第四章-药物化学循环系统药物.ppt

第四章第四章 循环系统药物循环系统药物按照药物的作用特点按照药物的作用特点：强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药强心药、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药和降血脂药等。和降血脂药等。按作用靶点：按作用靶点：作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物作用于受体和有关递质的药物作用于受体和有关递质的药物酶抑制剂等。酶抑制剂等。1第一节第一节 钙拮抗剂钙拮抗剂（Calcium antagonists）一、钙离子拮抗剂作用机理一、钙离子拮抗剂作用机理 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。做功量和耗氧量。2二、钙通道阻断药的分类二、钙通道阻断药的分类依据其化学结构将其分为两大类：依据其化学结构将其分为两大类：一是选择性钙阻滞剂，包括：一是选择性钙阻滞剂，包括：1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；二是非选择性钙阻滞剂：二是非选择性钙阻滞剂：氟桂利秦类和普尼拉明类。氟桂利秦类和普尼拉明类。3（一）（一）1，4-二二氢氢吡吡啶类啶类 二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现4二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构 药物 R1 R2 R3 X氨氯地平 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 5二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系a、C4位常为苯环。位常为苯环。b、苯环上的取代基、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于取代，则活性最大，重要性在于“锁定锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。二氢吡啶环的构型。c、1，4-二氢吡啶环是必要的。二氢吡啶环是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。位上的羧酸酯优于其它基团。e、当、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，位上的羧酸酯不一致时，C4位的位的C原子将成为手性碳，因原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。此将具有立体选择性。f、所有的、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为位上的取代基都为甲基，但甲基，但氨氯地平例外氨氯地平例外。6代表药物代表药物1，4-二氢二氢-2，6-二甲基二甲基-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-吡啶吡啶3，5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯 硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine）适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 7硝苯地平的两种降解氧化产物硝苯地平的两种降解氧化产物 8硝苯地平的合成硝苯地平的合成 9（二）苯并硫氮卓（二）苯并硫氮卓类类(benzothiazepine derivatives)地尔硫卓（地尔硫卓（Diltiazem）活性大小顺序依次为：顺式活性大小顺序依次为：顺式d-顺式顺式dl-顺式顺式l-反式反式dl-体体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病临床常用于治疗各种缺血性心脏病 10地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基 水解水解脱脱N-甲基甲基脱脱O-甲基甲基11构效关系：构效关系：（1）2位苯环上的位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强；位以甲基或甲氧基活性最强；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效有效。12（三）芳（三）芳烷烷胺胺类类（Aralkylamine derivatives）5-（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基二甲氧基苯乙基）甲氨基-2-（3,4-二甲氧基苯基）二甲氧基苯基）-2-异丙基异丙基-戊腈，戊腈，又称异博定又称异博定 维拉帕米维拉帕米(Verapamil)13结构特点：苯烷胺类的结构结构特点：苯烷胺类的结构14代谢产物：代谢产物：15维拉帕米的合成维拉帕米的合成 16第二节第二节 钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂分类：分类：I I类：钠通道阻滞剂；类：钠通道阻滞剂；类：类：肾上腺素受体阻滞剂（简称肾上腺素受体阻滞剂（简称受体阻滞剂）；受体阻滞剂）；类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；类：钙拮抗剂类：钙拮抗剂。17I I类进一步分为类进一步分为IAIA、IBIB、ICIC三类：三类：AA类类：适度（适度（30%30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。）阻滞钠通道，主要影响传导速度。例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。BB类：类：轻度阻滞钠通道。轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。CC类：类：重度重度(50%(50%以上以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。18奎尼丁（奎尼丁（Quinidine）奎宁环奎宁环 19奎尼丁主要的代谢产物奎尼丁主要的代谢产物 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物 20二、钾通道阻断剂二、钾通道阻断剂盐酸胺碘酮（盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride）21稳定性稳定性固态的固态的AmiodaroneAmiodarone盐酸盐稳定盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解避光密闭贮藏，三年也不分解 水溶液水溶液 则可发生不同程度的降解则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好有机溶液的稳定性比水溶液好 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等 22吸收与代谢吸收与代谢口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%95%；起效极慢，一般在一周左右才出现作用；起效极慢，一般在一周左右才出现作用；体内半衰期长达体内半衰期长达9.33-449.33-44天；天；体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。23主要代谢物主要代谢物去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮24胺碘酮的合成胺碘酮的合成 25一、肾素一、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统第三节第三节 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素及血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂2627二、血管紧张素转化酶抑制剂二、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸脯氨酸 卡托普利卡托普利(Captopril)28氧化产物氧化产物29ACE抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系1.N-环上必须含有与环上必须含有与ACE 底物底物C-端羧酸酯相似的羧基，将端羧酸酯相似的羧基，将羧基酯化可得其可口服的前药。羧基酯化可得其可口服的前药。2.巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成二硫化物而减少其作用时间，巯基酯化活性更高。形成二硫化物而减少其作用时间，巯基酯化活性更高。3.在在N-环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动环上连有较大疏水基团有利于增加药效和改变药代动力学参数。力学参数。4.ACE抑制剂抑制剂L-构型的活性更高。构型的活性更高。