63例艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者临床特点分析.pdf

传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 21963 例艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者临床特点分析田亚坤，画 伟，王 茜，李爱新，孙丽君，任美欣，郭彩萍摘要 目的 分析AIDS合并隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis,CM）患者的临床特点。方法 采用横断面研究，收集首都医科大学附属北京佑安医院于 2019 年 1 月2022 年 1 月确诊并治疗的 AIDS 合并 CM 患者的临床特点、实验室检查结果及预后资料。结果 共纳入 63 例 AIDS 合并 CM 的病例。患者平均年龄（37.2210.95）岁，CD4+T 淋巴细胞计数中位数为 22 个/l。总病死率为 15.9%（10/63）。63 例患者中，死亡（死亡组）10 例，中位生存时间 5 d，正常出院（正常出院组）53 例。分析结果显示死亡组的低 CD4+T 淋巴细胞计数、合并隐球菌菌血症、颅内高压、白细胞计数升高及血小板计数降低发生率高于正常出院组（P 均 0.05）。死亡组临床表现包括脑膜刺激征、颅神经受累、意识障碍的发生率高于正常出院组（P 均 0.05）。结论 AIDS 合并 CM 患者病死率较高，应针对高危人群加强宣教及隐球菌筛查，保持良好依从性，及时发现耐药，避免自行停药，便于早期诊断，早期干预。关键词 艾滋病；隐球菌抗原；隐球菌脑膜炎；隐球菌真菌血症；颅内高压；CD4+T 淋巴细胞计数；白细胞计数；血小板计数 中国图书资料分类号 R735.7 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2023)03-0219-04DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2023.03.005Clinical characteristics analysis of 63 cases of AIDS complicated with cryptococcal meningitisTIAN Yakun,HUA Wei,WANG Xi,LI Aixin,SUN Lijun,REN Meixin,GUO Caiping*STD/AIDS Clinic,Center for Infectious Diseases,Beijing Youan Hospital,Capital Medical University,100069,China*Corresponding author,E-mail:AbstractObjectiveTo analyze the clinical characteristics of patients with acquired immunodeficiency syndrome(AIDS)complicated with cryptococcal meningitis(CM).Methods A cross-sectional study was conducted to collect clinical features,laboratory examination results and prognosis data of AIDS patients with CM who were diagnosed and treated in Beijing Youan Hospital affiliated to Capital Medical University from January 2019 to January 2022.Results A total of 63 cases of AIDS combined with CM were included.The average age of the patients was(37.2210.95)years,with a median CD4+T lymphocytes count of 22 cells/l.The total mortality rate was 15.9%(10/63).Among the 63 patients,10 cases were in the death group with a median survival time of 5 d,and 53 cases were in the discharge group.The analysis results showed that the incidence of low CD4+T lymphocyte count,cryptococcal bacteremia,intracranial hypertension,elevated white blood cell count and decreased platelet count in the death group was higher than that