影像组学在非小细胞肺癌EGFR突变的研究进展.pdf

366右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4影像组学在非小细胞肺癌EGFR突变的研究进展黄必贵12,邹清艺1.2,周婷12,吴英宁1（1.右江民族医学院附属医院放射科，广西百色5330 0 0;2.右江民族医学院研究生学院，广西百色5330 0 0)【关键词】影像组学；非小细胞肺癌；基因突变中图分类号：R734.2文献标志码：AD0I:10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.012非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一 1,80%以上的肺癌为NSCLC2,超过6 0%的 NSCLC患者表达表皮生长因子受体（epidermal growth factorreceptor,EGFR），患者复发率高，预后差。有研究 3-4 表明,EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以提高NSCLC EGFR 基因突变患者的生存率并改善患者预后。因此,在对 NSCLC 患者进行靶向药物治疗之前,检测ECFR基因的表达状态极为重要。在临床上,ECFR只能通过免疫组化染色获得,组织样本的采集具有侵入性,并存在一定的采样误差,无法准确评估其表达水平。影像组学通过高通量提取图像中的定量特征,挖掘出更多的生物学信息，全面评估肿瘤内部异质性,具有反映相关肿瘤基因表型的潜力，在预测NSCLC EGFR突变中具有良好的应用价值，为临床提供一种无创、操作简便的检测技术。本文旨在对影像组学在NSCLC EGFR 突变诊疗中的应用研究进展进行综述。1影像组学的概述影像组学由LAMBIN等 5 在2 0 12 年提出,是指从影像图像中高通量提取的图像特征，在影像图像中创建可挖掘的数据库。影像组学作为一种新兴技术,在癌症早期诊断、风险分层、个体化治疗和总体预后预测等方面具有潜在的应用价值。影像组学的过程主要涉及4个步骤。图像采集：影像组学的第一步是获取高质量的标准化成像,并储存于PACS系统以备使用。用于影像组学分析的图像常以DI-COM格式导出。图像分割：即感兴趣区的分割，基金项目：2 0 2 3年广西研究生教育创新计划项目（YCSW2023503）第一作者简介：黄必贵，男，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：胸部影像学。E-mail:通信作者：吴英宁。E-mail:【本文引用格式 黄必贵，邹清艺，周婷，等.影像组学在非小细胞肺癌EGFR突变的研究进展 J.右江医学,2 0 2 4,52（4)：36 6-37 0.图像分割主要有3种方法：手动、半自动或全自动。在不同情况下将三种方法结合使用更能提高分割的效率、准确性及可重复性。特征提取：影像组学特征可以分为形状特征、一阶直方图特征、二阶直方图或纹理特征。使用高通量方法提取ROI的定量成像特征后,对提取的特征进行筛选及降维。数据分析：对筛选出的最相关特征建立模型及验证。2影像组学在非小细胞肺癌ECFR突变型诊断中的应用影像组学在NSCLC的基因表型研究中,绝大多数以EGFR基因表型作为研究对象。既往有相关研究通过常规CT图像特征预测NSCLC中的ECFR突变。RIZZO等 6 和HSU等 7 的研究中,用于预测EGFR突变的CT图像特征包括病灶大小和磨玻璃影(ground-glass opacities,GCO)等。CHEN 等 8 研究发现肿瘤分叶程度、淋巴结大小等常规CT特征，有助于预测晚期肺腺癌中是否存在EGFR突变。此外,有多项研究探讨了 ECFR 基因突变与 CT上GGO 的相关性。HAN等 9 通过逻辑回归分析 EG-FR有效突变最重要的独立预后因素是 GGO,另外女性、非吸烟者也是其独立预后因素。在 EGFR 突变的预测中,临床因素或组合 CT 特征 ROC 曲线的AUC分别为0.6 8 2 和0.7 58，具有显著差异。此外，该研究还发现 GGO外显子2 1突变率显著高于外显子19 突变率。WANG等 10 研究发现肺腺癌EGFR突变的GGO体积百分比明显高于无EGFR突变的腺癌,并根据EGFR突变状态和亚型对切除肺腺癌的GGO体积百分比和形态学特征进行CT定量分右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4析,研究结果表明GGO体积百分比截止值是阳性外显子2 1突变和EGFR突变的预测因子。上述研究表明,EGFR基因突变与某些特定影像特征相关,但CT语义特征标记的过程高度依赖于观察者,具有显著的观察者间变异性,无法量化。样本量小、影像学特征较少,或缺乏验证数据集，都会影响结果的准确性。近年来,有相关研究应用影像组学特征预测NSCLC EGFR突变取得了良好的成效。WU等 1 基于能谱CT增强图像的影像组学模型可以有效预测免疫组化标志物EGFR的表达。该研究发现在动脉期和静脉期保留的三个重要的影像组学特征,能够建立性能最好的多期相模型,AUC为0.9 50。HONG等 12 研究纳人2 0 1 例晚期肺腺癌患者,基于增强CT成像的逻辑回归方法建立的最佳影像组学模型可以很好地区分晚期肺腺癌EGFR突变型和野生型。ZHANG等 13 通过从CT图像中提取的影像组学特征,并融合 SE-CNN的深度学习模型可以精确识别肺腺癌患者的EGFR突变状态。