30ACE抑制剂的构效关系抑制剂的构效关系31依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate32依那普利的生物活化依那普利的生物活化33依那普利马来酸盐水溶液水解产物依那普利马来酸盐水溶液水解产物 34（二）血管紧张素（二）血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂35洛沙坦洛沙坦Losartan36Losartan氧化产物氧化产物37 又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血又称正性肌力药，加强心肌收缩力，用于治疗充血性心力衰竭。性心力衰竭。心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为心力衰竭称为充血性心力衰竭充血性心力衰竭(Congestive Hearts Failure,CHF)，CHF是一种常见病，其起因为心肌局部是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。第四节第四节 强心药强心药（Cardic Agents）38从毛花洋地黄的叶中提取从毛花洋地黄的叶中提取来源来源39地高辛地高辛(Digoxin)又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙又名地高辛，异羟基洋地黄毒甙4041强心苷类药物的构效关系：强心苷类药物的构效关系：1 1强心苷类化学结构由强心苷类化学结构由糖苷基糖苷基和和配糖基配糖基两部分组成。强心苷的糖基多两部分组成。强心苷的糖基多连接在甾核的连接在甾核的3-3-位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。位羟基上，可影响配糖基的药代动力学性质。2 2强心苷类属于强心苷类属于ATPATP酶抑制剂，因此配糖基甾核的酶抑制剂，因此配糖基甾核的立体结构立体结构对于活性对于活性影响较大。影响较大。3.C173.C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征位上的内酯环是强心苷的重要结构特征 。4.C194.C19甲基被氧化为甲基被氧化为羟甲基羟甲基或或醛基醛基时则时则活性增强活性增强，若再进一步氧化为，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。羧基，则显著地降低活性。42 血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷血浆中的脂质主要由胆固醇和胆固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它们与载脂蛋白形成的各种酯以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性脂蛋白可溶性脂蛋白等组成。等组成。乳糜微粒乳糜微粒(Chylomicron，CM)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(Very low density lipoproteins，VLDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白(Low density lipoproteins，LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(High density lipoproteins，HDL)。第五节第五节 调血脂药物调血脂药物（Lipid Regulators）4344高血压与动脉粥样硬化高血压与动脉粥样硬化45高脂血症高脂血症 血浆胆固醇高于血浆胆固醇高于230mg100ml甘油三酯高于甘油三酯高于140mg/100ml46调血脂药物分为：调血脂药物分为：主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括有胆汁酸主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物，包括有胆汁酸结合树脂和羟甲戊二酰辅酶结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固还原酶抑制剂以及植物固醇类。醇类。主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧乙酸酯类和烟酸类。乙酸酯类和烟酸类。47一、羟甲基戊二酰辅酶一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA)还原酶还原酶48HMG-CoA还原酶抑制剂的研究还原酶抑制剂的研究 49洛伐他汀洛伐他汀Lovastatin六氢萘环六氢萘环 六元内酯环六元内酯环2-甲基丁酸甲基丁酸酯酯 50性质：性质：洛伐他汀结晶固体在贮存过程中，六元内酯环上羟基发洛伐他汀结晶固体在贮存过程中，六元内酯环上羟基发生氧化反应生成生氧化反应生成二酮吡喃二酮吡喃衍生物。衍生物。水溶液在酸、碱条件下，其水溶液在酸、碱条件下，其内酯环能迅速水解内酯环能迅速水解。51洛伐他汀的体内代谢图洛伐他汀的体内代谢图 重排重排52Lovastatin的构效关系的构效关系532006年国内市场全球畅销药年国内市场全球畅销药 1、立普妥（阿托伐他汀，、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛赛克（奥美拉唑，、洛赛克（奥美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿尔法依泊汀）（阿尔法依泊汀）5、络活喜（氨氯地平，、络活喜（氨氯地平，Norvasc）54二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物苯氧乙酸类：苯氧乙酸类：Idea：胆固醇在体内的生物合成以胆固醇在体内的生物合成以乙酸乙酸为起始原料为起始原料，利用乙酸衍生物，利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现苯氧乙酸干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的，最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用。衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用。55吉非罗齐吉非罗齐 Gemfibrozil 化学名为化学名为5-(2，5-二甲基苯氧基二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，又名吉非贝齐二甲基戊酸，又名吉非贝齐 特点特点:显著降低显著降低甘油三酯甘油三酯和和总胆固醇总胆固醇。主要。主要降低降低VLDL，而对，而对LDL则较则较少影响，但可少影响，但可提高提高HDL。56主要代谢反应主要代谢反应 57吉非贝齐的合成吉非贝齐的合成 58苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系苯氧乙酸酯类降血脂药物的构效关系 羧基或易于水解的烷氧基的存在是这类降脂药物具有活性的必要条件；羧基或易于水解的烷氧基的存在是这类降脂药物具有活性的必要条件；脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也能有降血脂活性；脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也能有降血脂活性；分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，增加分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补，增加苯基数目，活性有增强的趋势；苯基数目，活性有增强的趋势；以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用，含硫类似物较含以硫取代芳基与羧基之间的氧可以提高降血脂作用，含硫类似物较含氧的更好。氧的更好。59复习题复习题：1钙拮抗剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类？硝苯地平钙拮抗剂硝苯地平、尼群地平、氨氯地平按照化学结构属哪类？硝苯地平的主要代谢产物有哪些？的主要代谢产物有哪些？2.钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型？写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉钙拮抗剂维拉帕米属于哪种结构类型？写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。帕米的合成路线。3地尔硫卓结构中含有几个手性碳原子？供药用的是那个异构体？地尔硫卓结构中含有几个手性碳原子？供药用的是那个异构体？4试写出化学名为试写出化学名为1-(2S)-2-甲基甲基-3-巯基巯基-1-氧代丙基氧代丙基-L-脯氨酸的血管脯氨酸的血管紧张素转化酶抑制剂的名称及化学结构式，指出其结构中含有几个手性碳紧张素转化酶抑制剂的名称及化学结构式，指出其结构中含有几个手性碳原子及位置？简要说明原子及位置？简要说明 ACEI类抗高血压药的作用机制。类抗高血压药的作用机制。5降血脂药辛代他汀按作用机理属于那类？降血脂药辛代他汀按作用机理属于那类？Lovartatin 为何被称为前药为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。说明其代谢物的结构特点。60