in the normal discharge group(P 0.05).The occurrence rates of meningeal irritation singns,cranial nerve involvement,and consciousness disorders were higher in the death group than that in the discharge group(P 0.05).Conclusion The mortality rate of AIDS patients with CM is relatively higher.Strengthen education and cryptococcal screening for high-risk groups to maintain good compliance,detect drug resistance in time,avoid self-discontinuation of drugs,and facilitate early diagnosis and early intervention.KeywordsAIDS;cryptococcal antigen;cryptococcal meningitis;cryptococcal fungemia;intracranial hypertension;CD4+T lymphocyte count;white blood cell count;platelet count 基金项目 首都医科大学附属北京佑安医院 2022 年度院内中青年人才孵育项目（BJYAYY-YN2022-16）作者单位 100069，首都医科大学附属北京佑安医院感染中心门诊部（田亚坤、画伟、王茜、李爱新、孙丽君），感染与免疫医学科（郭彩萍）；616450，四川省凉山彝族自治州美姑县人民医院抗HIV 治疗管理中心（任美欣）通信作者 郭彩萍，E-mail: 隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis,CM）是 AIDS 患者严重的中枢神经系统感染性疾病之一。AIDS 合并 CM 常常起病隐匿，临床表现多样，需注意与其他感染性中枢神经系统疾病相鉴别。随 着 抗 反 转 录 病 毒 治 疗（anti-retroviral therapy,ART）在世界范围内的广泛展开，AIDS 相关疾病的病死率也大幅度下降，但由于隐球菌感染治疗难度大、费用高，在经济欠发达地区病死率仍高达 13%44%1-2，仍是 AIDS 晚期导致死亡的重要原因3-4。研究显示，全球每年有 22 万例新发CM 患者，并且导致每年约 18 万例死亡病例5-6。因此，如何降低 AIDS 合并 CM 患者病死率，为下一步治疗及长期生存提供机会，是一个亟待解决的临床问题。1 对象与方法1.1 对象 研究对象为首都医科大学附属北京佑安医院感染中心 2019 年 1 月2022 年 1 月确诊并治疗的 AIDS 合并 CM 患者。诊断标准：AIDS 诊断均符合中国艾滋病诊疗指南（2021 年版）7诊断标准；患者脑脊液墨汁染色阳性、脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性或隐球菌培养阳性即确诊为 CM；患者外周血样本隐球菌培养阳性即确诊为隐球菌真菌血症。纳入标准：符合上述 AIDS 和 CM 诊断；有详尽的临床资料。排除标准：年龄 18 岁 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 220或者孕产妇；合并恶性肿瘤。本研究获北京佑安医院伦理委员批准（LI-2022-030-K）。1.2 方法 采用回顾性研究方法，整理患者临床资料，包括基本信息、临床表现、实验室指标等。将患者分为死亡组与正常出院组，比较 2 组临床资料的差异。1.3 统计学处理 采用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析。患者的年龄、血常规细胞计数等为计量资料，符合正态分布，以 xs 表示，2 组比较采用成组 t 检验（组间方差齐）；CD4+T 淋巴细胞计数呈非正态分布，用 M（P25，P75），2 组比较采用秩和检验。计数资料采用频数（%）表示，2 组间比较采用四格表 2检验或者 Fisher 精确概率检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 临床特点 纳入分析患者共 63 例，其中男性 57 例（90.48%），女性 6 例（9.52%），平均年龄（37.2210.95）岁。55 例（87.30%）出现发热，体温为 37.7 40.3，多数为中度热，高热及超高热少见，热型多为不规则热。头痛、呕吐均有 54 例（85.71%）。其他症状有脑膜刺激征 21例（33.33%）、颅神经受累 5 例（7.94%），意识障碍 4 例（6.35%）。9 例（14.29%）患者入院时正在进行抗 HIV 治疗，54 例（85.71%）未进行抗HIV 治疗。见表 1。