该研究还发现纹理特征对于 EGFR突变状态相关性更突出。LIU 等 14通过CT图像建立影像组学模型可以有效识别肺腺癌患者的EGFR突变状态,并区分外显子19 缺失和外显子2 1L858R突变。单因素分析临床特征后,加人临床特征均能提高模型的诊断效能。该研究还发现,与EGFR突变最相关的影像组学特征均为图像纹理特征。HONG等 12 和SUN等 15 研究表明,In-verseVariance特征与晚期肺腺癌患者的 EGFR突变和侵袭有关。此外,属于一阶特征类型的偏度、均值和中位数也有助于影像组学模型预测病变的侵袭和EGFR突变。ROSSI等 16 研究发现，数据标准化可以提高机器学习模型在影像组学图像上的性能,并在用于外部验证数据集时能提高其可靠性。周建忠等 17 通过单因素分析10 3 例肺腺癌患者临床资料、DECT碘参数,将差异有统计学意义的变量联合影像组学特征纳入逻辑回归构建预测模型,研究结果显示,在训练集和验证集中突变组的癌胚抗原、能谱曲线斜率明显高于野生组,联合模型预测肺腺癌EGFR基因突变在训练集和验证集的AUC分别为0.871和0.8 2 7。上述研究表明,肺癌的某些重要影像组学特征与 ECFR基因突变密切相关。大多数研究联合有意义的临床特征构建预测模型后，可以进一步提高模型的预测效能,不仅在预测 NSCLC EG-FR整体基因状态表达上具有独特的优势,还能有效367预测其突变亚型。此外,大多数研究发现,影像组学特征联合临床及传统影像特征鉴别EGFR突变效能同样优于单独特征。ZHU等 18 通过LASSO逻辑回归分析选择了四个影像组学特征、肺气肿和三个临床特征构建了一个列线图在预测EGFR突变方面优于单独的影像组学特征。ZHANG等 19 经过多变量分析后,使用与EGFR突变状态独立相关的临床和影像学特征建立临床-影像学特征(C-R)模型,将 C-R 模型与最佳放射影像组学模型结合起来，建立临床-影像学特征-影像组学特征(C-R-R)模型并计算出 C-R-R模型的诊断效率。研究结果表明C-R-R模型具有预测EG-FR突变状态的最佳区分能力,在训练队列和验证队列中的AUC分别为0.8 49 和0.8 35。以上研究表明,影像组学联合临床特征及影像学特征模型预测效能优于单独模型或任何两者之间的联合模型,更能全面地预测EGFR突变状态，将有助于指导个体化靶向治疗。3对比不同图像的影像组学特征在预测ECFR中的应用目前CT、MR I 及正电子发射断层扫描（PET）等图像信息被广泛用于影像组学研究领域中，不同的成像方式有着不一样的优势。CHANG等 2 0 纳入583例肺腺癌患者开发PET/CT、C T 和PET影像组学模型分析预测EGFR突变,结果ROC分析显示PET/CT影像组学模型的预测性能最佳。此外，PET/CT影像组学-临床组合模型在预测EGFR突变方面比PET/CT影像组学模型或临床模型具有更好的性能。GAO 等 2 1 在预测肺腺癌的ECFR 突变状态研究中发现利用RFRad-score分别建立的CT、PET和PET/CT影像组学模型表现出最佳性能。该研究还对比分析PET图像常规参数SUVmax，发现影像组学特征能更好地反映肿瘤的空间分布，更全面地评估肿瘤异质性。LI等 2 2 基于18 F-FDG PET/CT影像组学和临床特征预测肺腺癌EGFR突变的研究中,发现 PET/CT的影像组学模型ROC 在训练队列和验证队列中均高于PET和CT影像组学模型,该研究中 CT-glszm 特征使 EGFR 突变显著高于野生型EGFR,此外,女性和非吸烟者更容易发生EGFR突变。然而在区分 ECFR突变亚型中,性别、吸烟史和SUVmax差异无统计学意义。目前，预测NSCLC EGFR突变的影像组学研究主要基于CT或PET图像,而只有少数研究使用MRI。WA NG 等 2 3368使用多参数磁共振成像构建多序列组合的影像组学模型在预测肺腺癌患者ECFR突变状态中表现出良好的性能（AUC=0.838）,组合模型的预测效率略高于单序列模型,这表明从每个序列中提取的影像组学特征包含EGFR状态预测所需的互补信息，从而提供更多有价值的信息。以上研究表明,PET图像构建的影像组学模型预测 EGFR 突变性能普遍高于CT影像组学模型。因为利用PET相关参数评估肿瘤细胞糖代谢状况可以从分子代谢水平反映肺癌特点,而CT不能捕捉肿瘤细胞糖代谢状况,因此存在一定的差异。此外,MRI 作为一种非侵人性、无辐射的技术,其形态和功能序列均能有效评估不同的肺部病变,能为临床提供一种相对准确的 NSCLC EG-FR突变预测方法,因此值得在肺部相关疾病的研究上不断推广。4影像组学在EGFR突变患者靶向治疗及治疗预后中的研究NSCLC 患者的预后与驱动基因 EGFR 突变状态及治疗密切相关。因此，有必要对这些患者进行独立研究,以实现个体化治疗。YANG等 2 4 用于预测肺腺癌EGFR突变患者总生存期（overall survival,OS)的影像组学列线图的 C 指数在训练和验证队列中分别为0.8 40 和0.8 0 3,研究发现预测概率非常接近患者的实际生存时间。该研究中rad 评分可以将EGFR突变患者分为高危组和低危组,对于高危患者,进行靶向治疗以提高生存率。2 1 L858R突变的患者对靶向治疗更敏感,更有可能从靶向治疗中获益。YANG等 2 5 使用Kaplan-Meier方法通过变量分析发现,较高的 SUVmax 和突变位点是生存期的独立预测因子,表明它们在接受 TKI 的 NSCLC EG-FR突变患者的长期管理中具有临床实用性。