匀，再缓慢加入浓盐酸6mL，搅拌混匀，即得。1.5.2固定组织方法经全自动脱水机脱水（脱水时长：7 5%乙醇1h，8 5%乙醇1h，9 5%乙醇I27050min,95%乙醇50 m i n，10 0%乙醇I50min，100%乙醇50 m i n，10 0%乙醇：二甲苯1：1混合20 min,二甲苯I 25 min,二甲苯 2 5 m in,石蜡I1 h,石蜡 2 h,石蜡 3 h),包埋。1.5.3切片脱蜡至水具体操作：二甲苯I510 min，二甲苯 510 m in,无水乙醇I 5min,无水乙醇I5 min,95%乙醇5min,85%乙醇5min,75%乙醇5min，超纯水浸泡5min，苏木精染色10 J Mod Urol,Vol.29 No.3 Mar.202420 min，自来水冲洗13min,盐酸乙醇溶液分化510s，自来水冲洗13min，放入50 的温水中或弱碱性水溶液返蓝，直到出现蓝色为止，自来水冲洗13min，放人8 5%的乙醇35min，伊红染色35min,水洗35s,梯度乙醇溶液脱水，二甲苯透明，中性树胶封固。以上标本均按病理检验标准操作规程（standard operating procedure,SOP)程序进行。先脱水、修剪、包埋、切片、染色、封片等，最后镜检。ABA：清除前列腺表面脂肪;B:确认膀胱颈颈口位置；C:切开膀胱颈;D：分离狄氏间隙;E:切断尿道；F：吻合膀胱颈与尿道。图1比格犬前列腺切除手术步骤1.5.4图像采集采用麦克奥迪实业集团有限公司生产的BA210Digital数码三目摄像显微摄像系统对切片进行图像采集。1.6观察指标观察实验组术前、术后影像学情况；观察两组比格犬术后组织学情况；比较两组比格犬术前、术后白细胞计数（whiteblood cell,WBC)、中性粒细胞百分比(neutrophil percentage,Gran%）、血红蛋白（hemoglobin，H G B）水平、血小板计数（platelet，PLT)；比较两组比格犬术前、术后生化指标，包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，A LT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST)、葡萄糖（glucose,Glu）、肌酐（creatinine,CREA）、尿素（urea,UREA）、白蛋白（albumin，A l b）、尿酸（uric表1两组比格犬术前基本情况比较组别月龄/月对照组12.860.38实验组12.430.53t值1.73P值0.11acid,UA）、总蛋白（total protein，T P）、球蛋白(globulin，G LO)；比较两组比格犬手术情况，包括总手术时间、分离前列腺时间、术中出血量、直肠状态。1.7统计学方法采用GraphPad Prism9应用软件分析数据，计量资料采用均数土标准差（z土s)表示，采用t检验,P0.05，表1）。术后动物均存活，切口愈合良好，都为一期愈合，尿管引流通畅，未发生感染，活动正常，未发生行动障碍。(n=7,zs)体质量/kg前列腺体积/mL14.290.492.270.0514.430.532.310.170.520.500.610.62心率/(次/min)114.05.10111.43.821.070.31氧饱和度/%98.430.5398.570.530.500.63http:/jmurology.xjtu.edu,cn;zgmnwk.cug.top现代泌尿外科杂志2.2实验组术前、术后影像学结果进行了CT影像学的检查，影像提示：实验组前列腺良好，位置无明显差异，其他无特殊（图2 AC）。实2024年3月第2 9 卷第3期271.实验组在术前验组术后又进行了CT影像学的检查，影像提示：术后前列腺缺如，可观测到留置的导尿管球囊，未见RI引发的出血和积气，无其他器质性病变（图2 DF）。AC:比格犬术前CT不同层面影像图，直肠前方可见前列腺；DF:比格犬术后CT不同层面影像图，直肠前方前列腺未见显示，未见直肠损伤引发的出血和积气。图2 实验组比格犬术前及术后 CT2.3两组比格犬术后组织学观察术后HE染色见单个分化良好的腺体密集排列，无分化不良、融合或筛状（包括小球样结构）的腺体，无腺性分化（片状、条索状、线性、实性、单个细胞)和(或)坏死(乳头/筛状/实性伴坏死）（图3），两组腺体在组织学上无明显差异，术中注射玻璃酸钠对术后病理检测无明显干扰。实验组5.0mm0.5mmB对照组5.0 mmA：实验组前列腺低倍镜切片；B:实验组前列腺高倍镜切片;C:对照组前列腺低倍镜切片;D:对照组前列腺高倍镜切片。0.5mm图3两组比格犬前列腺组织切片图（HE)http:/;zgmnwk.cug.top2722.4两组比格犬手术情况比较对照组比格犬总手术时间、分离前列腺时间明显长于实验组（P0.05）,实验组术中出血量明显低于对照组（P0.05)；术后对照组HGB水平低于实验组，差异具有统计学意义(P=0.02,表3)。