1例泛耐药肺炎克雷伯菌尿源性脓毒症伴血小板减少的给药策略分析.pdf

药学与临床研究合理Pharmaceuticaland Clinical Research用药1例泛耐药肺炎克雷伯菌尿源性脓毒症伴血小板减少的给药策略分析杨娟艳12,高岸1*,徐红冰11上海交通大学医学院附属第一人民医院临床药学科，上海2 0 0 0 8 0；2印江土家族苗族自治县中医医院药剂科，贵州铜仁5552 0 0摘要临床药师对1例泛耐药肺炎克雷伯菌尿源性脓毒症伴血小板减少患者进行用药干预，分析替加环素联合黏菌素治疗效果不佳及血小板减少的原因，推荐头孢他啶阿维巴坦单药治疗产肺炎克雷伯菌（KPC)碳青霉烯酶类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的重症感染，基于患者感染部位、病原菌酶型等，制定抗感染治疗方案后，患者感染指标和血小板逐渐恢复至正常范围，病情好转。关键词泛耐药肺炎克雷伯菌；尿源性脓毒症；头孢他啶/阿维巴坦；血小板减少中图分类号R453.2文献标志码A文章编号16 7 3-7 8 0 6(2 0 2 4)0 2-16 9-0 3尿源性脓毒症是由尿路感染引起的脓毒血症，临床表现为全身炎症反应、器官功能障碍、持续性低血压等。由于近年来抗菌药物和免疫抑制剂的广泛使用，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（car-bapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)逐渐增加，成为临床抗感染治疗面临的重大挑战。本文分析1例泛耐药肺炎克雷伯菌尿源性脓毒症患者的给药策略,现报道如下。1病例报道患者,男,7 9岁,17 6 cm,65kg。2 0 17 年2 0 2 1年多次因发热伴寒颤、革兰阳性菌败血症、泌尿道感染等人院。2 0 2 1年11月15日因意识障碍就诊，转人重症监护室(ICU),初步诊断：高渗透性和高钠血症、高乳酸血症、肾功能不全；复杂性尿路感染。查体：浅昏迷，体温37.5，心率8 8 次/min，呼吸22次/min,血压8 0/50 mmHg,血气分析示:pH7.35,Pa-CO2 24mmHg,Pa02 87mmHg,乳酸 10.3mmolL-1,肌酐 46 0.6 mmolL-l,血糖 2 3.9 mmol L-。人ICU后，经验性给予头孢他啶0.5givgtt抗感染治疗，去甲肾上腺素联合多巴胺维持下血压86/62mmHg,病情进展,致脓毒症休克。因患者反复住院,前列腺增生且尿路感染,胸部CT肺部感染，作者简介杨娟艳，女，主管药师E-mail:*通信作者高岸,男,主管药师E-mail:收稿日期2023-03-19考虑甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（multiple-resis-tant Staphylococcus aureus,MRSA)及耐药阴性菌感染可能性大，停头孢他啶，改为利奈唑胺联合美罗培南泵内注射。白蛋白2 4.2 gL-l,血小板19 410%L,B超示小腿肌间静脉血栓,增加肝素钠1.2 5万单位泵内注射qd抗凝。11月19 日,尿培养和血培养示肺炎克雷伯菌,药敏均提示为泛耐药的CRKP,其痰培养示肺炎克雷伯菌,停用利奈唑胺和美罗培南，改为注射用硫酸黏菌素+替加环素,临床药师考虑替加环素体外敏感，但尿液浓度低，建议单用头孢他啶/阿维巴坦（cef-tazidimelavibactam,CAZ/AVI)抗感染，医生未采纳。11月2 1日，患者血小板进行性下降至6 310/L,考虑肝素诱导血小板减少症(heparin inducedthrombocytopenia,HIT),停肝素钠,送检HIT抗体呈阴性。11月2 2 日，患者体温升至39，感染指标呈上升趋势，医生采纳临床药师建议，停用黏菌素和替加环素,改为单用 CAZ/AVI 0.94g q12h ivgtt。11月2 5日,患者体温降至正常,血小板进行性下降至1510/，输注血小板1单位对症治疗后，血小板升至9110/L,D-二聚体8.0 2 mgL-l，增加磺达肝癸钠抗凝。患者肌酐降至156.9moLL-l,临床药师建议 CAZ/AVI剂量调整为1.2 5gq8h。12月2 日患者体温正常，感染指标下降趋势。修回日期2 0 2 3-0 6-2 212月6 日患者感染得到控制，病情好转,停用1692024Apr;32(2)1例泛耐药肺炎克雷伯菌尿源性脓毒症伴血小板减少的给药策略分析所有药物后出院。2 讨 论2.1以替加环素为基础联合黏菌素治疗效果不佳的原因患者痰培养提示肺炎克雷伯菌，仅单次培养且痰质量不佳，结合患者住院史，此次入院肺CT示斑片状实变影，两次尿培养和血培养均提示泛耐药CRKP,药敏结果完全一致,考虑血液中 CRKP为尿路感染播散人血导致,尿路和血液为同源性CRKP,医院获得性肺炎可能性较大。临床医生根据药敏结果更换抗感染方案为注射用硫酸黏菌素（50 万单位bid ivgtt)和替加环素（负荷剂量10 0 mg，维持剂量50mg bid ivgtt),考虑患者感染灶来源尿路，临床药师不建议以替加环素为基础的联合用药，医生未采纳，3天后患者体温逐渐上升至39，C反应蛋白、IL-6、降钙素原也呈上升趋势。