在生存结果分析中,成功跟踪16 3名患者列线图预测集中的 OS 和无进展生存期（progression-free survival,PFS），并计算出总体死亡率和总体进展率。ECFR突变患者在接受 TKI 治疗时表现出更长的 OS 和 PFS。ZHU等 2 6 确定了两个 CT图像纹理特征与进展显著相关,该研究观察到缓慢进展组与快速进展组突变位点存在显著差异。在缓慢进展组中,44名（6 3.8%）患者在 EGFR TKI治疗后表现出“完全缓解（CR）”或“部分缓解(PR)”。相比之下,在快速进展组中,只有25名患者（36.2%）在EGFRTKI治疗后达到CR或PR。通过单变量分析,发现“CR+PR”结果的临床因素与预后相关。ZHANG 等 2 7 在基于时间序列 CT右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期月（Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4的影像组学整合了瘤内和瘤周特征,对接受 EGFRTKI 治疗的肺腺癌患者进行早期进展预测和风险分层,为确定疾病进展提供有价值的参考信息。JIANG等 2 8 回顾性分析了一组肺腺癌的治疗前CT图像和临床信息，利用支持向量机分类器建立的影像组学模型预测EGFR突变状态获得良好的预测性能。该研究根据一线 TKI 治疗患者的 EGFR 突变相关特征确定基线水平的一阶特征的偏度最有助于对接受一线TKI 治疗的肺癌患者进行疾病进展分层,进而评估PFS 的预测效果。以上研究表明,影像组学特征能够捕获接受 EGFR TKI 治疗的 EGFR 突变患者的肿瘤异质性的相关信息，这种全面的成像特征在预测疾病进展和风险分层方面表现出相当大的潜力，有利于指导临床决策。5不足与展望影像组学的研究尚存在一些局限性：大多数研究是在单中心机构进行回顾性研究,研究样本量较小,缺乏外部验证。部分研究采用手动和半自动分割在图像切片上勾画ROI,人工分割耗时长，容易出现观察者间和观察者内变异。绝大多数研究的所有患者均为肺腺癌,没有涉及其他 NSCLC 组织学亚型的患者。由目前的研究可知,影像组学可以有效预测NSCLC EGFR 基因状态的表达,无论是预测EGFR整体突变还是亚型突变上，都表现出良好的预测性能,当结合临床及影像学特征后还能进一步提高预测效能,有助于为临床诊断、个体化靶向治疗、预后评估提供一种无创、操作简便以及经济实用的检测技术。因此,积极解决影像组学存在的一些局限性问题,将会使得影像组学在 NSCLC 的各方面研究中具备更广阔的临床应用前景。参考文献1BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAMI,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates ofincidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185countriesJ.CA Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.2LIU X X,ZHOU M G,WANG F,et al.Secular trendof cancer death and incidence in 29 cancer groups inChina,1990-2017:a joinpoint and age-period-cohort a-nalysis J.Cancer Manag Res,2020,12:6221-6238.3 1DAI J L,LIU X Y,LI J,et al.Efficacy and safety of右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期antiangiogenic agents or chemotherapy plus ECFR-TKIsin advanced non-small cell lung cancer:a systematic re-view and network meta-analysis J.Thorac Cancer,2023,14(6):535-543.4QI Y X,XIA X J,SHAO L H,et al.An updated net-work meta-analysis of EGFR-TKIs and combination ther-apy in the first-line treatment of advanced EGFR muta-tion positive non-small cell lung cancer J.Front On-col,2022,12:616546.5LAMBIN P,RIOS-VELAZQUEZ E,LEIJENAAR R,etal.Radiomics:extracting more information from medicalimages using advanced feature analysis J.Eur JCancer,2012,48(4):441-446.6RIZZO S,PETRELLA F,BUSCARINO V,et al.CTradiogenomic characterization of EGFR,K-RAS,andALK mutations in non-small cell lung cancer J.EurRadiol,2016,26(1):32-42.7HSU