表 1 63 例 AIDS 合并 CM 患者的临床特点Table 1 Clinical characteristics of 63 cases of AIDS complicated with CM指标数值年龄(岁)37.2210.95性别 例(%)男57(90.48)女6(9.52)CD4+T 淋巴细胞计数 例(%)50 个/l 50(79.36)50 100 个/l 8(12.69)100 个/l 5(7.93)入院时 ART 治疗 例(%)是9(14.29)否54(85.71)HIV 传播途径 例(%)男男同性性传播48(76.19)异性性传播5(7.93)其他10(15.87)临床症状 例(%)发热55(87.30)头痛54(85.71)呕吐54(85.71)脑膜刺激征21(33.33)颅神经受累5(7.94)意识障碍4(6.35)2.2 CD4+T 淋巴细胞计数 患者 CD4+T 淋巴细胞计数均 300 个/l，其中 50 个/l 的患者50 例，占 79.36%。CD4+T 淋巴细胞计数中位数为 22 个/l。2.3 病原学检查 63 例患者中外周血隐球菌荚膜抗原检测阳性 62 例（98.41%），外周血隐球菌培养阳性 19 例（30.16%）。脑脊液检测隐球菌荚膜抗原阳性 60 例（95.24%），脑脊液墨汁染色涂片阳性 48 例（76.20%），脑脊液培养隐球菌阳性例45 例（71.43%）。2.4 治疗及转归 所有患者均启动抗真菌治疗，根据 艾滋病合并隐球菌病临床诊疗的专家共识2标准的抗真菌方案包括诱导期至少 4 周、巩固期 8周、维持期至少 1 年。诱导期治疗中 15 例患者采用两性霉素 B 联合 5-氟胞嘧啶方案，45 例患者采用两性霉素 B 联合氟康唑方案，3 例患者因严重肾功能损伤以氟康唑单药方案进行诱导期治疗。经连续2次脑脊液培养阴性后进入巩固期治疗 8 周，最后维持期治疗至少1年。患者住院时间378 d，平均为（40.6020.88）d。住院期间死亡 10 例，7 例于住院 1 周内死亡，1 例于住院 2 周内死亡，2 例于住院 4 周内死亡；8 例死亡原因为脑疝，2例为感染性休克；死亡患者中位生存时间为 5 d。存活并正常出院 53 例。总病死率为 15.9%。2.5 死亡组与正常出院组临床资料比较 相校于正常出院组，死亡组具有更低的 CD4+T 淋巴细胞计数和血小板计数，更高的白细胞计数，并且合并隐球菌真菌血症、颅内高压 颅压 180 mmH2O（1 mmH2O=0.0098 kPa）的患者数更多（P 均 0.05）。死亡组临床表现包括脑膜刺激征、颅神经受累、意识障碍的发生率高于正常出院组（P 均 0.05）。2 组在年龄、性别、入院前是否接受 ART、血红蛋白水平、降钙素原水平、C 反应蛋白水平以及脑脊液细胞数、葡萄糖、氯化物及蛋白质水平方面以及发热、头痛、呕吐临床表现方面差异均无统计学意义。见表 2。3 讨 论 隐球菌主要通过呼吸道传播，感染人体可引起侵袭性真菌病，最多见的受累部位是中枢神经系统，其次为肺部和皮肤。本研究采用回顾性研究方法，汇总并分析了 63 例 AIDS 合并 CM 患者的基本临床特点。结果显示，患者以男性居多，HIV 感染途径以性传播为主。临床表现主要有发热、头痛、呕吐、颅神经受损症状、意识障碍等。其中以发热最多。病死率为 15.87%（10/63），传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 221与 Kassi 等8报道结果类似。死亡组临床表现包括脑膜刺激征、颅神经受累、意识障碍的发生率高于正常出院组。WHO 推荐，AIDS 患者在 CD4+T 淋巴细胞计数 100 个/l 的情况下，即使没有典型隐球菌感染症状等，仍建议筛查外周血和脑脊液隐球菌荚膜抗原。本研究中，63 例患者中 6 例无头痛呕吐等中枢神经系统感染症状，通过筛查外周血和脑脊液隐球菌荚膜抗原阳性而考虑到 CM，经积极抗真菌治疗后临床症状完全改善，这与国内相关研究结论一致，即早期发现并积极干预可以遏制疾病进展，改善患者预后9。本研究进一步比较死亡组与正常出院组临床资料。结果显示 2 组在 CD4+T 淋巴细胞计数、白细胞计数、血小板计数、隐球菌真菌血症、颅高压水平方面差异均有统计学意义。其中白细胞计数升高或血小板计数减低往往提示严重的感染，与预后不良相关。据一项大样本多中心研究报道，外周血白细胞计数升高与 HIV 相关 CM 的病死率独立相关10。AIDS 合并 CM 时，机体往往处于重度免疫缺陷状态，在 CD4+T 淋巴细胞计数 100 个/l 的患者中情况更为严重11。