分析原因主要有以下几点：替加环素在尿路分布不佳。替加环素常用于碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem re-sistanceEnterobacteriaceae，CR E）所致的医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎、腹腔感染、皮肤软组织感染，与多黏菌素、碳青霉烯类等抗菌药物联合使用具有协同作用，替加环素组织分布广泛，吸收后大部分经胆道/粪便排泄消除，血液、尿液及脑脊液中浓度较低，相关指南不常规推荐用于CRE血流、尿路以及中枢神经系统感染2.3。替加环素给药剂量不足。患者尿液及血液药敏提示替加环素MIC=1gmL-,针对呼吸机相关肺炎、腹腔感染和皮肤软组织感染,对于MIC0.5mgL-的革兰阴性杆菌,替加环素常规剂量(负荷10 0 mg,维持50 mg次/12 h)即可达到满意的药代动力学靶值，若MIC1mgL-,50mgq12h 的替加环素对CRKP严重感染患者难以获得临床疗效 4.5,需要更高剂量的替加环素,但需警惕高剂量带来的不良反应。低蛋白血症。患者治疗期间，人血白蛋白维持下血浆白蛋白低至2 5gL-1左右，白蛋白水平可影响替加环素的临床疗效,替加环素蛋白结合率高达7 1%8 9%，低蛋白血症会降低替加环素血药浓度和AUCo-410,影响抗感染临床效果。2.2CAZIAVI单药治疗产KPC酶CRKP的有效性CAZIAVI是首个覆盖产KPC酶菌株的内酰胺类内酰胺酶抑制剂,该药以原型从尿液中排泄，主要用于复杂腹腔感染、复杂尿路感染、医院获得性肺炎及呼吸机相关性肺炎等2。KPC酶是中国CRKP中最常见的碳青霉烯酶，有KPC-2和KPC-3两种170亚型,对于产KPC酶的 CRKP患者,国内外指南 3,7 均推荐CAZIAVI单药治疗。虽然部分文献报道使用CAZIAVI出现病情反复 8,但更多Meta分析 9 及案例 1报道CAZIAVI单药与联合治疗CRKP无显著差异，且单药治疗有较好的临床效果。本例患者多部位检出产KPC酶的CRKP,临床药师建议单用CAZIAVI0.94gq12h，治疗6 天后根据肾功能调整剂量为1.2 5gq8h。患者治疗13天后病情好转，未发生不良反应,CAZIAVI治疗产KPC酶CRKP具有临床有效性,但尚需更多研究的验证。2.3脓毒症伴血小板减少关联性分析本例患者血小板从19 410%/L进行性下降至6310%L时，为明确病因，医生分别做骨髓穿刺、呕吐物隐血试验、TORCH抗体（弓形虫、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)及呼吸道病原体等检测。临床药师对药物进行分析后，排除利奈唑胺，发现肝素与血小板下降有合理的时间关系,结合4Ts评分为4分，考虑HIT,与医生讨论后送检HIT抗体并立即停用肝素钠。11月2 2 日复查血小板示4310%L，HIT抗体送检结果提示阴性，排除HIT。临床药师查阅文献发现感染性疾病伴血小板减少症以多系统感染、呼吸系统和泌尿系统感染为主，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性杆菌是最常见的病原体叫。高龄、降钙素原升高、APACHEII评分 15分、脓毒症等是血小板减少的危险因素 2。结合患者7 9岁，APACHE31分、SOFA16分、脓毒症休克，血小板下降期间体温反复、感染指标较高,尿路、痰、血流多部位检出肺炎克雷伯菌，尿路感染播散到血液,推测血小板减少由尿源性脓毒症导致。3小结本案例为泛耐药肺炎克雷伯菌尿源性脓毒症患者，临床药师根据患者感染部位、病原菌MIC及肝肾功能变化调整抗感染方案。由于尿源性脓毒症导致血小板重度减少临床少见，临床药师协助医生逐个排查原因后，及时选择敏感且分布较好的抗菌药物去除感染灶，积极输注血小板对症治疗，患者恢复良好。参考文献1唐伟。2 0 17 年欧洲泌尿外科学会尿脓毒血症诊疗指南解读 J.重庆医科大学学报，2 0 18,43(4)：48 0-1.2】中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识编写组，中国医药教育协会感染疾病专业委员会，药学与临床研究合理Pharmaceutical andClinical Research用药中华医学会细菌感染与耐药防控专业委员会.中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识.中华医学杂志，2 0 2 1，10 1(36)：2 8 50-6 0.3 血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌(CRE)感染的诊治与防控中国专家共识(2 0 2 0 年版)J中华血液学杂志，2 0 2 0,41(11):8 8 1-9.4】张菁，吕媛，于凯江，等.抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识.中华结核和呼吸杂志，2018,41(6):409-46.5朱静轩，喻玮，嵇金如，等.基于全国血流感染耐药监测联盟的耐碳青霉烯类革兰阴性菌对替加环素的蒙特卡洛模拟研究 J中华临床感染杂志，2 0 2 1，14(1):60-5.6王凤飞，茹仁萍，郁乐。替加环素在低蛋白血症大鼠体内的药动学研究 J抗感染药学，2 0 2 2，19(1)：13-6.7TAMMA PD,AITKEN SL,BONOMO RA,et al.Infec-tious Diseases Society of America guidance on thetreatment of extended-spectrum-lactamase producingenterobacterales(ESBL-E),carbapenem-resistant enter-obacterales(CRE),and pseudomonas aeruginosa withdifficult-to-treat resistance(DTR-P.aeruginosa)J.ClinInfect Dis,2021,72(7):e169-83.8张建东，韩晶晶，王红宇.ICU碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌血流感染的会诊分析 J.实用医药志，2 0 2 1,38(7):633-6,640.9崔志红，林雪芳，姚根琴.CAZIAVI单药治疗与联合治疗碳青霉烯耐药肠杆菌感染的有效性及安全性的meta分析 中国现代应用药学，2 0 2 2,39(11)：147 0-7.10 葛丽烨，徐红冰，高岸，等.1例CAZIAVI钠治疗急性肾衰竭伴重症感染患者的分析和药学监护 J中南药学,2 0 2 2,2 0(3):6 98-7 0 2.11 苏天胶，赵久法。感染性疾病伴血小板减少症的临床分析 J血栓与止血学，2 0 19,2 5(2)：18 5-9.12 梁应召，杨念龙，蔡晓，等。CRRT相关性血小板减少的特点及危险因素分析 J.现代临床医学，2 0 2 2，48(3):17982,193.Dosing Strategy Analysis of a Case of Pan-resistant Klebsiella PneumoniaeUrinogenic Sepsis with ThrombocytopeniaYANG Juanyan2,GAO An,XU HongbingDepartment of Clinical Pharmacy,the First Peoples Hospital Afiliated to Shanghai Jiao Tong UniversitySchool of Medicine,Shanghai 200080,China,2Department of Pharmacy,the Hospital of Traditional ChineseMedicine in Yinjiang Tujia and Miao Autonomous County,Tongren,Guizhou 555200,ChinaABSTRACT Clinical pharmacists performed medication intervention in a patient with pan-resistant Kleb-siella pneumoniae urinogenic sepsis with thrombocytopenia,analyzed the poor treatment effects of tigecyclinecombined with colistin and the causes of thrombocytopenia and recommended ceftazidime/avibactam for se-vere infections by KPC enzymes producing carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia(CRKP).Based onthe site of infection type of pathogen enzyme,clinical pharmacists developed an anti-infection treatmentplan,the infection index and platelets gradually recovered to normal ranges.By working with the clinicaltreatment team,the infection symptoms were controlled with conditions improved.KEY WORDSS Extensive drug-resistant Klebsiella pneumoniae;Urinary sepsis;Ceftazidime/avibactam;Platelet reduction171