J S,HUANG M S,CHEN C Y,et al.Correlationbetween EGFR mutation status and computed tomo-graphy features in patients with advanced pulmonary ad-enocarcinomaJ.J Thorac Imag,2014,29(6):357-363.8CHEN Y Q,YANG Y,MA L B,et al.,Prediction ofEGFR mutations by conventional CT-features in ad-vanced pulmonary adenocarcinoma J.Eur J Radiol,2019,112:44-51.9 HAN X Y,FAN J,LI Y M,et al.Value of CT featuresfor predicting EGFR mutations and ALK positivity inpatients with lung adenocarcinomaJ.Sci Rep,2021,11(1):5679.10WANG H X,GUO H W,WANG Z G,et al.The diag-nostic value of quantitative CT analysis of ground-glassvolume percentage in dfferentiating epidermal growthfactor receptor mutation and subtypes in lung adenocar-cinomaJ.Biomed Res Int,2019,2019:9643836.11WU L H,LI J,RUAN X W,et al.Prediction of VEGFand ECFR expression in peripheral lung cancer basedon the radiomics model of spectral CT enhanced imagesJ.Int J Gen Med,2022,15:6725-6738.12HONG D,XU K,ZHANG L N,et al.Radiomics sig-nature as a predictive factor for EGFR mutations in ad-vanced lung adenocarcinoma J.Front Oncol,2020,10:28.13ZHANG B H,QI S L,PAN X H,et al.Deep CNNmodel using CT radiomics feature mapping recognizesEGFR gene mutation status of lung adenocarcinomaJ.Front Oncol,2020,10:598721.月 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4Res,2021,81(3):724-731.17周建忠，付雪林,邹红烨，等.基于静脉期双能CT的影像组学模型预测肺腺癌EGFR基因突变状态 J.临床放射学杂志，2 0 2 1,40(8)：1516-152 0.18ZHU H Y,SONG Y Q,HUANG Z K,et al.Accurateprediction of epidermal growth factor receptor mutationstatus in early-stage lung adenocarcinoma,using ra-diomics and clinical features J.Asia Pac J Clin On-col,2022,18(6):586-594.19ZHANG G J,CAO Y T,ZHANG J,et al.PredictingEGFR mutation status in lung adenocarcinoma:develop-ment and validation of a computed tomography-based ra-diomics signature J.Am J Cancer Res,2021,11(2);546-560.20CHANG C,ZHOU S H,YU H,et al.A clinicallypractical radiomics-clinical combined model based onPET/CT data and nomogram predicts ECFR mutation inlung adenocarcinomaJ.Eur Radiol,2021,31(8):6259-6268.21GAO J X,NIU R,SHI Y M,et al.The predictive val-ue of 18 FJFDG PET/CT radiomics combined with clin-ical features for EGFR mutation status in different clini-cal staging of lung adenocarcinoma J.EJNMMI Res,2023,13(1):26.22 LI S,LI Y D,ZHAO M,et al.Combination of 18 F-flu-orodeoxyglucose PET/CT radiomics and clinical