表3两组比格犬术前及术后WBC、G r a n%、H G B、PLT 比较WBC/(X10/L)组别术前对照组6.411.3712.110.6983.441.4785.261.34120.354.61118.702.56413.3218.44实验组6.6 2 1.2 911.940.37 84.672.08 85.860.52120.943.98 122.102.19416.7312.65值0.26P值0.80WBC:白细胞计数;Gran%：中性粒细胞百分比;HGB：血红蛋白;PLT:血小板计数。2.6两组比格犬术前、术后血液生化指标比较两组比格犬术前、术后组间生化指标（ALT、A ST、G l u、表4两组比格犬术前、术后血液生化指标比较术前指标对照组ALT/(U/L)23.730.42AST/(U/L)24.990.41Glu/(mmol/L)6.270.21CREA/(mol/L)42.410.75UREA/(mmol/L)6.030.18Alb/(g/L)21.660.28UA/(mol/L)21.670.50TP/(g/L)54.570.39GLO/(g/L)35.070.45ALT:丙氨酸氨基转移酶；AST:天门冬氨酸氨基转移酶;Glu：葡萄糖;CREA:肌酐;UREA:尿素AIb：白蛋白;UA:尿酸;TP：总蛋白；GLO：球蛋白。本情况、术前术后生化指标、WBC、G r a n%、PLT 差3 讨 论异无统计学意义，对照组术后HGB水平低于实验经会阴穿刺狄氏间隙注射玻璃酸钠是安全的方组，对照组总手术时间、分离前列腺时间明显长于实法，玻璃酸钠是广泛存在于人体内的活性物质，常用验组，实验组术中出血量明显低于对照组，说明通过于关节注射，起润滑作用，减少组织间摩擦，也可用于狄氏间隙注射玻璃酸钠分离直肠与前列腺，可以缩短眼科手术辅助用药等方面12，药物性质稳定、不易吸总手术时间及分离前列腺时间，并减少术中出血量，收、不易溶解、无抗原性，不会引起炎性反应，术中术手术安全性明显提高。本研究两组实验动物均未发后未见明显毒副作用13。生RI,可能基于手术操作者有丰富的前列腺根治手狄氏间隙注射玻璃酸钠对前列腺解剖有明显优术经验，同时本研究样本量有限，导致在RI上没有势，将前列腺从直肠表面钝性分离，使前列腺与直肠出现统计学差异。中间形成一个液性隔离区，避免直肠受到直接损伤及外部放疗目前被推荐作为单独或联合治疗器官间接热损伤14，注射玻璃酸钠也让手术区域视野更局限、局部晚期和寡转移性前列腺癌的一种方案16。清晰,减少了分离前列腺与直肠间隙的出血，缩短了(下转第2 8 9 页）手术时间15。本研究结果显示：对照组与实验组基http:/;zgmnwk.cug.topJ Mod Urol,Vol.29 No.3 Mar.2024交手术情况见表2，表2 两组比格犬手术情况比较总手术时间分离前列腺组别/min对照组141.409.80实验组119.109.16值4.40P值0.05Gran/%HGB/(g/L)术后术前0.581.280.570.23实验组23.190.2525.640.516.000.2243.440.706.140.1921.860.4222.090.5855.050.3635.590.47(n=7,s)术中出血量时间/min/mL24.991.7547.434.3216.642.3434.865.187.564.940.050.05,表4)。(n=7,zs)术后1值P值1.120.281.000.340.870.401.000.340.420.680.400.690.670.520.900.390.790.45术后2.690.02对照组21.130.4322.540.485.670.3154.700.847.250.2118.740.3524.650.4752.340.3533.250.41术前0.410.69实验组21.370.3423.860.455.870.2452.700.766.680.1719.560.2925.140.5153.460.3434.380.44术后408.407.23413.1010.161.000.34t值P值1.160.261.000.341.160.261.180.251.060.311.18.0.251.160.261.000.341.060.31现代泌尿外科杂志52 HEINZERLING L,GOLDINGER SM.A review of seriousadverse effects under treatment with checkpoint inhibitorsJ.Curr Opin Oncol,2017,29(2):136-144.53J WOLCHOK JD,CHIARION-SILENI V,GONZALEZ R,et al.Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab inadvanced melanomaJ.N Engl J Med,2017,377(14):1345-1356.54 ABIDA W,CHENG ML,ARMENIA J,et al.Analysis of 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