本研指标死亡组(n=10)正常出院组(n=53)t/Z/2值P 值年龄(岁)34.608.3037.7211.38 0.820b0.274性别 例(%)0.240a男8(8/10)49(92.5)女2(2/10)4(7.5)CD4+T 淋巴细胞计数 个/l11(7,21)24(12,51)-1.9930.046ART 治疗(入院时)例(%)0.187a是0(0)9(17.0)否10(10/10)44(83.0)隐球菌真菌血症 例(%)0.006a有7(7/10)12(22.6)无3(3/10)41(77.4)脑脊液压力 例(%)0.017a 180 mmH2O9(9/10)20(37.7)180 mmH2O1(1/10)33(62.3)脑脊液细胞数(109/L)10(4.00,45.00)14(4.50,37.50)-0.3340.738脑脊液葡萄糖(mmol/L)3.27(1.58,4.18)2.92(2.32,3.44)-0.5450.586脑脊液氯化物(mmol/L)118.60(115.05,120.22)119.30(113.75,120.85)-0.1600.873脑脊液蛋白质(mg/dl)259(195.00,389.00)300(189.00,500.00)-0.5350.593白细胞计数(109/L)7.614.77 4.662.55-2.870b 0.011a血红蛋白(g/L)109.9024.91120.1316.86 1.630b0.166血小板计数(109/L)179.00131.10204.7781.93 0.802b 0.012aPCT 例(%)0.218a 0.15 ng/ml4(4/10)12(22.6)0.15 ng/ml6(6/10)41(77.4)CRP 例(%)0.348a 20 mg/ml4(4/10)15(28.3)20 mg/ml6(6/10)38(71.7)发热 例(%)10(10/10)45(84.90)0.635c0.425头痛 例(%)9(9/10)44(82.02)0.007c0.934呕吐 例(%)9(9/10)44(82.02)0.007c0.934脑膜刺激征 例(%)7(7/10)143(26.42)5.364c0.021颅神经受累 例(%)3(3/10)2(37.73)0.025a意识障碍 例(%)4(4/10)0(0)0.000a表 2 死亡组与正常出院组临床资料比较Table 2 Compatison of clinical data between death group and discharge group 注：分母不足 20 的项目直接给出比值，未计算百分数；a.Fisher 精确概率检验；b.t 值；c.2值 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 222究中患者 CD4+T 淋巴细胞中位数仅为 22 个/l，死亡组的中位生存时间是 5 d。Jarvis 等10的研究显示 17%的患者在发病 2 周内死亡，此时原因多与急性隐球菌感染并发症相关，而 34%的患者在 10 周内死亡，该研究显示原因多为 AIDS 引起的其他疾病所致。早期研究结果显示，隐球菌真菌血症与较高的病死率直接相关，表明这部分患者血液隐球菌负荷量更高，感染受累的组织器官也更容易播散12，本研究结果与此一致。当出现隐球菌真菌血症时，由于隐球菌负荷较高，治疗周期长，药物相关不良反应的增加，导致抗隐球菌治疗难度大，而进展迅速者治疗时间窗不足，更易进展至脑疝等危及生命并发症。颅内高压是 CM 患者发病晚期较特征性的表现，由于脑水肿及脑脊液循环受阻常合并颅神经损伤，出现临床症状如视野缺损、失明、听力减退等。本研究结果支持合并颅内高压可能是危险因素之一，与既往的研究一致13-14。目前造成颅内高压的机制尚不完全明确，但多数认为弥漫性脑膜炎和脑实质充血水肿使脑脊液循环受阻，大量隐球菌成分酵母多聚糖沉积在蛛网膜阻碍脑脊液循环，可能是造成颅高压的原因之一15。因此，降颅内压的处理也非常重要，必要时可选择手术或有创操作，如侧脑室穿刺外引流术、腰大池置管引流术或反复腰椎穿刺，减少颅内高压的相关并发症。综上所述，CM 是 AIDS 患者常见的机会性感染，如果不能及时发现并治疗，可累及多器官系统造成相应损伤，甚至播散性隐球菌病，严重者危及生命。患者发病早期临床表现不具有特异性，容易误诊、漏诊，导致诊疗时机的延迟，因此应加强对高危人群常规筛查，同时对于正在进行 ART 患者加强健康宣教，及时发现耐药，避免自行停药，以便早期诊断，早期干预，及时启动或调整抗 HIV 治疗方案，恢复并维持良好免疫功能。另外，本研究也存在一定局限性，如样本量较小，为单中心回顾性研究，结果仍需大样本研究进行验证。【参考文献】1 Day JN,Chau TT,Lalloo DG.Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitisJ.N Engl J Med,2013,368(26):2522-2523.DOI:10.1056/NEJMc1305981.2“十三五”国家科技重大专项艾滋病机会性感染课题组.艾滋病合并隐球菌病临床诊疗的专家共识J.西南大学学报（自然科学版），2020，42(7):1-19.DOI:10.13718/ki.xdzk.2020.07.001.3 Iyer KR,Revie NM,Fu C,et al.Treatment strategies for cryptococcal infection:challenges,advances and future outlookJ.Nat Rev Microbiol,2021,19(7):454-466.DOI:10.1038/s41579-021-00511-0.4 Loyse A,Burry J,Cohn J,et al.Leave no one 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