featuresfor predicting epidermal growth factor receptor mutationsin lung adenocarcinomaJ.Korean J Radiol,2022,23(9):921.23WANG Y Z,WAN Q,XIA X Y,et al.Value of ra-diomics model based on multi-parametric magnetic reso-nance imaging in predicting epidermal growth factor re-ceptor mutation status in patients with lung adenocarci-noma J.J Thorac Dis,2021,13(6):3497-3508.24YANG B,JI H S,ZHONG J,et al.Value of F-FDGPET/CT-based radiomics nomogram to predict survivaloutcomes and guide personalized targeted therapy in369.14LIU G X,XU Z H,GE Y Q,et al.3D radiomics pre-dicts ECFR mutation,exon-19 deletion and exon-21L858R mutation in lung adenocarcinoma J.TranslLung Cancer Res,2020,9(4):1212-1224.15SUN Y L,LI C,JIN L,et al.Radiomics for lung ade-nocarcinoma manifesting as pure ground-glass nodules:invasive prediction J.Eur Radiol,2020,30(7):3650-3659.16ROSSI G,BARABINO E,FEDELI A,et al.Radiomicdetection of EGFR mutations in NSCLC J.Cancer370lung adenocarcinoma with EGFR mutations J.FrontOncol,2020,10:567160.25YANG L P,XU P P,LI M Y,et al.PET/CT radiomicfeatures:a potential biomarker for EGFR mutation statusand survival outcome prediction in NSCLC patients trea-ted with TKIsJ.Front Oncol,2022,12:894323.26ZHU J M,SUN L,WANG L J,et al.Radiomics com-bined with clinical characteristics predicted the progres-sion-free survival time in first-line targeted therapy foradvanced non-small cell lung cancer with EGFR muta-tionJ.BMC Res Notes,2022,15(1):140.27ZHANG X B,LU B F,YANG X G,et al.Prognostic右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4analysis and risk stratification of lung adenocarcinomaundergoing EGFR-TKI therapy with time-serial CT-based radiomics signature J.Eur Radiol,2023,33(2):825-835.28JIANG M L,YANG P,LI J,et al.Computed tomo-graphy-based radiomics quantification predicts epider-mal growth factor receptor mutation status and efficacyof first-line targeted therapy in lung adenocarcinomaJ.Front Oncol,2022,12:985284.（收稿日期：2 0 2 3-0 8-19 修回日期：2 0 2 3-0 9-18）（编辑：梁明佩）编者读者作者本刊关于“作者单位、署名”撰写的要求1.作者单位作者单位应注明全称（到科室），并注明所在省、市及邮政编码。作者人数一般不少于3名，不超过8 名。在作者姓名右上角加注不同的阿拉伯数字序号，在作者名下依序号分述其单位名称，不同单位之间用分号“；隔开。英文摘要中的作者单位著录项目应与中文一致，并应在邮政编码后加注国名“China”。2.署名英文摘要中国内作者的姓名用汉语拼音字母标注。汉族作者姓名姓在前，复姓连写,姓全部大写；名在后，首字母大写,双名间不加连字符。名不缩写,姓与名之间空1格。对于复姓或双名的汉语拼音音节界限易混淆者，应加隔音号“，”。少数民族作者姓名按照民族习俗，用汉语拼音字母音译转写，分连次序依民族习惯。香港、澳门、台湾地区作者姓名的书写方式应尊重其传统习惯。外国作者的姓名写法遵从国际惯例。本刊编辑部